抗繞組藥的臨床應(yīng)用

抗繞組藥的臨床應(yīng)用

抗組胺藥是一種廣泛用于抗過敏癥狀的藥物。目前常用及一些書本所載的都多屬第一代抗組胺藥。第一代藥物1937年發(fā)現(xiàn),至50年代已發(fā)展成熟。近來已有第二代抗組胺藥的出現(xiàn)。然而,第二代藥物有心血管毒性。所以,必須了解它、掌握它,才能對抗組胺藥的臨床應(yīng)用作出選擇,本文對這類藥物的發(fā)展作一概述。過敏反應(yīng)是一種免疫反應(yīng),由于過敏原進入體內(nèi),刺激機體以產(chǎn)生IgE為主的免疫反應(yīng)。IgE常附著于肥大細(xì)胞上,當(dāng)?shù)诙谓佑|過敏原時,抗體抗原反應(yīng),阻止胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的合成,使其水平下降,于是發(fā)生脫顆粒反應(yīng)。隨著顆粒的釋放,許多炎癥介質(zhì)同時從顆粒中釋出,主要為組胺、5-羥色胺,還有前列腺素、白三烯類及若干肽類等。其中組胺的意義較大,它使組織中組胺1受體(H1R)興奮,表現(xiàn)如下癥狀:①眼、鼻等粘膜分泌增加,引起流鼻涕、流眼淚等癥狀。②支氣管痙攣,使呼吸不暢順,發(fā)生喘鳴音,甚至引起哮喘。③胃腸平滑肌痙攣出現(xiàn)胃腸絞痛等癥狀。④毛細(xì)血管通透性增加,體液由毛細(xì)血管漏向組織中,局部出現(xiàn)紅暈、浮腫,全身又因血容量下降而引起血壓下降。⑤神經(jīng)末梢受刺激,引起局部癢感或疼痛癥狀。因為組胺引起的癥狀是過敏反應(yīng)的主要癥狀,使用抗組胺藥常可解決,故亦稱為抗過敏藥。抗組胺藥分類第一代易透過血腦屏障,具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用。1.乙醇胺類苯海拉明,甲苯海明(methyldi-phenhydramine),氯馬斯汀(clemastine),卡比沙明(carbinoxamine)。2.乙撐二胺類美吡拉敏(mepyramine),曲吡那敏(撲敏寧,tripelennamine)。3.烷基胺類氯苯那敏(撲爾敏,chlorphenirami-ne),溴苯那敏(溴撲爾敏,bromopheniramine)。4.哌嗪類羥嗪(安泰樂,hydroxyzine),去氯羥嗪(克敏嗪,decloxizine),美克洛嗪(敏克靜,meclozine,meclizine),氯苯丁嗪(安其敏,buclizine)。5.吩噻嗪類異丙嗪(非那根,phenergan)。6.其他苯茚胺(抗敏胺,phenindamine),賽庚啶(cyproheptadine)。第二代不易透過血腦屏障,無中樞鎮(zhèn)靜作用。1.烷基胺類阿伐斯汀(acrivastine)。2.哌嗪類西替利嗪(cetirizine)。仍有中樞抑制作用,故臨床上有時亦歸于第一代。3.哌啶類阿司咪唑(息斯敏,astemizol),特非那定(terfenadine),左卡巴斯汀(levocabastine),依巴斯汀(ebastine),氯雷他定(loratadine)?？菇M胺藥的適應(yīng)癥鼻炎包括季節(jié)性鼻炎與常年性鼻炎。該癥主要因過敏引起,過敏原二度刺激機體,在鼻粘膜中肥大細(xì)胞釋放組胺,引起鼻粘膜分泌增加,血管擴張充血、腫脹,神經(jīng)末梢受刺激,從而出現(xiàn)鼻癢、鼻塞、打噴嚏、水樣涕等癥狀?？菇M胺藥對此均有良效。感冒時亦常有此癥狀,亦可用本類藥治療?，F(xiàn)各藥療效雖強弱不同,但不是選藥的主要根據(jù),常根據(jù)療效快慢及作用久暫來選藥。皮疹蕁麻疹及其他皮疹亦常因過敏引起,某些抗原入體(如食蝦)引起免疫反應(yīng),當(dāng)同種抗原再度入體,即可刺激組胺釋放,在皮膚等處出現(xiàn)紅暈、局部潮紅或蕁麻疹?？菇M胺藥的療效較好,對急性蕁麻疹的療效優(yōu)于慢性蕁麻疹,對瘙癢或過敏性皮炎亦有效。其他①抗暈動病:苯海拉明及哌嗪類可用于舟車暈動的防治,尤其是苯海拉明加氨茶堿制成復(fù)鹽茶苯海明(暈海寧,dramamine)。②中樞鎮(zhèn)靜:第一代藥如異丙嗪及苯海拉明等,可代替鎮(zhèn)靜安定藥如巴比妥類及地西泮等用作催眠用。③苯海拉明還可用于扭轉(zhuǎn)吩噻嗪類所致錐體外系癥狀,或帕金森病,但不如苯海索,這是利用其抗膽堿能作用?？