藥物合成及操控-氧化反應(yīng)（藥物合成技術(shù)課件）

α-羥酮的氧化反應(yīng)α-羥酮的氧化反應(yīng)α-羥酮在合成藥物中有應(yīng)用價值。這類氧化的實質(zhì)是醇的氧化。由于鄰位羰基的影響，反應(yīng)易發(fā)生。常用的氧化劑為一些高價的金屬鹽類和金屬氧化物。氧化劑能力較強的氧化劑，?？梢鹛?碳鍵的斷裂，氧化副反應(yīng)較多?？捎玫难趸瘎┯蠦i2O3、Cu(OAc)2、HgCl2、K3Fe(CN)6、O2/CuSO4、濃硝酸以及NaBrO3等，這些氧化劑反應(yīng)條件較溫和。。產(chǎn)物二苯乙醇酮（14）是抗癲癇藥苯妥英鈉的中間體，其制備操作方法見實驗六。芐位烴基的氧化芐位烴基的氧化芐位烴基的氧化

1．氧化生成醇和酯

2．氧化生成醛

3．氧化形成酮、羧酸伯、仲醇被氧化成醛、酮伯、仲醇被氧化成醛、酮伯、仲醇被氧化成醛、酮

1．用鉻的氧化物氧化

2．用錳的氧化物氧化

3．用碳酸銀氧化4．用二甲基亞砜（DMSO）氧化鉻酸氧化仲醇生成酮的反應(yīng)，比由伯醇制備醛的效率好，特別是對于一些水溶度較小的酮的制備，一般收率均較好。如：仲醇還可用改良的鉻酸氧化法，即瓊斯（Jones）氧化法，氧化成相應(yīng)的酮。如：

（100%）醇被氧化成羧酸

伯醇可直接氧化成相應(yīng)的酸，若氧化條件劇烈時，伴有裂解，常生成少一個碳原子的羧酸，可能是由于氧化過程中通過失羧基或在氧化過程中所生成的醛的烯醇化進一步氧化而裂解。

仲醇的氧化常停留在酮的階段，若在劇烈的條件下，也會得到裂解的產(chǎn)物，即一種以上的羧酸。在合成中有應(yīng)用意義的是伯醇氧化成羧酸，最常用氧化試劑是鉻酸、高錳酸鉀，亦有應(yīng)用硝酸和在過渡金屬催化下的空氣或氧氣氧化的方法。鉻酸氧化伯醇為羧酸在合成中應(yīng)用的頻率較高，如正丙醇被氧化成丙酸：鉻酸還可以直接地將芐位伯醇的酯氧化成相應(yīng)的羧酸，例如在合成用于治療關(guān)節(jié)炎的消炎鎮(zhèn)痛藥—雙醋瑞因(Diacerein,13)中，可用蘆薈大黃素(12)為原料，該分子中有一側(cè)鏈羥甲基（伯醇）和兩個酚羥基（可在氧化條件下醌化），雙醋瑞因的分子結(jié)構(gòu)需要這兩個酚羥基乙?；?，故在蘆薈大黃素?；瘯r三個羥基同時酯化，在接著的鉻酸氧化時，伯醇酯會氧化成羧酸，而兩個酚酯不受影響。用高錳酸鉀氧化伯醇為羧酸時，常用堿性的高錳酸鉀溶液，如：稀硝酸的氧化能力強于濃硝酸，故常用稀硝酸（濃度≤70%）作氧化劑氧化伯醇為羧酸。用硝酸作氧化劑的優(yōu)勢在于價廉，反應(yīng)液中無殘渣，但缺點也十分明顯，如氧化反應(yīng)激烈，伴有紅色氧化氮放出，可發(fā)生硝化和硝酸酯化的副反應(yīng)，應(yīng)用上受到限制。對于不易硝化的伯醇可以硝酸氧化：

