生物黏附性陰道片的制備及臨床應(yīng)用

生物黏附性陰道片的制備及臨床應(yīng)用

生物粘性陰道碎片是由富含親水生物活性物質(zhì)的生物粘度聚合物組成的片劑。該片劑能黏附于陰道生物黏膜上緩慢釋放藥物,達(dá)到局部或全身治療作用,并且能延長在作用部位停留的時(shí)間和持續(xù)血藥濃度水平,降低血漿中藥物濃度的波動(dòng)和減小給藥的次數(shù),提高用藥者的順應(yīng)性以達(dá)到方便治療和有效治療的效果。該劑型的主要特性是一種非侵入性的給藥方式,在用藥的時(shí)候不會(huì)對生物黏膜帶來損傷,在黏附材料的作用下使得陰道片與生物黏膜的接觸更加緊密,藥物在陰道中被酶降解的量很少,因此不會(huì)因酶的代謝而使藥物失去生物活性,而且避免了口服給藥中出現(xiàn)的首過效應(yīng),有利于藥物的吸收和提高生物利用度。本資料將從生物黏附的機(jī)制、常用輔料、溶脹、黏附特性及國內(nèi)外研究進(jìn)展等幾方面對生物黏附性陰道片進(jìn)行闡述。1陰道黏附性的形成過程生物黏附是指發(fā)生黏附作用的2種物質(zhì)有一種或2種都具有生物屬性,當(dāng)在外力的作用下使得2種物質(zhì)的界面緊密地接觸,當(dāng)撤掉外力后兩物質(zhì)仍能持久黏附在一起的狀態(tài)。生物黏附性陰道片黏附性的產(chǎn)生是由2個(gè)階段組成的連續(xù)過程:第一階段是生物黏附材料的吸水膨脹或者由表面潤濕作用產(chǎn)生了與陰道黏膜之間的緊密接觸;第二階段是黏附劑與黏液發(fā)生相互滲透作用產(chǎn)生黏附作用。由于黏附性材料與生物黏膜之間的黏附作用的復(fù)雜性,至今仍沒有形成統(tǒng)一的理論來解釋此黏附現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。目前主要有5種假說,并各自從不同的角度解釋了發(fā)生在生物黏液黏膜與生物黏附片之間的黏附現(xiàn)象。1.1界面效應(yīng)的影響潤濕理論主要用于液體黏附作用中。黏液潤濕通過潤濕和滲透這兩個(gè)過程實(shí)現(xiàn)。首先,由于生物黏附劑的界面效應(yīng)導(dǎo)致黏附劑與黏液在兩相界面產(chǎn)生了界面吸附與鋪展,隨著吸附與鋪展的不斷進(jìn)行,生物黏附劑與黏液相互滲透產(chǎn)生纏結(jié),發(fā)生黏附現(xiàn)象。潤濕理論認(rèn)為,緊密黏附的關(guān)鍵在于潤濕階段,即只有當(dāng)生物黏附劑與機(jī)體組織有緊密吸附時(shí),黏附材料才會(huì)進(jìn)一步與黏液有透過的相互作用,產(chǎn)生黏附性。1.2生物黏附材料的性質(zhì)擴(kuò)散理論認(rèn)為黏附作用的強(qiáng)弱與黏附材料和組織黏膜接觸界面的表面能下降程度具有顯著的相關(guān)性,即表面能降低得越多,發(fā)生生物黏附作用的強(qiáng)度就越強(qiáng);而且進(jìn)一步的研究表明,生物黏附材料的特點(diǎn)會(huì)影響?zhàn)じ叫阅艿膹?qiáng)弱。當(dāng)生物黏附劑的結(jié)構(gòu)與其黏附對象的結(jié)構(gòu)越相似時(shí),黏附劑的擴(kuò)散速度就越快,黏附作用的強(qiáng)度就會(huì)越大。黏附劑透過的程度取決于被黏附黏膜兩邊的濃度梯度和黏附劑的擴(kuò)散系數(shù)。1.3范德華力吸附理論認(rèn)為發(fā)生生物黏附是生物黏附劑與組織黏膜之間形成了分子間作用力(包括氫鍵、范德華力等)。當(dāng)兩者相互接近并作用到達(dá)一定的程度后就會(huì)產(chǎn)生黏附現(xiàn)象。而細(xì)胞的黏附又有其特殊性,細(xì)胞黏附是由于在細(xì)胞膜表面間形成了作用力更強(qiáng)的共價(jià)鍵,因此細(xì)胞黏附的強(qiáng)度則更大,黏附作用的強(qiáng)弱受生理因素和內(nèi)環(huán)境的影響也相對較小。