山茱萸的研究進展

山茱萸的研究進展

山茱萸是山茱萸科植物的一種干燥、成熟的果肉。具有補腎、澀精、除濕等功效。常用于頭暈耳鳴、腰膝痛、陽痿精、尿頻、頭暈、頭暈、虛弱、發(fā)熱、口渴等疾病。本文對山茱萸近年在化學、藥理、炮制等方面的研究進行綜述,為山茱萸的進一步現(xiàn)代化研究奠定基礎。1物理分化1.1雙環(huán)裂烯醚苷類化合物山茱萸中所含的環(huán)烯醚萜苷類化合物有馬錢苷(番木鱉苷,loganin)、莫諾苷(莫羅忍冬苷,morroniside)、獐牙菜苷(當藥苷,sweroside)、獐芽菜苦苷(當藥苦苷,swertiamarin)、馬鞭草苷(山茱萸苷,verbenalin)、7-氧-甲基莫諾苷(7-O-methylmorroniside)、7-脫氫馬錢苷(7-dehydrologanin)、脫水莫諾苷元(dehydromorroniaglycone)、7-乙氧基莫諾苷、山茱萸新苷(cornuside一種新的雙環(huán)裂烯醚萜苷類化合物)等。1.2熊乳酸、齊墩羧酸、熊物酸、烏索酸五環(huán)三萜酸及其酯類主要有2α-羥基熊果酸、齊墩果酸(土當歸酸,oleanolicacid)、熊果酸(烏索酸,ursolicacid)等。1.3阿利克氏體6-氧-4-氧-3-氧-沒食子酰--d-葡萄糖、1,2,3-四-氧-4-氧-4-氧-4-氧-4-氧-4-氧-4-氧-4-氧-4-氧-1,3,4-四-氧-4-氧-4-氧-10-酰3,4-三-氧-4-氧-4-山茱萸中的鞣質(zhì)類有梾木鞣質(zhì)A、B、C、D、E、F、G(cornuslinA、B、C、D、E、F、G)、喜樹鞣質(zhì)A、B(camptothinA、B)、水揚梅素D(geminD)、2,3-二-氧-沒食子酰-β-D-葡萄糖、1,2,3-三-氧-沒食子酰-β-D-葡萄糖、1,2,3,6-四-氧-沒食子酰-β-D-葡萄糖、特里馬里Ⅰ(新哨納草鞣素Ⅰ,tellmagrandinⅠ)、特里馬里Ⅱ(丁子芽鞣素,tellmagrandinⅡ)、異訶子素(isoterehebin)、雙沒食子酰景天庚酮糖苷(1,7-di-O-galloyl-o-sedoheptulose)、單沒食子酰景天庚酮糖苷(sedoheptulosegallate)等。1.4阿拉伯糖、葡萄糖、糖、糖、糖、蛋白、糖、d-4糖組成現(xiàn)已明確的山茱萸多糖成分主要有PFCC(木糖和葡萄糖以18.8∶81.2摩爾比組成,平均分子量為7.57×104)、PFCAⅢ(鼠李糖、阿拉伯糖和葡萄糖以13.74∶50.54∶35.72的摩爾比組成,平均分子量為1.74×104)、SZYP-2(鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖和葡萄糖以∶3.3∶3∶3.8摩爾比組成)、Co-4(葡萄糖、木糖、半乳糖和巖藻糖以7.75∶3.88∶3.20∶1摩爾比組成,平均分子量為2.47×104,主鏈為1,4-連接的β-D-葡聚糖,部分葡萄糖殘基6位上有分枝)。1.5其他聚合物的合成山茱萸中還含有其它化學成分,如有機酸及其酯類,主要有3,5一二羥基苯甲酸、蘋果酸、酒石酸等、揮發(fā)油、dimethyltetrahydrofuran-2,5-dicarboxylate、β-谷甾醇、5,5-二甲基糠醛醚、5-羥甲基糠醛、磷脂酰膽堿、沒食子酸(gallicacid)等。2關于藥效研究2.1對免疫抑制作用杜偉峰等發(fā)現(xiàn)山茱萸生品和制品多糖均可提高免疫低下小鼠的碳粒廓清指數(shù)K和吞噬指數(shù)α,增加血清HC50值,明顯改善免疫低下小鼠的脾淋巴細胞增殖反應,且制品多糖的作用顯著優(yōu)于生品多糖。山茱萸生品多糖和制品多糖對免疫低下小鼠的非特異性免疫、體液免疫以及細胞免疫功能均有明顯促進作用,且山茱萸經(jīng)酒蒸制后,其多糖的藥效顯著增強。苗明三等研究發(fā)現(xiàn)山茱萸多糖本研究提示山茱萸多糖有較好免興奮作用,可顯著提高環(huán)磷酰胺致免疫抑制小鼠腹腔巨噬細胞吞噬百分率和吞噬指數(shù),促進免疫抑制小鼠溶血素、溶血斑的形成和淋巴細胞轉(zhuǎn)化。