（78-79%）超聲波在氧化反應(yīng)中應(yīng)用的研究已有較長時間，并取得一些重要的反應(yīng)結(jié)果，如下列例子中，正辛醇用60%的硝酸氧化時，若不用超聲波幾乎無羧酸產(chǎn)生，只得到相應(yīng)的硝酸酯，用超聲波會在較短的反應(yīng)時間內(nèi)完成伯醇氧化為羧酸的過程，并且產(chǎn)物的收率是定量的：二價鈷鹽作催化劑，用空氣氧化，使伯醇轉(zhuǎn)為羧酸，已形成工業(yè)化生產(chǎn)。對硝基苯甲酸的合成生產(chǎn)1、儀器使用注意事項（1）磨口應(yīng)干凈清潔，用后應(yīng)立即拆卸，洗凈。（2）使用時無需在磨口處涂凡士林等潤滑劑，以免污染反應(yīng)物和產(chǎn)物；若反應(yīng)中有強堿或高溫加熱時，應(yīng)涂抹少許潤滑劑，以免因堿性腐蝕或高溫作用使磨口粘連。減壓蒸餾時，磨口應(yīng)涂真控脂，防止漏氣。（3）儀器安裝時，磨口對接角度及安裝順序。2.主要設(shè)備操作要點

（詳見任務(wù)書）1、準備工作2、安裝儀器

3、拆卸儀器4、結(jié)論安全技術(shù)（1）磨口必須清潔，不粘有固體雜質(zhì)。（2）用后應(yīng)立即拆卸，洗凈。（3）一般情況下，無需在磨口處涂凡士林等潤滑劑，以免污染反應(yīng)物和產(chǎn)物；若反應(yīng)中有強堿或高溫加熱時，應(yīng)涂。（4）儀器安裝時，磨口對接角度要合適。（5）使用醋酸的過程中應(yīng)注意通風及有關(guān)防護，避免吸入和接觸皮膚、眼睛。二元醇的氧化對1,3-二醇常用Ag2CO3作氧化劑，得β-酮醇，即氧化一個羥基（都是仲羥基被氧化），有的也可進一步脫水生成α，β-不飽和酮。（80%）對于位于烯丙位上的1，3-二（仲）醇，在鉻酸的作用下，可以氧化成二酮而不斷鍵。（65%—80%）

碳酸銀是氧化1，n-二醇的常用氧化劑，對于兩個都是伯羥基的二醇；或一個是仲羥基，另一個是伯羥基的二醇，在Ag2CO3氧化作用下，都可得到內(nèi)酯產(chǎn)物，但反應(yīng)中Ag2CO3的用量必須大大過量，應(yīng)用上受到限制。若用鉻酸銅衍生物作氧化劑，用等摩爾的氧化劑，即可將下面的1，5-二醇氧化成環(huán)內(nèi)酯：

（90%—95%）芳烴的氧化一、芳烴的氧化開環(huán)二、氧化成醌萘環(huán)較苯環(huán)易被臭氧開環(huán)氧化，中間生成的臭氧化物，經(jīng)不同的處理可得到不同的氧化產(chǎn)物。芳烴氧化成醌需要比較強烈的氧化劑和氧化條件，常用V2O5、仲高碘酸作氧化劑。適合三和四稠環(huán)芳族化合物氧化成醌。1．酚、苯胺和芳醚等氧化成醌2．芳環(huán)的酚羥基化在芳環(huán)上通過氧化引入酚羥基的方法主要是Elbs氧化，即過二硫酸鉀在冷堿溶液中將酚類氧化，在原有酚羥基的鄰對位引入酚羥基。反應(yīng)一般發(fā)生在酚羥基的對位，對位有取代基時，則在鄰位氧化。如：醛的氧化醛的氧化1．醛被氧化成酸2．Dakin反應(yīng)（1）一般情況下，醛易被氧化成羧酸。常用的氧化試劑有鉻酸、高錳酸鹽和氧化銀等。重鉻酸鉀的稀硫酸溶液（即鉻酸），可氧化糠醛為糠酸（如圖）（2）高錳酸鉀的酸性、中性或堿性溶液都能用于氧化芳香醛和脂肪醛成羧酸，并且收率較高：（如圖）（3）對于含有一些易氧化基團的醛類分子，常需選擇性高的氧化劑，新制備的氧化銀是選擇性較好的氧化劑，它氧化能力較弱，適于醛的氧化，不影響其它易氧化基團，如雙鍵：（如圖）（4）利用堿熔融法也可使醛基氧化成羧酸。當醛和NaOH，KOH混合物的濃水溶液（≥85%）一起加熱時，放出氫氣，得到羧酸鹽，酸化得羧酸，如下列中的香草醛用堿融法可氧化成相應(yīng)的香草酸，收率高。（如圖）（5）在第二節(jié)中講到活性二氧化錳可以能氧化烯丙醇成α，β-不飽和醛。但當存在氰離子和醇時，可得到相應(yīng)的α，β-不飽和羧酸酯，收率較高，這一反應(yīng)實質(zhì)上是α，β-不飽和醛的氧化。例如：（如圖）在芳香醛中，當羰基的鄰、對位有羥基等供電子基團時，與有機過氧酸（或是堿性溶液的H2O2）反應(yīng)，醛基經(jīng)甲酸酯階段，最后轉(zhuǎn)化成羥基的反應(yīng)稱為Dakin反應(yīng)。如：羰基α，β-脫氫反應(yīng)1．SeO2為脫氫劑用SeO2作脫氫劑的氧化反應(yīng)可發(fā)生在鏈狀化合物中，如某些鏈狀物中的兩個羰基之間存在亞乙基時，可在兩羰基間形成雙鍵：具有類似結(jié)構(gòu)的脂環(huán)化合物也同樣會在SeO2作用下，在兩羰基間形成雙鍵。2．醌類作氫接受體苯醌是最早用于脫氫反應(yīng)的醌類化合物，但其脫氫能力差。當苯醌中引入吸電子基團，如氯、氰基等，則接受氫的能力大大增強。目前有最廣泛應(yīng)用價值的是：四氯-1，4-苯醌和2，3-二氯-5，6-二氰苯醌

