眼用脂質(zhì)體的藥劑學(xué)研究進(jìn)展

眼用脂質(zhì)體的藥劑學(xué)研究進(jìn)展

脂質(zhì)體主要由脂（磷脂和膽固醇）、水、藥物和某些電解質(zhì)組成。電解質(zhì)可用作膜層劑，可調(diào)整滲透性。脂質(zhì)體作為一種新型眼用藥物載體,具有增加角膜通透性,緩釋、降低毒性反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn),且其可減小藥物濃度波動(dòng),達(dá)到長(zhǎng)效。目前,眼用制劑中抗生素類(lèi)占多數(shù),其新型眼部給藥系統(tǒng)(Newdrugdeliverysystem,NODS)發(fā)展也較迅速,中藥因?yàn)閯┬吐湮榘l(fā)展較緩慢。本文主要對(duì)眼用脂質(zhì)體的藥劑學(xué)分類(lèi)、作用機(jī)制、藥效學(xué)研究進(jìn)行了論述。1玻璃體內(nèi)注射脂質(zhì)體作為眼用藥物傳遞系統(tǒng)的載體,目前主要?jiǎng)┬陀械窝蹌?玻璃體內(nèi)注射給藥及眼用噴霧劑方面等。滴眼劑對(duì)于患者來(lái)說(shuō),使用非常方便而被廣泛的接受。載藥脂質(zhì)體經(jīng)玻璃體內(nèi)注射可到達(dá)眼睛后段,可延長(zhǎng)藥物的半衰期。目前主要使用含有脂質(zhì)體的眼睛噴霧劑治療干眼癥。2藥物-脂質(zhì)體相互作用角膜是藥物吸收的主要屏障,由親脂性的上皮層、內(nèi)皮層和親水性的基質(zhì)層構(gòu)成。脂溶性物質(zhì),容易透過(guò)親脂的上皮層,但不易透過(guò)親水的基質(zhì)層,集聚在角膜中。而脂質(zhì)體組成材料為磷脂雙分子膜,具有親水性與疏水性,易與生物膜融合,容易滲透進(jìn)入角膜細(xì)胞并釋放藥物,從而促進(jìn)所包裹藥物的跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)。另外,脂質(zhì)體與角膜有一定的吸附作用,可增加藥物在角膜前的滯留時(shí)間促進(jìn)藥物的眼部吸收,角膜在正常生理?xiàng)l件下帶負(fù)電荷,理論上與正電荷脂質(zhì)體有較強(qiáng)的親和力。眼睛局部用藥仍然是主要的治療方法。影響脂質(zhì)體中藥物對(duì)眼部療效的因素主要是脂構(gòu)成、表面電荷、藥物、生理化學(xué)特性、藥物與脂質(zhì)膜的相互作用。一般正電性脂質(zhì)體比負(fù)電性和中性脂質(zhì)體的促吸收作用好,可提高藥物的生物利用度。FrestaM等使用差示熱分析對(duì)藥物-脂質(zhì)膜相互作用進(jìn)行了研究。通過(guò)靜電效應(yīng)和氫鍵效應(yīng),阿昔洛韋與正電性和負(fù)電性膜都能夠產(chǎn)生相互作用;與由二棕櫚酰磷脂酰膽堿組成的中性膜并沒(méi)有產(chǎn)生相互作用。制備脂質(zhì)體時(shí),就多室脂質(zhì)體而言,帶電系統(tǒng)顯示了最高的包封率。Sun,Kaoxiang等以環(huán)抱素(CsA)橄欖油滴眼液為對(duì)照制劑,考察家兔眼部應(yīng)用CsA脂質(zhì)體后,CsA在眼部的吸收及組織分布。方法是將27只家兔,分別多劑量應(yīng)用0.5%CsA橄欖油滴眼液,中性脂質(zhì)體和正電性脂質(zhì)體,并分別于用藥后0.5h、1h、2h后處死家兔,抽取房水,分離角膜、虹膜、鞏膜、玻璃體和晶體。采用HPLC-MS法測(cè)定各種組織中CsA的含量。結(jié)果兩種脂質(zhì)體制劑吸收進(jìn)入眼組織中的CsA濃度,均高于橄欖油滴眼液,其中正電性脂質(zhì)體均有顯著性差異(P<0.05),而中性脂質(zhì)體多數(shù)有顯著性差異(P<0.05),正電性脂質(zhì)體在組織中的平均藥物濃度較中性脂質(zhì)體高。ChetoniP等考察了阿昔洛韋正電性脂質(zhì)體在兔子眼部的藥代動(dòng)力學(xué),方法是局部給藥后測(cè)定兔子房水內(nèi)藥物濃度,對(duì)照組使用市售的阿昔洛韋(ACV)藥膏。就含有同樣的ACV濃度而言,在房水中ACV脂質(zhì)體擴(kuò)散產(chǎn)生了較高的藥物濃度,且還維持了90min的坪值。通過(guò)賽璐玢膜體外釋放試驗(yàn)證實(shí)了正電性脂質(zhì)體的療效歸因于其與帶正電荷的角膜上皮的相互作用。