山茱萸多糖具有明顯促進免疫反應的作用,可激活自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞系統(tǒng),刺激分泌白細胞介素-1(IL-I)、腫瘤壞死因子(TNF)和7-干擾素(IFN),調(diào)節(jié)IL-2的產(chǎn)生。2.5mg/mL可提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化90%。孟晶等發(fā)現(xiàn)山茱萸總苷抑制混合淋巴細胞反應(mixedlymphocytereaction,MLR)、T淋巴細胞增殖、IL-2產(chǎn)物、IL-2R表達及淋巴因子激活的殺傷細胞的誘導等。山茱萸總苷眼液能有效地防治角膜移植免疫排斥反應。山茱萸總苷是一種免疫抑制劑,體內(nèi)、體外均抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化、淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)增殖、IL-2產(chǎn)生,抑制小鼠和人混合淋巴細胞反應(MLR)。山茱萸總可抑制小鼠免疫反應,延長移植心臟存活時間從(9.2±1.2)天到(17.4±6.7)天。山茱萸總苷免疫抑制作用與環(huán)抱素相似,其強度為環(huán)抱素的I/100,二者在淋巴細胞轉(zhuǎn)化、MLR、細胞毒性淋巴細胞(CTL)產(chǎn)生、IL-2產(chǎn)生、IL一2受體表達等方面有協(xié)同抑制作用。無論體內(nèi)、體外,適當濃度的山茱萸馬錢子苷有促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化作用,高濃度則有抑制作用,提示馬錢子苷對免疫反應有雙向調(diào)節(jié)作用。呂曉東等通過對山茱萸免疫活性部位F-1C的免疫抑制作用的研究,發(fā)F-2C對正常小鼠免疫反應具有明顯的抑制作用,增加Ts細胞數(shù)量并增強Ts細胞抑制功能可能是其發(fā)揮免疫抑制作用的途徑之一。2.2抗炎作用結果山茱萸水煎劑能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性的增高,大鼠棉球肉芽組織的增生,二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹以及蛋清引起的大鼠足墊腫脹,并能降低大鼠腎上腺內(nèi)抗壞血酸的含量,證實了該藥的抗炎效果。郭麗麗等研究發(fā)現(xiàn)山茱萸總苷對類風濕關節(jié)炎有明顯的防治作用,特異性抑制免疫大鼠抗CⅡ抗體的產(chǎn)生、腹股溝淋巴結Th1型細胞因子IFN2γ的分泌及細胞增殖。2.3山基層酵母抑菌效果黃鈺鈴等以無水乙醇對山茱萸果肉進行浸提,得到了山茱萸提取液。用山茱萸提取液對幾種常見的食品微生物進行抑菌活性的測定。結果表明,山茱萸提取液對細菌和部分酵母的抑菌效果顯著。最低抑菌濃度(Mic)實驗表明,山茱萸提取液對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和假絲酵母的Mic均為5%,而對金黃色葡萄球菌的Mic為4%,對霉菌抑制效果不明顯。李仲興等對山茱萸進行了252株臨床菌株的體外抗菌實驗檢側,發(fā)現(xiàn)山茱萸的抑菌情況抑菌情況好,對金葡菌、表皮葡萄球菌和腸球菌的MIC20均為8.1mg/mL。2.4對大鼠血糖的影響山茱萸有治療糖尿病的功效。山茱英醇提取物不僅對腎上腺素或四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病大鼠有明顯的降血糖作用,而且對鏈脈佐菌素誘發(fā)的糖尿病大鼠也有降血糖作用,但對正常大鼠的血糖無明顯作用。山茱萸降血糖作用的有效成分是熊果酸和齊墩果酸。