這類醌類和SeO2相似，主要用于崽酮的脫氫。但與SeO2一樣，有時收率不高，且缺少選擇性。3．有機硒作脫氫劑鹵化苯基硒在室溫下和羰基化合物反應(yīng)，以及羰基化合物相應(yīng)的烯醇式鹽和鹵化苯基硒或者二苯基二硒，于-78oC反應(yīng)，都可得到α-苯硒代羰基化合物（α-phenylselenocarbonylcompound）,進而用過氧化氫或過碘酸鈉氧化，生成相應(yīng)的氧化硒化合物，該化合物立即經(jīng)順式β-消除，形成反式α，β-不飽和酮。此法收率高，選擇性好，分子內(nèi)同時存在醇羥基、酯基和烯鍵均不受影響。酯或內(nèi)酯也可經(jīng)過類似反應(yīng)形成α，β-不飽和的酯或內(nèi)酯。反應(yīng)中加入的LiNR2是為了使羰基化合物形成烯醇式鹽，鹵化苯基硒和烯醇鹽于-78oC反應(yīng)，反應(yīng)較快，而且是動力學控制生成的烯醇鹽在沒有重排成穩(wěn)定的異構(gòu)體的情況下立即轉(zhuǎn)入下步反應(yīng)。羰基α位活性烴基的氧化羰基α位活性烴基的氧化

1．形成α-羥酮

2．形成1，2-二羰基化合物以上反應(yīng)生成α-羥酮，并且有高度立體選擇性。烴基和被置換的氫具有相同的立體構(gòu)型。羰基α位的活性甲基也可被氧化成羧酸，但反應(yīng)中常伴有脫羧及脫羧產(chǎn)物的進一步氧化，所以控制反應(yīng)條件十分重要。如苯乙酮只有在低溫時，用高錳酸鉀小心氧化，才可以得到苯甲酰甲酸。酮的氧化反應(yīng)

酮的氧化產(chǎn)物依賴于所應(yīng)用的氧化劑，反應(yīng)較復(fù)雜。首先酮可被H2O2氧化，例如，環(huán)己酮，在中性和弱堿性條件下氧化成1，1′-二羥基雙環(huán)己基過氧化物衍生物，而在酸性條件，如HCl的催化下，生成另種氧化物:1-羥基-1′-氫過氧雙環(huán)己基過氧化物：(62%)在有機過氧酸的作用下，酮能發(fā)生氧化-重排反應(yīng)，生成相應(yīng)的酯或內(nèi)酯化合物，即所謂的Baeyer-Villiger反應(yīng)（見第八章重排反應(yīng)），常用的有機過氧酸有過氧乙酸、過氧苯甲酸、三氟過氧乙酸等。二氧化硒或亞硒酸可使酮中羰基鄰位的甲基或亞甲基氧化，生成α-酮醛或α-雙酮的衍生物。甲基酮衍生物可在堿性條件下經(jīng)鹵代（常用Br2作鹵代劑），水解，發(fā)生碳-碳鍵斷裂（失去甲基），生成相應(yīng)的羧酸和鹵仿（即鹵仿反應(yīng)），反應(yīng)條件溫和，收率高，用于制備某些結(jié)構(gòu)特殊的羧酸。甲基酮和硝酸鉈在甲醇中的反應(yīng)，可發(fā)生類似的反應(yīng)過程，如芳基甲基酮氧化成芳基乙酸甲酯。

