調(diào)血脂藥物課件

第七節(jié)調(diào)血脂藥Lipidregulators1.第七節(jié)調(diào)血脂藥2.血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參加能量代謝參加合成細胞漿膜、類固醇、膽汁酸第七節(jié)調(diào)血脂藥血脂3.血脂內(nèi)源性：由肝、脂肪細胞以及其他組織合成后釋放入血液。供給人體熱能的主要起源，構(gòu)成細胞的基礎(chǔ)原料，還參加體內(nèi)的激素等主要生命物質(zhì)的合成，是人體必需的營養(yǎng)成份之一。第七節(jié)調(diào)血脂藥4.第七節(jié)調(diào)血脂藥外源性：從食物中攝取的脂類經(jīng)消化吸收進入血液。血脂5.脂蛋白涉及：乳糜微粒(體積最大)、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(體積最小)。人體高脂血癥主要是VLDL和LDL增多，而血漿中的HDL則有利于預(yù)防動脈粥樣硬化第七節(jié)調(diào)血脂藥6.高密度脂蛋白HDL將膽固醇、低密度脂蛋白等從周圍組織轉(zhuǎn)運到肝臟進行再循環(huán)或以膽酸的形式排泄，能夠降低脂質(zhì)在血管壁的沉積。第七節(jié)調(diào)血脂藥7.高脂血癥與其后果一般所說的高脂血癥含義為：血漿膽固醇>230mg/100ml(5.7mM)甘油三酯>140mg/100ml(1.7mM)后果：脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的動脈粥樣硬化。第七節(jié)調(diào)血脂藥8.動脈粥樣硬化第七節(jié)調(diào)血脂藥血脂過高，脂質(zhì)沉于主、冠、腦、腎動脈的細胞或內(nèi)膜下，造成動脈彈性下降，動脈管腔變窄以及所支配的器官缺血等病變。應(yīng)用血脂調(diào)整藥，可降低血脂的含量，緩解動脈粥樣硬化病癥狀9.血脂調(diào)整藥物的分類按照作用效果分類降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶克制劑膽汁酸結(jié)合樹脂降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物苯氧乙酸類和煙酸類第七節(jié)調(diào)血脂藥10.降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物第七節(jié)調(diào)血脂藥11.膽固醇合成第七節(jié)調(diào)血脂藥12.降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物1、羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶克制劑日本－1976年桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中，首次分離得到美伐他汀臨床前研究中，致狗的腸形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，所以未在臨床上使用。第七節(jié)調(diào)血脂藥13.Merck企業(yè)后來從紅曲霉菌、土曲霉菌培養(yǎng)液發(fā)覺了Lovastatin，1987年在美國上市，第一種上市的他汀類藥物。第七節(jié)調(diào)血脂藥降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物辛伐他?。夯钚詮娨槐?4.作用機制第七節(jié)調(diào)血脂藥15.天然的HMG-CoA還原酶克制劑洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀第七節(jié)調(diào)血脂藥16.人工合成的HMG-CoA還原酶克制劑氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀鈉第七節(jié)調(diào)血脂藥17.合成克制劑的構(gòu)效關(guān)系W、X、Y能夠為碳或氮，n為0或14-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面R為芳烴時較烷烴親脂性增強、活性增強第七節(jié)調(diào)血脂藥18.“拜斯亭”1997年4月14日在英國注冊上市2023年進入我國的新處方藥40例患者死于副作用拜爾企業(yè)2023年8月在全球范圍內(nèi)停止銷售西立伐他汀的全部制劑第七節(jié)調(diào)血脂藥拜斯亭事件解讀19.拜斯亭事件解讀誘因：合并使用吉非貝齊。死因：嚴重的橫紋肌溶解癥，當肌溶解物質(zhì)堵塞腎