錢東生等研究了山茱萸乙醇提取液對Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病,NIDDM)大鼠的治療作用,結果顯示山茱萸乙醇提取液能顯著降低NIDDM大鼠進食量及飲水量,其對NIDDM大鼠空腹血糖無影響,但能明顯降低其進食后血糖水平,升高進食后血漿胰島素水平,促進胰島增生。此外,山茱萸環(huán)烯醚萜總苷對糖尿病腎病變及糖尿病血管并發(fā)癥均有良好的保護作用。韓璟超等發(fā)現(xiàn)山茱萸總萜對正常小可提高正常小鼠的糖耐量,3個劑量均可顯著降低四氧嘧啶糖尿病模型小鼠的血糖,提高血清胰島素水平,顯著降低鏈脈佐菌素糖尿病模型大鼠的血糖值的含量,增加肝糖原含量,60mg/kg,30mg/kg可以顯著降低糖化血清蛋白GSP的含量。結果表明山茱萸總萜對糖尿病模型動物具有良好的降血糖作用。2.5山基層對脂質(zhì)過氧化反應的抑制效果時艷等發(fā)現(xiàn)山茱萸有效成分能對抗高糖引起的心肌細胞形態(tài)學改變提高細胞存活率,且能提高高糖損傷的心肌細胞SOD活性,降低脂質(zhì)過氧化反應產(chǎn)物MDA含量,少心肌酶LDH、GOT滲出。表明山茱萸有效成分可能是通過提高內(nèi)源性抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化過程而減輕氧自由基的損傷,保護心肌細胞。許惠琴等研究發(fā)現(xiàn)茱萸有效部位環(huán)烯醚萜總苷對實驗性糖尿病大鼠心臟病變及胸主動脈血管內(nèi)皮有一定的保護作用,其有效成分莫諾苷能通過提高SOD的活力,保護高糖導致的血管內(nèi)皮細胞損傷2.6抗心律失常作用張?zhí)m桐等在對山茱萸抗心律失常作用的研究中采用4種不同的提取方法,制備了山茱萸總提取液、乙酸乙酯提取液、正丁醇提取液和山茱萸提取殘余液,并研究4種提取液對氯仿誘發(fā)小鼠室顫模型的影響以及對豚鼠離體乳頭肌電生理活動的影響。結果表明,山茱萸總提取液、乙酸乙酯提取液和山茱萸提取殘余液均具有十分明顯的抗心律失常作用,其抗心律失常的作用可能與延長心肌動作電位、增大靜息電位絕對值和降低竇房結自律性有關。其有效部位為總有機酸和一種未知的微量成分,總苷類成分不具有抗心律失?；钚浴ｉ悵櫦t等用烏頭堿和氯化鈣誘導大鼠心律失常的方法,觀察山茱萸高劑量組(510g/kg)和山茱萸低劑量組(215g/kg)預防性給藥對出現(xiàn)心律失常潛伏期和死亡率的影響以及相同方法誘導大鼠離體乳頭肌收縮節(jié)律失常,在灌流液中加入不同劑量的山茱萸,觀察其對心臟乳頭肌收縮節(jié)律失常的預防和治療作用。結果顯示,山茱萸高低劑量組均能明顯延長烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常的潛伏期,降低氯化鈣致大鼠室顫的發(fā)生率和死亡率,明顯提高烏頭堿誘發(fā)大鼠離體左室乳頭肌節(jié)律失常的閾劑量,且對烏頭堿和氯化鈣誘發(fā)的大鼠左室乳頭肌收縮節(jié)律失常有明顯逆轉(zhuǎn)作用,為山茱萸用于臨床預防或治療心衰合并心律失常提供了部分藥理學依據(jù)。2.7對oh的清除作用苗明三等研究表明山茱萸多糖可顯著提高衰老小鼠血SOD、CAT及GSH-PX活力,顯著降低血漿、腦勻漿及肝勻漿中的LPO水平。說明山茱萸多糖有很好的抗衰老抗氧化作用。李平等研究堿提山茱萸多糖的單糖組成及抗氧化活性,發(fā)現(xiàn)該多糖經(jīng)過完全酸水解、薄層色譜、紅外光譜分析,證明PFCC由木糖和葡萄糖18.8∶81.2摩爾比組成,平均相對分子質(zhì)量為7.57×10。以羥基自由基(·OH)清除劑苯甲酸和甘露醇為對照,用Fenton反應檢測PFCC對·OH的清除作用,三者對·OH的清除率達50%所需濃度為18、330、80μg/mL。PFCC可以有效抑制豬油和芝麻油的氧化,對O2-的清除率達50%所需濃度為35.0μg/mL。結果表明該多糖為首次提取制得,具有良好的抗油脂氧化及清除自由基能力。