從安全性看我國藥品監(jiān)管制度安排

從安全性看我國藥品監(jiān)管制度安排

1藥品風(fēng)險管理的概念眾所周知，當(dāng)提交給行政部門進(jìn)行上市申請時，其安全信息相對有限。這主要是由許多限制性因素所造成,例如臨床試驗階段樣本量的控制、對受試人群年齡、性別、種族、并發(fā)癥、合并用藥、使用條件、使用時間、隨訪等嚴(yán)格的、特定時限內(nèi)的要求均成為其制約因素,而在數(shù)據(jù)統(tǒng)計階段對于安全性問題與真實呈現(xiàn)的多重、復(fù)雜結(jié)果之間的判定也十分棘手。針對某一(些)適應(yīng)證的某一藥品,在其被批準(zhǔn)上市時,我們通常認(rèn)為其對于目標(biāo)人群的風(fēng)險/效益評價是正向的。但是,盡管這樣,并不意味著所有真實已存在的或者潛在的風(fēng)險已被認(rèn)識到。此外,現(xiàn)實狀態(tài)下使用時,該藥品對于某一特定(亞群)人群的風(fēng)險高于臨床階段的目標(biāo)研究人群的情況也完全可能存在。在過去的幾十年中,許多與藥品安全有關(guān)(藥物警戒)的問題是通過我們現(xiàn)有的不良反應(yīng)自愿上報系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的。與其同步,許多部門與方面都在考慮如何擴(kuò)大和加強當(dāng)前的報告系統(tǒng)。但與其相“抗?fàn)帯钡氖?通過上市前、后的研究數(shù)據(jù)以及藥理學(xué)基礎(chǔ)與原則來看,如果藥物警戒與某一產(chǎn)品的某一特定風(fēng)險聯(lián)系更加密切的話,與藥物警戒有關(guān)的各種活動與規(guī)劃可能將會被大大加強。這些規(guī)劃將會考慮如何指導(dǎo)在臨床部門與研究機構(gòu),使用常規(guī)的信息化系統(tǒng)來收集數(shù)據(jù),以便更加快捷地發(fā)現(xiàn)與預(yù)期可能(或已出現(xiàn))的安全性問題。《歐盟藥品法》已經(jīng)認(rèn)識到了這種新型的藥品安全預(yù)警方式,并將其具體的貫徹在風(fēng)險管理當(dāng)中。某一具體(特定)風(fēng)險的管理,通常包括四步,即風(fēng)險監(jiān)測、風(fēng)險評估、風(fēng)險最小化與風(fēng)險溝通。但是,具體到某一具體藥品,其風(fēng)險往往具有多重性,每個風(fēng)險又往往因為其嚴(yán)重程度、個體化的患者差異以及公共醫(yī)療(服務(wù)質(zhì)量)的影響而發(fā)生變化。因此,風(fēng)險管理的概念必須考慮風(fēng)險的多重性以及相互之間的聯(lián)合與影響,以便針對個體患者和公眾時,均最大限度地確保效益大于風(fēng)險。最近在立法過程中,雖然在不斷地討論“風(fēng)險管理制度”,但并未給其明確定義。在歐盟人用藥品風(fēng)險管理制度指南中,將“風(fēng)險管理制度”定義為:與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)措施,主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險,并對所采取的干預(yù)措施的有效性予以評價。該指南主要針對上市許可持有者(MarketingAuthorisationHolders,MAHs)和上市許可申請人(MarketingAuthorisationApplicants,MAAs),指導(dǎo)其如何根據(jù)新的聯(lián)盟法規(guī),完成風(fēng)險管理體系對其的要求。同時,該指南還對這樣一個風(fēng)險管理體系如何以“風(fēng)險管理計劃”的形式提交給當(dāng)局進(jìn)行了描述。風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程,貫穿于每一個藥品的整個生命周期。