1.4生物黏附劑與生物黏膜的相互作用電子理論認(rèn)為生物黏附材料的電子結(jié)構(gòu)與生物黏膜的電子結(jié)構(gòu)不同,當(dāng)黏附劑與生物黏膜接觸時(shí),電子發(fā)生轉(zhuǎn)移并在二者的接觸面形成了雙電子層結(jié)構(gòu)以達(dá)到電荷間的平衡,從而生物黏附劑便與生物膜產(chǎn)生了黏附,當(dāng)需要破壞這種黏附的時(shí)候就要克服黏附的相互作用,打破雙電子層結(jié)構(gòu)的電荷平衡才能實(shí)現(xiàn)。1.5生物黏附性能測定斷裂理論被廣泛應(yīng)用在生物黏附性能的體外考察研究中,生物黏附材料與黏附組織在一定的外力作用下而相互接觸,進(jìn)而發(fā)生黏附作用,測定分開這兩個(gè)相互接觸的界面所需要的力,就能測量出黏附能力的強(qiáng)弱。這兩個(gè)表面分離所需要的力是其研究分析的重點(diǎn),這對于用機(jī)械方法測試生物黏附性能是非常適用的。當(dāng)兩界面發(fā)生分離時(shí),產(chǎn)生的最大應(yīng)力等于最大分離力除以兩接觸面的接觸面積。2藥物、固體、方便、方便作為生物黏附材料應(yīng)具有無毒性、不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不影響藥物的釋放和體內(nèi)吸收、具有良好的生物相溶性、易于與藥物相混合、方便易得,價(jià)格便宜等特點(diǎn)。常用的黏附性材料有天然高分子材料和人工合成高分子材料,包括明膠,阿拉伯膠,海藻酸鈉,殼聚糖,卡波姆(CP)、聚卡波菲(PCP)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)等。3陰道粘膜特征3.1生物黏附性陰道片的溶脹特性溶脹性是指生物黏附性高分子吸收液體后自身體積明顯增大的現(xiàn)象,其吸收水分的能力與分子體積的膨脹程度有關(guān)。可以用溶脹度來衡量溶脹性的大小,即在一定的溫度和時(shí)間內(nèi)單位質(zhì)量或體積的生物黏附性陰道片所能吸收液體的量。對溶脹度有影響的因素主要有測定的溫度,溶液的pH,吸收液體的性質(zhì),電解質(zhì)等。生物黏附性陰道片的溶脹可分為兩個(gè)階段:首先是溶劑分子與生物黏附性高分子材料相互作用形成了溶劑化層,這一過程所需的時(shí)間較短而且有熱量的產(chǎn)生;接著在液體分子連續(xù)的滲透作用下黏附性高分子的體積大大增加,這時(shí)的質(zhì)量可達(dá)干重時(shí)的數(shù)倍到數(shù)十倍。高分子材料的溶脹作用可以增大黏附片的體積,并使片劑表面的高分子長鏈逐漸打開,潤濕鋪展在局部黏膜上,因此將顯著的影響?zhàn)じ叫躁幍榔隗w內(nèi)的滯留時(shí)間和黏附效果,是產(chǎn)生黏附特性的先決條件。陰道黏附片的溶脹率的測定一般是先稱量干燥時(shí)陰道片的質(zhì)量,然后將陰道片放入特定溫度的純化水或pH緩沖液中,在不同的時(shí)間點(diǎn)取出稱量溶脹后的質(zhì)量,常用的計(jì)算溶脹率的分式為:增重%=[(W-W0)/W0]×100%。其中W0為干燥時(shí)的質(zhì)量,W為吸水后的質(zhì)量。而許多的研究人員在制備黏附性制劑時(shí),都對制劑的溶脹性能進(jìn)行了著重考察。3.2確定用量及用量黏附性是生物黏附性陰道片的重要特性之一,通常制備的黏附性陰道片需要在體外考察其黏附性能,以此對制劑的黏附性做出判斷及篩選出適宜處方。常規(guī)的測定方法是測定黏附片與動(dòng)物組織黏膜的最小剝離力,得出黏附片的黏附性能,最小剝離力包括橫向剝離力和縱向剝離力2種。這是一種簡便、易操作,使用廣的方法,但是到目前還沒有一種統(tǒng)一規(guī)范的方法來測定黏附片的體外黏附力,因此也出現(xiàn)了各種不同的方法和裝置來測定。3.3基于fick擴(kuò)散定律的釋放模型黏附性陰道片多采用HPMC、HPC、CP等親水性高分子材料作為黏附材料,因此屬于可溶脹聚合物系統(tǒng)。該系統(tǒng)中,水滲透到聚合物內(nèi)部形成凝膠外層是藥物釋放首要步驟,而藥物從該系統(tǒng)中的釋放一般遵循Fick擴(kuò)散定律。Ritger-Peppas模型是研究藥物從骨架型緩釋制劑的釋放機(jī)制,用于判斷釋放規(guī)律是否符合Fick擴(kuò)散定律,公式為Mt/M∞=ktn。