菇M胺藥的不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)第一代藥物容易透過血腦屏障,較易產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜作用。最常見為鎮(zhèn)靜,頭暈,耳鳴,視■,復(fù)視,欣快感,神經(jīng)質(zhì),失眠,震顫,疲倦,全身不適,運動不協(xié)調(diào)等。這些癥狀在老人尤甚,年齡越大者危險性越高。要高度集中注意力工作的如駕駛汽車,高空作業(yè),操縱精密機器,駕駛飛機,調(diào)度火車或航班者,用藥均導(dǎo)致工作效率降低,甚至產(chǎn)生嚴(yán)重后果。如同時服乙醇、苯二氮■類藥物等可加強鎮(zhèn)靜效果。故此類第一代藥物的說明書上必須注明服藥者不能作上述工作。第二代藥物不易透過血腦屏障,則較少或幾乎不產(chǎn)生這些癥狀,因此要求發(fā)展第二代藥物。消化系統(tǒng)屬一般反應(yīng),表現(xiàn)為食欲不振或嗜食,惡心,嘔吐,上腹不適或疼痛,便秘或腹瀉。飯時服藥可減輕?？筂膽堿受體作用對中樞的抗膽堿作用以第一代藥較顯著。抗M膽堿受體作用表現(xiàn)為口干,咽干,呼吸道干燥,尿潴留,尿頻數(shù)或排尿困難,心悸,低血壓。第二代藥物較少見此等癥狀。心血管系統(tǒng)部分第二代藥可出現(xiàn)QTc間期延長與多型性室性心律失常。1.特非那定(1)問題的發(fā)現(xiàn):1989年發(fā)現(xiàn)1例既往健康的39歲婦女在用特非那定同時使用酮康唑發(fā)生暈厥,檢查發(fā)現(xiàn)QTc間期延長達655ms。入院10小時后心電圖顯示多型性室性心動過速。其實同年已報告1例女性用特非那定過量發(fā)生暈厥,QT間期延長,當(dāng)時還未受到充分注意。此例發(fā)現(xiàn)后,當(dāng)局即用計算機檢索與特非那定有關(guān)的暈厥、心律失常等共12例,1990年美國食品與藥物管理局(FDA)建議改寫特非那定的說明書,提醒醫(yī)生考慮藥物交互作用,并在肝功能損害者慎用。WoosleyRL等在1993年出版的美國醫(yī)學(xué)雜志總結(jié)了25例用特非那定引起多型性心室性心律失常,該25例是因特非那定本身引起心臟毒性。FDA的數(shù)據(jù)庫中的資料顯示,其中11例(44%)是在1990年8月FDA發(fā)出警告后發(fā)生多型性室性心動過速的。從服藥至發(fā)生該癥狀的中期時間為10天,2例死亡,20/25病人報告了使藥物濃度過高的因素。9例有一個以上引起本病的因素,如先有QT間期延長、心臟病、低血鉀癥等。在已測QT間期的17例中16例可見延長到520～655ms,僅1例430ms。(2)作用機制:作者認(rèn)為特非那定與奎尼丁在阻斷鉀通道上效力幾乎相等,從其他材料表明0.3～1.0μmol/L的特非那定可抑制K+通道15%～100%,而特非那定血中濃度與QT間期的關(guān)系是相關(guān)性回歸(P=0.001)。用特非那定組QTc間期可延長約200ms左右。發(fā)生者以婦女為多,青年期比絕經(jīng)期更多。使心臟的K+通道整流延遲,除極減慢,QT間期延長,導(dǎo)致多型性室性心動過速。因其心血管危險性,1997年1月FDA建議停止該藥上市銷售。(3)特非那定引起心律失常的誘發(fā)因素:包括提高特非那定血藥濃度的因素以及用藥同時存在與特非那定協(xié)同作用的因素。①合用多種抗心律失常藥物,如奎尼丁、普魯卡因胺,索他洛爾(sotalol)均可阻斷K+通道,使QT間期延長,易于發(fā)生心律失常。②冠心病、甲狀腺功能減退癥。③電解質(zhì)不平衡,尤其如低鉀血癥、低鎂血癥。④特非那定超量,用藥過久。⑤特非那定的代謝酶P450同功酶CYP3A4缺乏,不能充分將特非那定代謝,故其水平升高。藥物濃度的個體差異大,1%～2%病人的酶水平低與藥物高濃度危險有關(guān)。此外,CYP3A4酶受西柚汁中天然的黃酮類抑制。⑥肝功能不良,藥物代謝不足,血藥濃度升高。⑦老年人,藥物消除減慢,濃度增高。⑧合用抑制CYP3A4酶的藥物,使抗組胺藥不能充分代謝而濃度升高。如a.