但是,根據(jù)不同產(chǎn)品獲得信息的程度、風(fēng)險是否被認(rèn)識、對公眾健康的影響程度、處在該產(chǎn)品生命周期的具體階段以及科技與法規(guī)的發(fā)展程度,風(fēng)險管理的具體措施與行為將會不同。歐盟在制定風(fēng)險管理計劃時,對上述影響因素均予以了考慮。2風(fēng)險管理指南在歐盟目前的法規(guī)中,要求MAA/MAHs必須向管理當(dāng)局(CompetentAuthorities)提供其藥物警戒和風(fēng)險管理的方案。所提供的藥物警戒和風(fēng)險管理制度說明的具體要求以及格式遵照《強制藥物警戒法規(guī)和集中程序許可產(chǎn)品監(jiān)測指南》(《TheguidelineonmonitoringofcompliancewithPharmacovigilanceregulatoryobligationsandPharmacovigilanceinspectionsforCentrallyAutho-risedProducts》)。該指南重在具體細(xì)節(jié)上(詳見4.1)指導(dǎo)歐盟范圍內(nèi)的MAA/MAHs(持證商)如何達(dá)到法規(guī)對其風(fēng)險管理體系設(shè)定的要求,以便其在提供方案與說明時更加恰如其分與符合要求(詳見4.3和4.13)。本指南中所提及的風(fēng)險是指那些與臨床以及非臨床相關(guān)的安全問題。產(chǎn)品的處置也應(yīng)在風(fēng)險管理說明中予以描述,因為極有可能活性物質(zhì)仍有殘留(例如:可能被遺漏)。該指南對藥品上市前和上市后兩個階段均適用,無論該產(chǎn)品是采用集中許可、逐一許可或者互相認(rèn)可。該指南在制定過程中結(jié)合參考了ICH(InternationalConferenceonHarmonisation)中的E2E指南。3藥品要求的要求在EC法規(guī)第6章的No726/2004和EC2001/83法令第8章,均對人用藥品的上市許可予以了非常詳盡的文字說明。新修訂的EC2001/83法令第8章中提到“要設(shè)定、提供適當(dāng)?shù)?、具體的藥物警戒以及風(fēng)險管理制度方案”,這一條款是該指南制定的主要目的與依據(jù)?！皻W共體風(fēng)險管理計劃”是在以下法規(guī)條款框架下完成的:在EC法規(guī)第9(4)章的No726/2004有關(guān)集中許可產(chǎn)品的相關(guān)內(nèi)容中,提出與下述內(nèi)容相關(guān)的意見與觀點對于上述許可申請是非常有利的:(1)在藥品供應(yīng)或者使用環(huán)節(jié)所強制附加的所有條件與限制。包括根據(jù)EC2001/83法令第VI項下所設(shè)定的在什么樣的條件下,患者才能夠獲得相關(guān)藥品的要求。(2)任何與藥品安全、有效使用有關(guān)的建議性條件或限制。此外,在EC法規(guī)第9(4)章、以及EC2001/83法令相關(guān)修訂內(nèi)容中,要求“當(dāng)一個藥品根據(jù)EC法規(guī)726/2004被允許上市時,科學(xué)委員會(ScientificCommittee)針對這一產(chǎn)品的安全性和有效性所提出的任何建議性條件或限制,……根據(jù)法令的第33和34章,各成員國應(yīng)當(dāng)遵照和執(zhí)行這些條件或限制”。當(dāng)被要求MAHs提供增加額外的信息時,法規(guī)尚有以下規(guī)定:EC法規(guī)第23章的726/2004要求:“……對于具有資質(zhì)的,居住在歐盟范圍內(nèi)的人來講,尚負(fù)有以下責(zé)任:(1)出于對某一藥品風(fēng)險/效益權(quán)衡的需要,當(dāng)藥政當(dāng)局提出要求更多的信息時,MAHs應(yīng)確保及時、完全及準(zhǔn)確地予以回復(fù),其中包括與銷量或者處方相關(guān)的一系列問題……。(2)向藥政當(dāng)局提供任何與藥品風(fēng)險/效益評價相關(guān)的信息,尤其是上市后任何與安全相關(guān)的研究?！蓖瑯?