（61—94%）

稀硝酸可將環(huán)酮氧化成二元酸，氧化收率很高，這是制備長鏈二元酸的重要方法。脫氫芳構(gòu)化1．催化脫氫

2．醌類為脫氫劑

3．氧化劑為脫氫劑具有季碳原子的碳環(huán)化合物，用醌類化合物脫氫芳構(gòu)化時，可使取代基發(fā)生移位，而不失去碳原子，如下例中，季碳上的甲基均發(fā)生移位：環(huán)己烯和環(huán)己二烯的衍生物用過量的二氧化錳與之反應(yīng)，亦可使其脫氫芳構(gòu)化，反應(yīng)中不影響其它易氧化基團；部分不飽和的稠雜環(huán)化合物亦可發(fā)生類似脫氫芳構(gòu)化成稠雜芳烴。烯丙位烴基的氧化烯丙位烴基的氧化

1．用二氧化硒氧化

2．用CrO3—呲啶配合物（Collins試劑）和鉻的其它配合物氧化

3．用過（氧）酸酯氧化當化合物中有多個烯丙位存在時，SeO2氧化的選擇規(guī)則是：①氧化雙鍵碳上取代基較多一邊的烯丙位烴基，并且產(chǎn)物總是以E-烯丙基醇或醛為主。②在不違背上述規(guī)則條件下，氧化順序是CH2>CH3>CHR2。當烯烴中有兩個亞甲基時，則兩個CH2都被氧化，得兩氧化產(chǎn)物的混合物：（如圖）③當上述兩規(guī)則有矛盾時，常遵循規(guī)則①。（如圖）④末端雙鍵在氧化時，常會發(fā)生烯丙位重排，羥基引入末端。（如圖）

Collins試劑是將CrO3吡啶絡(luò)合物從吡啶中分離出來，干燥后再溶于二氯甲烷中組成的溶液，它于無水條件下氧化醇，可得收率較高的醛、酮。過酸酯在亞酮鹽催化下，可在烯丙位基烴基上引入酰氧基，經(jīng)水解可得到烯丙醇類，這是烯丙位烴基氧化的間接方法，常用試劑有過醋酸叔丁酯和過苯甲酸叔丁酯。如環(huán)己烯在溴化亞酮存在下和過苯甲酸叔丁酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的3-苯酰氧基環(huán)乙烯：烯鍵環(huán)氧化

烯鍵可被一些試劑氧化生成環(huán)氧化物，所用試劑隨烯鍵鄰近結(jié)構(gòu)不同而異。1．與羰基共軛的烯鍵的環(huán)氧化α，β-不飽和羰基化合物中，碳碳雙鍵與羰基相共軛，一般在堿性條件下用H2O2或叔丁基過氧化氫使之環(huán)氧化。在堿性條件下，過氧化氫以HOO-離子存在而具有親核性。α，β-不飽和羰基化合物，由于雙鍵與這些吸電子基相共軛，故HCOO-發(fā)生親核加成，然后形成環(huán)氧化合物。

這是制備環(huán)氧化物的常用方法。

2．不與羰基化合物共軛的烯鍵環(huán)氧化

這類烯鍵的電子云較豐富，這些雙鍵的環(huán)氧化帶有親電性特征，用于這類反應(yīng)的試劑很多。

（1）過氧化氫或過氧化氫烷（或名為烷基過氧醇）作氧化劑

在過渡金屬配合物的催化下，用過氧化氫或過氧化氫烷作氧化劑，對烯鍵進行環(huán)氧化反應(yīng)是極其活躍的研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了不少有效的過渡金屬配合物催化劑，很多已得到廣泛的應(yīng)用，其中有一些具有催化不對稱環(huán)氧化的作用。這些金屬配合物包括由釩（V），鉬（Mo），鎢（W），鉻（Cr），錳（Mn）和鈦（Ti）所構(gòu)成的配合物。