酮康唑等:在實驗中發(fā)現(xiàn)特非那定合用酮康唑后120分鐘QT間期可延長50ms,其特非那定血漿濃度升至0.12μmol/L,幾達半數(shù)最高阻斷K+通道濃度(0.18μmol/L)。單用特非那定的血濃度曲線在12小時約達0.10μmol/L,但加酮康唑后濃度可升到約0.46μmol/L。HonigPK報告單服特非那定QTc可從(408±8)ms增至416ms,但同服酮康唑則可延長至490ms。同類的抗真菌藥伊曲康唑(itraconazol)亦有類似效果,但是氟康唑(fluconazole)則不影響本藥代謝。b.紅霉素類:特非那定與紅霉素、甲基紅霉素、竹桃霉素合用都會引起特非那定的峰值升高。但地紅霉素與阿齊紅霉素?zé)o此作用。c.其它:如西沙必利(cisapride)可延長QT間期,增加特非那定的危險。洛伐他汀(lovastatin)可升高特非那定水平。西咪替丁、奈法唑酮(nefazodone)亦可升高特非那定的水平。2.阿司咪唑亦有心臟毒性。FDA要求在阿司咪唑的產(chǎn)品標(biāo)簽中增加一個黑框警告,告知過量的阿司咪唑可引起多型性心律紊亂。這也可由肝功能不全或藥物相互作用(見前藥)所致。過去推薦以負(fù)荷量開始的療法已被否定,用量不得超過推薦的10mg/d的劑量。合用奎寧430mg及以上藥物可使阿司咪唑水平提高。Bishop等1989年就報告本藥可引起QT間期延長。Wiley等1992年在兒童發(fā)現(xiàn)阿司咪唑引起心臟毒性。Tobin等1991年亦報告1例兒童在用阿司咪唑中發(fā)生心臟傳導(dǎo)障礙。Saviue等在1993年報告應(yīng)用過量引起了QT間期延長及多型性心動過速。RaoKA等亦在阿司咪唑超劑量者發(fā)現(xiàn)多型性心室性心動過速。阿司咪唑的心臟毒性不如特非那定之多,在濃度為0.3～1.0μmol/L下,阿司咪唑?qū)+通道阻斷15%～30%,亦不如特非那定之劇,用阿司咪唑后QTc間期約延長75ms,亦延長得少些。至1992年中期,由阿司咪唑引起的心血管不良反應(yīng)有40例,比特非那定為少,不過要說明的是,阿司咪唑半衰期長,單劑口服時,其半衰期可達9～13天,連用多天后,其半衰期可長達20天。過去一些醫(yī)師采用了負(fù)荷量,使該藥的最初血濃度最高,而所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物去甲阿司咪唑仍可延長QT間期,因此在停藥數(shù)天或數(shù)周后,仍有觸發(fā)多型性室性心動過速危險。因其亦受P450-3A4酶所代謝,抑制該酶的藥物如酮康唑、紅霉素、西咪替丁等亦可提高本藥的水平。3.氯雷他定無延長QTc間期作用,故無引起多型性室性心動過速的危險,此藥即先靈葆雅藥廠的開瑞坦(clarityne)。在兩個研究中心對70例進行13周試驗,50例用40mg/d,20例用安慰劑,連用10天,氯雷他定的血藥濃度-曲線下面積(AUC)為96,其活性代謝物為42μg/(L·h),峰濃度于1小時達到約為12μg/L。如用10mg/d×10d則AUC為11μg/(L·h)而活性代謝物為73μg/L,峰值約為2μg/L。表明用40mg/d比之10mg/d,可使母藥AUC增加733%,代謝物增加477%,峰值增加500%。在服藥前,開始服藥后21、35、63、90天及末次服藥后4周,于服藥后2小時記錄心電圖,發(fā)現(xiàn)均無明顯變化。用藥組12%病人已校正的QTc間期延長小于10%,而對照組20%亦有類似改變。均無1例QTc間期超過正常上限的440ms。因氯雷他定受P450-3A4酶代謝,抑制該酶的藥物應(yīng)該亦能提高其水平,用氯雷他定10mg/d加紅霉素(500mg,每8小時1次)后,血漿濃度可增加40%。,加西咪替丁(300mg,每6小時1次)增加103%;加酮康唑(200mg12小時1次)增加307%。而對活性代謝物質(zhì)AUC的增加依次為46%、6%及73%。即使氯雷他定水平升高,病人仍無QT間期延長,因為還未達到服用40mg/d的水平,氯雷他定對鉀通道阻斷作用微弱,幾乎不影響快速復(fù)極的鉀通道。在豚鼠實驗上,靜注氯雷他定到100mg/kg還不會延長QT間期,也不減緩心律。4.其他藥物依巴斯汀可引起心臟毒性。無心臟毒性者除氯雷他定外,還有去碳阿司咪唑(norastemizole)。第二