對于在某一國范圍取得許可的產(chǎn)品,EC2001/83的第103章要求“……對于具有資質(zhì)的,居住在歐盟范圍內(nèi)的人來講,尚負(fù)有以下責(zé)任:(1)出于對某一藥品風(fēng)險/效益權(quán)衡的需要,當(dāng)藥政當(dāng)局提出要求更多的信息時,對于其所承擔(dān)的評價,MAHs應(yīng)確保及時、完全及準(zhǔn)確的予以回復(fù),其中包括與銷量或者處方相關(guān)的一系列問題……。(2)對于由某一藥品所承擔(dān)的風(fēng)險/效益評價,任何與此相關(guān)的信息,包括上市后開展的安全性研究,應(yīng)及時向藥政當(dāng)局提供?！盓C法規(guī)第26章726/2004中要求,“……對于新上市產(chǎn)品,藥政當(dāng)局可以要求MAH在前5年開展特定的藥物警戒以收集目標(biāo)人群的相關(guān)數(shù)據(jù)?！?風(fēng)險管理方案MAA/MAHs應(yīng)當(dāng)按照歐盟風(fēng)險管理計劃(EURiskManagementPlan,EU-RMP)格式的要求,提供詳細(xì)的風(fēng)險管理方案,具體要求詳見4.3。同時強烈建議,當(dāng)MAA/MAHs與管理當(dāng)局(CompetentAuthorities,CA)溝通時,應(yīng)當(dāng)首先提交風(fēng)險管理計劃。4.1提交“風(fēng)險管理制度”方案“風(fēng)險管理制度”是指與藥物警戒相關(guān)的所有活動與干預(yù)措施,主要用于識別、描述、預(yù)防或最小化與藥品相關(guān)的風(fēng)險,并對所采取的干預(yù)措施的有效性予以評價。法規(guī)要求MAA/MAHs應(yīng)當(dāng)在適宜的時候提交其風(fēng)險管理制度方案。該方案可以以“歐盟風(fēng)險管理計劃”(其具體細(xì)節(jié)要求參見4.3和4.13)的形式進(jìn)行提交。設(shè)定“風(fēng)險管理制度”的主要目的是針對某一具體藥品或某一類藥品,無論對單個患者還是目標(biāo)人群,最大程度確保其效益大于風(fēng)險。這既可以體現(xiàn)在增加其“效益”方面,也可以體現(xiàn)在減少其“風(fēng)險”方面,但從其定義來看,管理重點應(yīng)當(dāng)放在如何減少其“風(fēng)險”方面。然而,只要有可能,“效益”的增加就應(yīng)被考慮,因為對于患者而言,盡可能的治愈疾病是最有益的。4.2安全性條款的要求“風(fēng)險管理制度”方案提交時,應(yīng)當(dāng)采用“歐盟風(fēng)險管理計劃”所要求的格式。“歐盟風(fēng)險管理計劃”主要包括以下2個部分的內(nèi)容:(1)安全性特征描述及藥物警戒計劃(2)風(fēng)險最小化措施需求的評估及風(fēng)險最小化計劃(當(dāng)需要采取非常規(guī)風(fēng)險最小化措施時)風(fēng)險管理計劃第一部分內(nèi)容中的“安全性特征描述”主要結(jié)合了ICH-E2E的理念,是對一個藥品整個生命周期中的不同階段的安全性問題的總結(jié)。“藥物警計劃”是以“安全性特征描述”為基礎(chǔ)制定的。該指南中的4.5和4.6對這兩個方面內(nèi)容進(jìn)行了具體解釋與要求,其具體內(nèi)容是以ICH-E2E文本為基礎(chǔ)完善、修訂而成。4.5.2.1主要闡述了歐盟對“安全性特征描述”的特殊要求。風(fēng)險管理計劃第二部分內(nèi)容是以“安全性特征描述”為基礎(chǔ),MAA/MAH應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮是否制定風(fēng)險最小化。風(fēng)險最小化措施可以是“常規(guī)”性的,也可以是“額外”(非常規(guī))性的(參見4.7和定義部分)。在“風(fēng)險最小化措施需求的評估”部分,MAA/MAH應(yīng)當(dāng)對所采用的常規(guī)風(fēng)險最小化措施,以及是否需要額外風(fēng)險最小化措施予以充分的討論。