①

烯鍵的環(huán)氧化

對這類烯烴的環(huán)氧化最有效的催化劑是Mo(CO)6和Salen-錳配合物。以Mo(CO)6作催化劑時，常用過氧化氫烷作氧化劑。

反應(yīng)常在烴類溶劑中進行（或烯烴本身兼作溶劑），醇或酮作溶劑有抑制反應(yīng)的傾向。

②對烯丙醇雙鍵的環(huán)氧化（Sharpless反應(yīng)）在烯丙醇中，伯醇對雙鍵的環(huán)氧化有很大的影響，如下列兩個烯烴中各含有兩個雙鍵，在過渡金屬配合物催化下，用烷基過氧醇做氧化劑，能選擇性地對烯丙醇的雙鍵環(huán)氧化：

③腈存在下的雙鍵環(huán)氧化堿性過氧化氫在腈存在時可使富電子雙鍵發(fā)生環(huán)氧化。在此反應(yīng)中，腈和堿性過氧化氫生成過氧亞氨酸，這是一個親電性的環(huán)氧化劑。這種環(huán)氧化劑的特點：該試劑不和酮發(fā)生Baeyer-Villiger反應(yīng)。這一特點常用來使一些非共軛不飽和酮中的雙鍵環(huán)氧化。在非共軛不飽和酮中的雙鍵是富電子的，不和堿性過氧化氫作用，而用過氧酸時，則會發(fā)生Baeyer-Villiger氧化。所以本試劑可方便地對這一結(jié)構(gòu)的雙鍵環(huán)氧化。

（2）有機過氧酸為環(huán)氧化劑在實驗室中常用的過氧酸有過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、過氧甲酸、過氧醋酸、三氟過氧醋酸和間氯過氧苯甲酸等。其中，間氯過氧苯甲酸比較穩(wěn)定，是烯雙鍵環(huán)氧化的較好試劑。而其余試劑不太穩(wěn)定，常需在使用前新鮮制備。過氧酸氧化烯鍵，首先生成環(huán)氧化和物，但若反應(yīng)條件選擇不當，會進一步反應(yīng)生成鄰二醇的?；苌?，再在堿的作用下，形成鄰二醇。酸性弱的過氧酸如三個芳香過氧酸（過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸和間氯過氧苯甲酸）較適合于合成環(huán)氧化合物。其它過氧酸（如過氧醋酸）需在緩沖劑（如AcONa）存在下，才能得到環(huán)氧化合物。否則，酸性破壞氧環(huán)形成鄰二醇的單?；衔锘蚱渌碑a(chǎn)物。烯烴氧化成1，2-二醇烯烴氧化成1，2-二醇，即烯鍵的全羥基化作用，在分子降解和合成方面都是十分有用的反應(yīng)。在這方面可用的試劑較多，且具有不同的立體化學選擇性。（1）高錳酸鉀作氧化劑在烯烴全羥基化中用高錳酸鉀氧化烯鍵是應(yīng)用較廣泛的方法。在此氧化反應(yīng)中，控制反應(yīng)條件是非常重要的，否則常發(fā)生進一步氧化反應(yīng)。常規(guī)的反應(yīng)條件是：用水或含水有機溶劑（丙酮、乙醇或叔丁醇等）作溶劑，加計算量低濃度（1%-3%）的高錳酸鉀，在堿性條件下（pH為12以上），低溫反應(yīng)。在這樣的反應(yīng)條件下，常可得到滿意的結(jié)果。由于不飽和酸在堿性溶液中溶解，所以本法對不飽和酸的全羥基化最為適合，收率也高，如油酸的全羥基化的收率達80%。1．氧化成順式1，2-二醇常用試劑是高錳酸鉀、四氧化鋨及碘-濕乙酸銀。（2）四氧化鋨作催化劑

用四氧化鋨（OsO4）對烯烴雙鍵進行全羥基化是一較好的順式羥基化方法，收率較高。反應(yīng)歷程與高錳酸鉀類似，形成環(huán)狀的鋨酸酯。在一些剛