小球或腎小管時，可引起急性腎功能衰竭。解密：西立伐他汀單一用藥時的致命性橫紋肌溶解癥

死亡數(shù)仍為3.6/100萬處方，比其他的他汀類

藥物高10～50倍，體內(nèi)藥物濃度越高，發(fā)生橫

紋肌溶解的幾率越高。第七節(jié)調(diào)血脂藥20.第七節(jié)調(diào)血脂藥事件的罪魁禍首—藥物相互作用：代謝酶(CYP2C8)：吉非貝齊為CYP2C8克制劑，而西立伐他汀主要由CYP2C8介導(dǎo)代謝，合并使用使西立伐他汀血藥濃度大幅度升高；有機陰離子轉(zhuǎn)運肽(OATP2)：吉非貝齊克制了有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白OATP2介導(dǎo)的肝臟對西立伐他汀的攝取，降低首過效應(yīng)，使藥物濃度升高。拜斯亭事件解讀21.事件引起的思索—藥物相互作用聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-10811-152516-2040藥物相互作用(DrugInteraction)是指兩種或兩種以上的藥物同步應(yīng)用時所發(fā)生的藥效變化，即產(chǎn)生協(xié)同(增效)、相加(增長)、拮抗(減效)作用。第七節(jié)調(diào)血脂藥22.【藥物相互作用】1.本品與口服抗凝藥合用可使凝血酶原時間延長，使出血的危險性增長。2.本品與免疫克制劑如環(huán)孢素、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、達那唑、伊曲康唑、吉非羅齊、煙酸等合用可增長肌溶解和急性腎功能衰竭發(fā)生的危險。3.考來替泊、考來烯胺可使本品的生物利用度降低，故應(yīng)在服用前者4小時后服用本品。第七節(jié)調(diào)血脂藥洛伐他汀闡明書23.某女性患者，患家族性高膽固醇血癥，遵醫(yī)囑服用辛伐他汀已2年有余。近10天出現(xiàn)下肢肌無力和肌痛，經(jīng)醫(yī)院檢驗診療為橫紋肌溶解癥。進一步問詢病史發(fā)覺，該患者在入院前2周每天都食用1個柚子。第七節(jié)調(diào)血脂藥問題：1．你覺得醫(yī)生用藥是否正確？為何？2．該患者服藥已2年余，一直很穩(wěn)定，是什么因素誘發(fā)了辛伐他汀的這種不良反應(yīng)呢？24.

辛伐他汀為HMG-COA還原酶克制劑，口服后對肝臟有高度的選擇性，在肝臟發(fā)揮作用，克制內(nèi)源性膽固醇的合成，副作用輕微而短暫臨床用于治療原發(fā)性、家族性及混合性高膽固醇血癥和冠心病。第七節(jié)調(diào)血脂藥1．你覺得醫(yī)生用藥是否正確？為何？醫(yī)生用藥正確25.具有一種可使細胞色素P-450亞酶(CYP3A4)失活的化學(xué)物質(zhì)。服用他汀類藥物的患者同食柚子就會造成藥物的血藥濃度升高，生物利用度增長，毒副作用發(fā)生率增長。第七節(jié)調(diào)血脂藥2．什么原因誘發(fā)了不良反應(yīng)呢？1杯柚子汁1片洛伐他汀12~15片洛伐他汀高脂血癥病人柚子26.洛伐他汀Lovastatin(2S)-2-甲基丁酸(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯第七節(jié)調(diào)血脂藥27.第七節(jié)調(diào)血脂藥洛伐他汀臨床應(yīng)用競爭性地克制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成降低降低血清甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥28.第七節(jié)調(diào)血脂藥洛伐他汀穩(wěn)定性二酮吡喃衍生物羥基酸29.洛伐他汀的代謝第七節(jié)調(diào)血脂藥30.HMGCoA還原酶克制劑的構(gòu)效關(guān)系3,5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結(jié)構(gòu)第七節(jié)調(diào)血脂藥3,5-二羥基的絕對構(gòu)型必須與洛伐他汀的構(gòu)型一致(R,R)C2與環(huán)系之間以乙基活性最強，乙烯基也有活性；如改變距離會使活性減弱或消失31.HMGCoA還原酶克制劑的構(gòu)效關(guān)系酯側(cè)鏈的立體化學(xué)對活性影響不大，若酯轉(zhuǎn)換為醚則活性降低可用-OH取代，為β-OH時可增加親水性，對某些細胞顯專屬性第七節(jié)調(diào)血脂藥在2位引入甲基可增加活性六氫萘環(huán)可被苯環(huán)、喹啉、吲哚、茚環(huán)，若以環(huán)己烷基取代則活性降低32.影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物第七節(jié)調(diào)血脂藥33.苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯Clofibrate2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯第七節(jié)調(diào)血脂藥34.前藥，水解為氯貝酸起作用。副作用：長久使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超出使用clofibrate后改善冠心病的死亡率；目前已少用。氯貝丁酯Clofibrate第七節(jié)調(diào)血脂藥35.對氯貝丁酯的構(gòu)造修飾氯原子：為了預(yù)防和減慢羥基化，而延長作用時間。以烷基、氧基或三氟甲基置換，基本不影響藥物的降脂活性。環(huán)丙貝特(Cyprofibrate)的活性較氯貝丁酯強，副作用極小。氯貝丁酯第七節(jié)調(diào)血脂藥36.雙貝特：氯貝丁酸的丙二醇酯作用強度和連續(xù)時間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。普拉貝脲(Plafibride)是氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯貝丁酯強，體內(nèi)分解出的嗎啉甲基脲還具有克制血小板匯集作用，為前體藥物。第七節(jié)調(diào)血脂藥對氯貝丁酯的構(gòu)造修飾37.吉非貝齊—非鹵代的苯氧戊酸衍生物5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸第七節(jié)調(diào)血脂藥38.明顯降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，而對LDL則較少影響，但可提升HDL。臨床主要用于原發(fā)性和繼發(fā)性高血脂，糖尿病引起的血脂過高等第七節(jié)調(diào)血脂藥吉非貝齊Gemfibrozil39.吉非貝齊的代謝