歐芹等探討山茱萸多糖對抗HDF細胞衰老作用及對細胞周期蛋白的作用,發(fā)現(xiàn)山茱萸多糖可能通過改變細胞周期調(diào)控因子的表達而發(fā)揮其抗HDF細胞衰老作用。郭紅艷等發(fā)現(xiàn)給小鼠飲服山茱萸飲片6mL/kg,連續(xù)60天,用硼砂法測血紅蛋白含量,以負重游泳法測定耐力,迷宮法測定記憶勺,結果表明山茱英能明顯提高血紅蛋白含量n側顯增張小鼠本力和杭疲勞能力,提高記憶力。提示山茱萸能增強動初對外界的適應能力,提高體力和腦力。胡益群等研究發(fā)現(xiàn)山茱萸具有很強的抗氧化作用,可以減輕自由基對集體的損害,并有一定的維持Ca2+平衡的作用。2.8延長存活期許惠琴等研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射山茱萸注射液(1g/mL)能升高休克動物的頸動脈血壓。山茱萸具有抗動物失血性休克的作用。在補液充足的情況下,能顯著延緩失血造成的血壓下降,延長存活時間。靜脈注射馬錢子普及辛弗林(synephrine)對家兔重癥失血性休克模型顯示較好的升壓作用,兩藥合用表現(xiàn)為升壓作用相加山茱萸能抑制二磷酸腺苷、膠原、花生四烯酸誘導的兔血小板聚集及抗血栓形成,作用具有劑量依賴性,提示可緩解彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),這可能是山茱萸抗休克作用的機制之一。3關于生產(chǎn)研究3.1山基層社會的工具山茱萸的炮制早見于漢代《金匱玉函經(jīng)》。南北朝劉宋時代雷在其《雷公炮炙論》提出“使山茱萸須去內(nèi)核……核能滑精,之后山茱萸炮制多沿襲此法。唐代《千金方》則又提出“多碎”用的要求。宋代《重修政和經(jīng)史證類備用本草》載“雷公云:使山茱萸,須去內(nèi)核,每修事,去核了,一斤取肉皮用,只稱四兩已來,緩火熬之,方用,能壯元氣,秘精。核能滑精”。《圣濟總錄》記載有多種炮制方法:“酒浸”、“麩炒”、“酒拌”。《蘇沈良方》載“炒”《女科百問》提出“炮”的炮制方法,元代《世醫(yī)得效方》有“微燒”《活幼心書》曰“酒浸潤,蒸透,去核取皮為用”,在山茱萸炮制程度提出了進一步要求。明代《壽世保元》載“酒蒸”:《普濟方》有“酒浸良久,取肉去核”。清代多沿用以前的炮制方法,例如《良朋匯集》提出“酒浸一夜,蒸焙干”。《增廣驗方新編》載“蒸”,《本草述》還增加了“鹽炒”方法。目前對山茱萸炮制方法仍有:去核,酒蒸山茱萸、蒸山茱萸,醋山茱萸,鹽山茱萸等,其中尤以酒山茱萸為常用。3.2山基層治療前后5-羥甲基糠醛含量比較通過HPLC-DAD、HPLC-ELSD、UV-Visual等實驗方法對山茱萸生品與制品不同提取液及不同提取部位進行化學成分的比較研究,研究發(fā)現(xiàn):山茱萸炮制后使5-羥甲基糠醛增加2.5倍,沒食子酸含量增加2.2倍、總有機酸含量增加14.4%,馬錢苷含量降低11.7%、莫諾苷含量降低24.5%,總黃酮含量降低54.0%、總皂苷含量降低27.6%、總鞣質(zhì)含量降低25.1%、總多糖含量降低37.6%,熊果酸與齊墩果酸含量稍增。酒山茱萸二氯甲烷部位主要含有5-羥甲基糠醛,乙酸乙酯部位主要含沒食子酸等,正丁醇部位主要含有馬錢苷、莫諾苷等。3.3山基層對腎陰虛模型小鼠的抗衰老作用及藥效學研究杜偉鋒等通過對山茱萸炮制前后多糖對小鼠免疫功能的影響研究,發(fā)現(xiàn)山茱萸經(jīng)酒蒸制后,其多糖的藥效顯著增強。傅紫琴等通過對山茱萸炮制前后多糖成分對腎陰虛模型小鼠的抗衰老作用的研究,發(fā)現(xiàn)山茱萸多糖對腎陰虛模型小鼠有一定的抗衰老作用,且酒制山茱萸作用優(yōu)于生品。余宗亮等通過對山茱萸炮制前后對腎陰虛模型小鼠的藥效學研究,發(fā)現(xiàn)山茱萸炮制品高劑量組小鼠負重游泳時間、耐缺氧時間明顯增加,SOD活力增強、MDA含量降低。結果表明山茱萸炮制后滋陰補腎作用增強。3.4山基層市酒制工藝的確定余宗亮等用正交試驗設計進行山茱萸酒制工藝參數(shù)篩選的試驗,結合化學成分的測定和藥理實驗結果,得到了山茱萸最佳酒