如果僅僅采取常規(guī)風(fēng)險最小化措施就足以解決問題,則無需提交風(fēng)險最小化計劃。如果認(rèn)為需要“非常規(guī)”的風(fēng)險最小化措施,MAA/MAH應(yīng)當(dāng)在風(fēng)險管理計劃的第二部分提交風(fēng)險最小化計劃。因此,在風(fēng)險最小化計劃中,針對每一個安全性問題,既應(yīng)該有“常規(guī)”措施,也應(yīng)該有“額外”措施。在風(fēng)險管理計劃每次進(jìn)行更新時,應(yīng)當(dāng)重新對其所需采用的風(fēng)險最小化措施進(jìn)行審議,并將第二部分的對應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行更新。4.3衍生藥監(jiān)管在一個產(chǎn)品生命周期的任何時候(例如上市前、上市后)都可以被要求提交風(fēng)險管理計劃,尤其對于下列產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提交:(1)對于下列產(chǎn)品進(jìn)行上市許可時:(1)任何有含一種新的活性成分的產(chǎn)品;(2)所有類(仿)生物制品;(3)仿制/衍生藥(當(dāng)其被仿或?qū)φ?原研)藥的某一特定風(fēng)險最小措施已被確認(rèn)時)。(2)對于有顯著改變并進(jìn)行上市許可時,除非管理當(dāng)局同意,也需提供。例如,增加新劑量、改變給藥途徑、改變工藝的生物技術(shù)產(chǎn)品、適應(yīng)證的顯著變化等。(3)管理當(dāng)局要求時,包括上市前和上市后。(4)當(dāng)MAA/MAHs在任一產(chǎn)品的生命周期內(nèi)的任一時期,發(fā)現(xiàn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注的與安全有關(guān)的問題時,均應(yīng)主動上報提交。當(dāng)產(chǎn)品不屬于以上范圍,但在通過“集中許可程序”謀求新的許可時,下列狀況也要求上報風(fēng)險管理計劃:(1)已知的活性成分。(2)衍生藥與其對照(原研)藥相比可能產(chǎn)生其他風(fēng)險時。(3)申請列入產(chǎn)品專論。(4)復(fù)方制劑申請。風(fēng)險管理計劃的提交是非強制性的,有關(guān)其優(yōu)先提交可以與管理當(dāng)局共同探討。4.3.1集中許可程序啟動前,mah是否需要啟動上市許可程序在任何階段,尤其是在上市許可時,MAA/MAHs可以通過科學(xué)建議程序,向管理當(dāng)局征求有關(guān)其風(fēng)險管理計劃內(nèi)容或設(shè)計方面的建議。實際上,無論是否借助科學(xué)建議程序,只要是擬通過集中許可程序的進(jìn)行上市許可申請的,在正式提交申請的前期會議中,應(yīng)當(dāng)對其風(fēng)險管理計劃進(jìn)行討論。與當(dāng)前集中許可程序有較大改變的是,MAH至少應(yīng)當(dāng)在提交申請前兩個月與歐盟藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency,EMEA)商討是否需要制定風(fēng)險管理計劃。鑒于風(fēng)險管理計劃的制定為非強制性的,如果MAA/MAHs認(rèn)為沒有必要制定,則應(yīng)當(dāng)在提交申請時附一份簡要的說明,做為書記員(Rapporteur)評估其資料時的正式內(nèi)容。但是,強烈建議在提交正式申請前就此問題與EMEA進(jìn)行溝通。4.3.2計劃時限的溝通歐盟各成員國的藥政當(dāng)局應(yīng)當(dāng)就風(fēng)險管理計劃的時限進(jìn)行溝通。第一個通過的國家(或者說)以此成員國為基礎(chǔ)的申報,其他成員國應(yīng)當(dāng)與其溝通,并進(jìn)行協(xié)商。4.4資料來源和更新報告的內(nèi)容風(fēng)險管理計劃應(yīng)當(dāng)在上市申請時一并提交,其提交格式為上市許可申請