第七節(jié)調(diào)血脂藥40.吉非貝齊的合成第七節(jié)調(diào)血脂藥41.苯氧乙酸酯類降血脂藥物的構(gòu)效關(guān)系異丁酸結(jié)構(gòu)是苯氧乙酸酯藥物具有活性的必要條件(游離或成酯)對位有取代可預(yù)防和減緩苯環(huán)發(fā)生羥基化代謝第七節(jié)調(diào)血脂藥以硫取代可提高降血脂作用芳基部分保證了親脂性；增加苯基數(shù)目，增強活性3個及以上碳原子為最佳42.煙酸及其衍生物內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺：輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的構(gòu)成部分，參加體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。缺乏時能夠起糙皮病。第七節(jié)調(diào)血脂藥煙酸：吡啶-3-甲酸也稱為維生素B3、維生素PP它是人體必需的13種維生素之一43.煙酸的降血脂作用1955年發(fā)覺高劑量煙酸能夠降低膽固醇和血漿甘油三酯。用于高血脂的治療。煙酸克制脂肪酶，使脂肪組織中的甘油三酯不能分解釋放出游離脂肪酸。副作用：面部潮紅、皮膚瘙癢和胃腸不適(羧基的刺激作用)等。第七節(jié)調(diào)血脂藥44.煙酸及前體藥物第七節(jié)調(diào)血脂藥45.5-氟煙酸降脂活性增強阿昔莫司為氧化吡嗪羧酸衍生物，能增長HDL，降膽固醇和甘油三酯的作用與煙酸相同，未見煙酸的副作用。第七節(jié)調(diào)血脂藥46.第八節(jié)抗血栓藥Antithromboticdrugs47.第八節(jié)抗血栓藥血栓病是因為血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引起機能障礙的多種疾病48.中國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達成260萬以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘臨床上常見的血栓病主要有急性冠脈綜合征(ACS)、急性缺血性腦血管病、深靜脈血栓(DVT)、動脈粥樣硬化(ATS)等第八節(jié)抗血栓藥49.第八節(jié)抗血栓藥血栓形成的原因血管受損血液改變血流淤滯血液及血漿粘稠度增高血小板改變凝血因子異常纖溶活性減低50.抗血栓藥主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療，且以預(yù)防為主。目前增長較快的適應(yīng)癥是整形外科手術(shù)(如膝、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和腹部手術(shù))后深層靜脈血栓的預(yù)防。第八節(jié)抗血栓藥51.第八節(jié)抗血栓藥1、2、3、治療血栓藥物抗血小板類藥物溶栓藥抗凝血藥物抗血栓藥物分類52.第一代阿司匹林：克制血小板的釋放反應(yīng)，克制血小板的匯集第八節(jié)抗血栓藥抗血小板類藥物第二代噻氯匹定53.第八節(jié)抗血栓藥第三代血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑抗血小板類藥物替羅非班54.氯吡格雷clopidogrel(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯第八節(jié)抗血栓藥55.氯吡格雷第八節(jié)抗血栓藥一種ADP受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，從而克制血小板相互匯集防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。56.氯吡格雷的合成第八節(jié)抗血栓藥57.抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療：香豆素類、肝素類、水蛭素及其類似物第八節(jié)抗血栓藥58.第八節(jié)抗血栓藥抗凝血藥物華法林雙香豆素阿加曲班59.第一種口服的直接Xa因子克制劑，由拜耳/強生企業(yè)研制開發(fā)。2023年10月，在加拿大和歐盟獲批上市，商品名為Xarelto。2023年在中國舉行上市會，商品名為拜瑞妥。高度選擇性和競爭性直接克制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥物，對血小板匯集沒有直接作用。巨型重磅炸彈級藥物的潛力第八節(jié)抗血栓藥抗凝血藥物60.華法林鈉warfarinsodium第八節(jié)抗血栓藥3-(3-氧代-1-苯基丁基)-4-羥基-2H-1-苯并吡喃-2-酮鈉鹽61.第八節(jié)抗血栓藥芐丙酮香豆素、酮芐香豆素鈉、

殺鼠靈鈉華法林鈉臨床應(yīng)用1、預(yù)防血栓的形成及發(fā)展，用于治療血栓栓塞性疾??；2、治療手術(shù)后或創(chuàng)傷后的靜脈血栓形成，并可作心肌梗死的輔助用藥；3、對曾有血栓栓塞病患者及有術(shù)后血栓并發(fā)癥危險者，可予預(yù)防性用藥。62.第八節(jié)抗血栓藥華法林鈉的代謝S-華法林