其中Mt/M∞表示藥物在某一時(shí)刻的累積溶出分?jǐn)?shù);t為藥物釋放時(shí)間;k為常數(shù),k在不同藥物或不同處方以及釋放條件的不同而有不同的值,其大小是表征釋放速率大小的重要參數(shù);n為溶出參數(shù),是表示釋放機(jī)制的特征參數(shù),與制劑形狀有關(guān)。當(dāng)選擇不同種類的輔料和制備工藝時(shí),由于輔料的特性可能會(huì)造成釋藥的差異。4陰道組織及藥物的溶脹特性和黏附特性正常陰道的pH在3.8～4.5之間,發(fā)生炎癥或其他病變后pH環(huán)境會(huì)超出正常的范圍。這時(shí)候會(huì)對藥物的溶解和吸收都產(chǎn)生影響,生物黏附材料在不同的pH下會(huì)具有不同的溶解度,從而影響制劑的溶脹特性和黏附特性。在陰道中沒有腺體,陰道內(nèi)的分泌液主要是陰道細(xì)胞、白血球的滲出物,宮頸、輸卵管和少量子宮內(nèi)膜的分泌物。在育齡期的婦女每4h就會(huì)有大約3～4g的分泌液,而絕經(jīng)后其分泌液會(huì)比育齡期少一半。這種局部體液量少的特點(diǎn)同樣會(huì)影響制劑的黏附及藥物的溶解與吸收。此外黏附性陰道片的不同制備工藝和采用不同黏附材料也會(huì)影響藥物在陰道局部的溶解和吸收。El-Kamel等研究了用不同比例的殼聚糖、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素制成的生物黏附性陰道片在體外的實(shí)驗(yàn),給果表明,采用不同高分子材料制備的制劑,其黏附性和溶出特性都不相同。5藥物釋放的性質(zhì)陳慶才等研究的酮康唑黏附陰道緩釋片根據(jù)陰道內(nèi)體液量少的特點(diǎn),黏附材料選以陰離子型纖維衍生物為主的輔料,制成水合作用快的陰道片使其接觸到水性的陰道黏膜后迅速溶脹,加強(qiáng)了陰道片于陰道黏膜的接觸作用力和接觸時(shí)間。其體外釋藥試驗(yàn)呈現(xiàn)一級動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)(Kr=0.4516h-1,r=0.9912),黏附力強(qiáng)度為12976.86dyn·cm-1。實(shí)驗(yàn)表明此黏附片具有良好的黏附力和固定的生物半衰期,緩慢釋放藥物起到延長藥物的作用時(shí)間。人體試驗(yàn)中以9名霉菌性陰道炎患者作為用藥對象進(jìn)行單劑給藥。24h后體內(nèi)局部殘留量最小為13.3%(標(biāo)示量),另有7例患者給藥48h后藥物濃度大于5%,結(jié)果說明酮康唑生物黏附性陰道片有緩釋的效果。通過窺鏡檢查體內(nèi)發(fā)現(xiàn)酮康唑生物黏附性陰道片能較好地黏附、分散在陰道黏膜附近,對陰道無刺激不會(huì)改變其生理pH環(huán)境,克服了一些陰道給藥會(huì)污染衣服、改變生理的pH、會(huì)對用藥部位產(chǎn)生刺激等缺點(diǎn)。王蕾等同樣制備了一種酮康唑陰道生物黏附片并對其進(jìn)行了體外評價(jià)。他們選用了Carbopol934P,HPMC和HPC作為黏附材料并加入泡騰劑設(shè)計(jì)處方。該實(shí)驗(yàn)對不同處方的制劑溶脹速率、黏附能力、體外藥物釋放的特性進(jìn)行了相關(guān)的考察。結(jié)果表明,加入泡騰劑后不影響HPMC的溶脹速率,但使Carbopol934P和HPC的溶脹速率加大。體外釋放度試驗(yàn)中酮康唑生物黏附片的釋放符合Fick’s擴(kuò)散機(jī)制,說明藥物的擴(kuò)散方式主要是以骨架中孔道擴(kuò)散。最佳處方制劑在4,8,16h的累積釋放度分別約為:67%,81%和93%。此陰道黏附性生物片具有對陰道的黏附作用,可緩慢釋放藥物延長藥物的作用時(shí)間,具有很高的可靠性。此外,他們還比較了酮康唑及其生物黏附性陰道片在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué),比較酮康唑生物黏附性陰道片的絕對生物利用度。結(jié)果表明生物黏附性的酮康唑絕對生物利用度為(20.7±4.5)%。