脂質(zhì)體的制備表明正電性與負(fù)電性脂質(zhì)體可與藥物相互作用,提高藥物的包封率;體內(nèi)試驗(yàn)表明其增加了房水內(nèi)藥物的濃度,提高了藥物的生物利用度;體外釋放試驗(yàn)證實(shí)正電性脂質(zhì)體療效歸因于其與帶正電荷角膜上皮的相互作用。3脂質(zhì)體用作眼藥載體的藥物效應(yīng)研究3.1滴藥后7h孔隙特征對(duì)兔眼縮瞳作用的藥效研究表明脂質(zhì)體滴眼液可緩慢釋藥,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,從而提高了藥物生物利用度。ZhangHC等對(duì)比研究1%毛果蕓香堿脂質(zhì)體滴眼液與1%毛果蕓香堿滴眼液對(duì)兔眼的縮瞳作用。將家兔18只,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組、陰性對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用1%毛果蕓香堿脂質(zhì)體滴眼液,陽(yáng)性對(duì)照組應(yīng)用1%毛果蕓香堿滴眼液,陰性對(duì)照組應(yīng)用空脂質(zhì)體滴眼液。各組家兔左眼滴入滴眼液,右眼滴入生理鹽水作為空白對(duì)照,分別在給藥后0.25h,0.5h,1h,2h,3h,4h,5h,7h測(cè)量瞳孔直徑。結(jié)果三組滴藥前瞳孔直徑左右眼比較,差異無(wú)顯著性(P>0.05)。滴藥后0.25h,陽(yáng)性對(duì)照組縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥1h瞳孔開(kāi)始散大,滴藥后5h差異無(wú)顯著性(P>0.05);實(shí)驗(yàn)組滴眼后0.5h瞳孔最小(P<0.01),3h瞳孔開(kāi)始散大,7h差異無(wú)顯著性(P>0.05);陰性對(duì)照組在觀(guān)察的7h內(nèi)無(wú)差異P>0.05)。故1%毛果蕓香堿脂質(zhì)體滴眼液具有緩慢釋藥,延長(zhǎng)作用時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。胡勇平等考察了1%匹羅卡品脂質(zhì)體與4%匹羅卡品凝膠對(duì)兔眼的縮瞳作用。方法是將家兔24只隨機(jī)分為4組,每組6只,按1%匹羅卡品脂質(zhì)體滴眼液,4%匹羅卡品凝膠,1%匹羅卡品滴眼液,空白對(duì)照分為四組,給藥后觀(guān)察兔眼的刺激反映情況并間隔一定時(shí)間測(cè)量其瞳孔大小。結(jié)果四組兔眼滴藥前瞳孔直徑左右眼比較,差異無(wú)顯著性(P>0.05)。1%匹羅卡品滴眼液組滴藥后0.25h,縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后1h瞳孔開(kāi)始散大,滴藥后5h,左右眼差異無(wú)顯著性(P>0.05);1%匹羅卡品脂質(zhì)體滴眼液組,滴藥后0.5h縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后3h瞳孔開(kāi)始散大,滴藥后7h,左右眼差異無(wú)顯著性(P>0.05);4%匹羅卡品凝膠組,滴藥后0.5h縮瞳作用最大(P<0.01),滴藥后4h瞳孔開(kāi)始散大,滴藥后5h左右眼差異無(wú)顯著性(P>0.05);空白對(duì)照組在觀(guān)察的7h內(nèi)左右眼差異無(wú)顯著性(P>0.05)。故1%匹羅卡品脂質(zhì)體滴眼液具有緩慢釋藥,延長(zhǎng)作用時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。其作用時(shí)間長(zhǎng)于4%匹羅卡品凝膠。3.2結(jié)晶狀脂質(zhì)前體藥物眼部根據(jù)其自身藥代動(dòng)力學(xué)具有一個(gè)特殊的眼內(nèi)環(huán)境:血-視網(wǎng)膜屏障將視網(wǎng)膜和玻璃體與體循環(huán)分離,玻璃體內(nèi)注射藥物成為治療眼內(nèi)炎的常規(guī)給藥途徑,但由于藥物在玻璃體內(nèi)的半衰期較短,為保持藥物的有效濃度,有時(shí)需反復(fù)注射,由此又帶來(lái)一些并發(fā)癥。