使用3P97藥動(dòng)學(xué)處理軟件,處理血藥濃度和時(shí)間測得的數(shù)據(jù)關(guān)系發(fā)現(xiàn)所擬合的隔室模型中,以靜脈注射給藥的方式符合三室模型,酮康唑黏附性陰道片符合一室模型。結(jié)果表明酮康唑生物黏附性陰道片主要作用于局部用藥部位,而很少進(jìn)入到體內(nèi)血液循環(huán)中,避免了因?yàn)檫M(jìn)入體內(nèi)循環(huán)過多而起不到局部治療的作用和各種不良反應(yīng)的發(fā)生,提高了用藥的安全性。Karasulu等研究了酮康唑生物黏附性陰道片對白色念珠菌的作用。此黏附性的陰道片所用到的黏附材料為CMC-Na,PVP和HPMC-E50。處方中用到的酮康唑的規(guī)格為400mg,當(dāng)藥物與HPMC-E50質(zhì)量比為1∶1或1∶2時(shí)藥物釋放的時(shí)間最長,能起到緩釋的效果。在溶脹性試驗(yàn)中為了模擬陰道的酸性條件試驗(yàn)在pH4.0的檸檬酸和鹽酸組成的緩沖液中進(jìn)行,當(dāng)開始的15min內(nèi)溶脹率為5%～57.3%,在2.5h后溶脹率為40%～86.9%。當(dāng)酮康唑在溶液中的質(zhì)量濃度為0.16,0.33,0.5,0.66g·L-1時(shí)相當(dāng)于生物黏附性陰道片中的藥物有25%,50%,75%,100%溶解釋放出來了。抑菌試驗(yàn)表明0.16g·L-1和0.33g·L-1的酮康唑溶液沒有真正的抑菌作用,而0.5g·L-1和0.66g·L-1的酮康唑溶液則表現(xiàn)出了顯著抑菌的作用。AmalElKamel等以甲硝唑?yàn)橹魉?用不同比例的殼聚糖、海藻酸鈉、HPMC、MCC為黏附劑做成的一種新型的生物黏附性的陰道片。他們將甲硝唑和黏附材料按不同的比例直接壓片制成生物黏附性陰道片后,考察了藥物的溶脹指數(shù)、黏附能力、溶出速率還有對pH4.8的緩沖溶液和純化水的pH的影響。實(shí)驗(yàn)證實(shí)制成200mg或是500mg片重的陰道黏附片時(shí),最佳處方為:藥物20%,殼聚糖6%,海藻酸鈉24%,羧甲基纖維素納30%,微晶纖維素20%。此處方的陰道黏附性劑型可以用最小的片重來達(dá)到良好的生物黏附性和溶脹指數(shù),溶解之后對pH4.8的緩沖溶液和純化水的pH基本上沒有什么影響,在8h內(nèi)甲硝唑可以完全釋放達(dá)到緩釋效果。該制劑在用藥的時(shí)候只需要10～40g·cm-2的壓力來壓藥片就能獲得最大的黏附力,可以方便地使用。該制劑不會(huì)改變生理的pH,不會(huì)對陰道產(chǎn)生刺激因而不會(huì)對用藥者造成不適應(yīng)。Alam等用不同的生物黏附性材料制成了有酸性緩沖作用的生物黏附性陰道片,來試驗(yàn)對感染陰道的治療作用。這種的劑型也是一種用于治療陰道感染用藥的新的探索。正常的陰道pH在4.0左右,這種酸性的黏附性陰道片可以使得非酸性的環(huán)境得到改善,從生理方面去提高治療作用。他們以甲硝唑和克霉唑?yàn)橹魉?配以不同黏附性材料組成不同的處方來考察對受感染的陰道的治療作用。結(jié)果以聚卡波非和羧甲基纖維素鈉為黏附劑以單檸檬酸鈉為酸的緩沖劑的方案最優(yōu)。杜麗東等制備了一種放線菌素D陰道生物黏附片,結(jié)果表明此陰道片是一種作用時(shí)間長,不良反應(yīng)小的劑型。該制劑以CP934、HPC為生物黏附性材料,碳酸氫鈉和枸櫞酸為泡騰系統(tǒng),乳糖為輔料。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選優(yōu)化不同的處方組成,結(jié)果表明,最優(yōu)處方為CP934-HPC(2∶3),乳糖20%,泡騰系統(tǒng)5%。對制劑體外釋放結(jié)果采用零級、一級、Ritger-Peppas和Higuchi方程模型進(jìn)行擬合,結(jié)果表明以Higuchi方程的相關(guān)性最好。24h累計(jì)釋放量達(dá)到90%以上。Genc等在制備阿昔洛韋的陰道黏附片中以甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素為黏附材料,分別用直接壓片法和濕法制粒法制備陰道片來考察不同黏