載藥脂質(zhì)體經(jīng)玻璃體內(nèi)注射可到達(dá)眼睛后段,可延長(zhǎng)藥物的半衰期。如FattalE.等將寡核苷酸(ODNs)脂質(zhì)體給兔子玻璃體內(nèi)注射給藥后,一日后觀(guān)察,比對(duì)照組溶液藥物含量顯著提高。將ODNs包封入脂質(zhì)體內(nèi),可避免藥物在玻璃體液內(nèi)降解,獲得持續(xù)的藥理學(xué)活性,并避免重復(fù)給藥。角膜中存在著一些酶,會(huì)對(duì)滲透入的藥物產(chǎn)生一定的代謝作用,而降低了藥物的生物利用度?？梢酝ㄟ^(guò)制備前體藥物,改變藥物的脂溶性及pka值,使其有效的滲入角膜,增加藥物的生物利用度。另外前體藥物滲透入角膜后,經(jīng)眼內(nèi)酶的代謝作用,轉(zhuǎn)化成具有生理活性的藥物而產(chǎn)生作用。利用前體藥物制備眼用制劑,可以提高給藥速率,還可減少眼內(nèi)副作用和系統(tǒng)副作用,并可作為靶向制劑。ChengL等考察更昔洛韋脂質(zhì)前體藥物,1-O-十六烷基丙二醇-3-磷酸(基)更昔洛韋(HDP-P-GCV),其脂質(zhì)體作為治療病毒性視網(wǎng)膜炎玻璃體內(nèi)注射藥物系統(tǒng)的眼內(nèi)安全性及抗病毒療效。結(jié)果在體外,HDP-P-GCV抗HSV-1和人巨細(xì)胞病毒(HCMV)受感染細(xì)胞的IC50是0.02μm和0.6μm。且觀(guān)察無(wú)其它眼毒性適應(yīng)證。與更昔洛韋或空白脂質(zhì)體比較,使用并行治療策略,給HSV-1視網(wǎng)膜炎兔模型玻璃體內(nèi)注射0.2mm的HDP-P-GCV,顯示了完全的視網(wǎng)膜保護(hù)作用,使用預(yù)處理策略顯示了4～6周顯著的視網(wǎng)膜保護(hù)作用。一些生物學(xué)上有效的成分可以改良為結(jié)晶狀脂質(zhì)類(lèi)前體藥物,使之以長(zhǎng)效,緩釋形式直接傳遞入玻璃體內(nèi)。ChengL.等利用HDP-P-GCV和HDP-cCDV(HDP-環(huán)狀西多福韋)粒子進(jìn)一步研究這種新型藥物傳遞系統(tǒng)的特性。結(jié)果眼內(nèi)注射2.8μm后12周期間,與大粒子藥物組成比較,HDP-P-GCV微流態(tài)化粒子延緩了藥物釋放,濃度-時(shí)間曲線(xiàn)面積219.8+/-114.1(n=3)VS108.3+/-47.2(n=3)。與未改良的組成比較,HDP-P-GCV微流態(tài)化組成延緩藥物釋放增加了103%。預(yù)處理研究表明單獨(dú)眼內(nèi)注射后抗病毒作用持續(xù)了100d。故結(jié)晶狀脂質(zhì)前體玻璃體內(nèi)傳遞系統(tǒng)是獲得眼內(nèi)持續(xù)的,治療藥物水平有效的路徑。HDP-P-GCV的小的微流態(tài)粒子使藥物溶解加速使玻璃體內(nèi)藥物水平提高。3.3脂質(zhì)體眼用噴霧劑治療當(dāng)前大多數(shù)滴眼液僅僅能代替淚液膜的水相。但事實(shí)上,大約80%的干眼癥患者存在脂質(zhì)相紊亂,急需發(fā)現(xiàn)新的治療方法。在長(zhǎng)期研究中,形成了一種新的治療概念,使用含有脂質(zhì)體的眼睛噴霧劑來(lái)治療干眼癥。LeeS等考察脂質(zhì)體眼用噴霧劑治療“干眼癥”患者的有效性,對(duì)照組使用鹽類(lèi)緩沖溶液噴霧劑。結(jié)果各試驗(yàn)參數(shù)治療組均比對(duì)照組好得多。眼瞼邊緣炎癥也有同樣顯著的改善,下降大約89.5%。盡管最初在使用后有灼燒感的說(shuō)法,但患者問(wèn)卷調(diào)查中,主觀(guān)感覺(jué)認(rèn)為脂質(zhì)體眼用噴霧劑可使癥狀改善,在病例中占72%。所有患者都認(rèn)為噴霧劑比滴眼液更有效更舒服。這種新型脂質(zhì)體眼用噴霧劑代表一種新治療方法,是干眼病治療的一種有效方法和改革?，F(xiàn)在市場(chǎng)上已有脂質(zhì)體噴霧劑上市,如“立眼舒”用于干眼癥的治療。綜上所述,開(kāi)發(fā)理想的眼部治療藥物及其新劑型的趨勢(shì),是通過(guò)改善藥物的生物藥劑學(xué)特性和使藥物按預(yù)想的途徑更準(zhǔn)確地進(jìn)入靶區(qū)受體部位。脂質(zhì)體是載藥的囊狀脂質(zhì)系統(tǒng)。脂質(zhì)體作為眼用藥物傳遞系統(tǒng)在局部用藥、玻璃