中樞系統(tǒng)膠質(zhì)瘤

中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤新津縣人民醫(yī)院腫瘤科

概述膠質(zhì)瘤流行現(xiàn)狀膠質(zhì)瘤——最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤；近30年來(lái)，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%，在老年人種尤為明顯；根據(jù)CBTRUS統(tǒng)計(jì)，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超過(guò)14,000例，65歲以上人群中發(fā)病率明顯增高。膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制尚不明了已確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素暴露于高劑量電離輻射與罕見(jiàn)綜合癥相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究的熱點(diǎn)等位基因的雜合性缺失及基因的遺傳性變異DNA錯(cuò)配修復(fù)細(xì)胞信號(hào)通路紊亂（如EGFR及PDGF通路）PI3K/Akt/PTEN、Ras和P53/RB1通路基因突變腫瘤干細(xì)胞等

采用以手術(shù)切除為主，結(jié)合放療、化療等療法的綜合療法

手術(shù)治療：緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，獲得足夠標(biāo)本以明確病理學(xué)診斷和分子水平研究；主張安全、最大范圍地切除腫瘤。放療：殺滅或抑制殘余的瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期；分割外放射治療已成為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法；優(yōu)化局部放療方案是治療的焦點(diǎn)。

化療：采用單藥化療或多種化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的方案；治療焦點(diǎn)是預(yù)知惡性膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥的反應(yīng)性、降低化療抗性。膠質(zhì)瘤治療盡管神經(jīng)影像學(xué)及膠質(zhì)瘤的治療均取得了一定進(jìn)展，但膠質(zhì)瘤的預(yù)后遠(yuǎn)不能使人滿(mǎn)意；GBM預(yù)后差的主要原因：高復(fù)發(fā)率及化療抗性；明確的預(yù)后相關(guān)因素：腫瘤的組織病理學(xué)特點(diǎn)、患者年齡和一般身體狀況等。膠質(zhì)瘤患者預(yù)后

診斷

臨床診斷臨床表現(xiàn)是膠質(zhì)瘤診斷的基礎(chǔ)；臨床表現(xiàn)多取決于腫瘤生長(zhǎng)部位：低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG，WHOI-II級(jí)），尤其少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，常見(jiàn)的首發(fā)癥狀為癲癇；高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG，WHOIII-IV級(jí)）主要表現(xiàn)為顱高壓癥狀與局灶性神經(jīng)癥狀，病程晚期可出現(xiàn)明顯意識(shí)障礙；幕下腫瘤可出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)；腫瘤沿蛛網(wǎng)膜下腔播散至脊髓種植時(shí)表現(xiàn)為截癱伴大小便功能異常。臨床診斷

影像診斷

影像學(xué)表現(xiàn)是膠質(zhì)瘤診斷和鑒別的主要依據(jù)；影像學(xué)診斷1.頭顱磁共振（MRI）平掃與增強(qiáng)：

影像診斷、明確侵襲范圍、指導(dǎo)手術(shù)切除、勾畫(huà)放療靶區(qū)與療效隨訪(fǎng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”；LGG主要采用T2WI或水抑制T2WI（FLAIR）影像；HGG主要采用T1WI增強(qiáng)影像。

影像學(xué)診斷2.頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）：

適用于不能采用MRI的病例（例如，順磁性金屬植入物），或者不具備MRI設(shè)備的單位；平掃和增強(qiáng)CT掃描。3.磁共振波譜圖（MRS）：

用于鑒別診斷膠質(zhì)瘤與膿腫、炎癥或其他非腫瘤性病變；

用于鑒別診斷殘留或復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與治療相關(guān)性壞死以及腦深部腫瘤穿刺活檢的靶點(diǎn)規(guī)劃；用于鑒別診斷膠質(zhì)瘤治療后真性進(jìn)展與假性進(jìn)展。影像學(xué)診斷4.磁共振灌注成像（PWI）：測(cè)量腫瘤及腦組織血流狀況及血腦屏障破壞程度；用于膠質(zhì)瘤分級(jí)與殘留或復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與治療相關(guān)性壞死的鑒別診斷以及腦深部腫瘤穿刺活檢的靶點(diǎn)規(guī)劃。嘗試用于鑒別診斷真性進(jìn)展和假性進(jìn)展，但現(xiàn)有證據(jù)尚不充分。5.磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）：

用于鑒別診斷及評(píng)估腫瘤的侵襲狀況。影像學(xué)診斷6.正電子發(fā)射斷層顯像（PET或PET-CT）

：評(píng)估腫瘤以及腦組織代謝活性。用于膠質(zhì)瘤與炎癥，殘留或復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤與治療相關(guān)性壞死的鑒別診斷。

7.功能磁共振成像（fMRI）：

腦皮質(zhì)功能成像；用于運(yùn)動(dòng)區(qū)膠質(zhì)瘤的個(gè)體化手術(shù)計(jì)劃與導(dǎo)航；用于語(yǔ)言區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)規(guī)劃。影像學(xué)診斷8.磁共振彌散張量成像（DTI）

：腫瘤周?chē)陌踪|(zhì)纖維束成像；用于運(yùn)動(dòng)區(qū)和視覺(jué)皮質(zhì)區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)計(jì)劃與導(dǎo)航；與fMRI結(jié)合，確定弓狀束，用于語(yǔ)言區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)規(guī)劃。

膠質(zhì)瘤診斷主要依據(jù)患者臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征及神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。

病理診斷膠質(zhì)瘤病理及分級(jí)病理類(lèi)型

星形細(xì)胞起源腫瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞起源的腫瘤室管膜細(xì)胞起源的腫瘤星形細(xì)胞-少突膠質(zhì)細(xì)胞混合性起源的腫瘤

第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)》

對(duì)膠質(zhì)瘤的分類(lèi)和分級(jí)

神經(jīng)上皮組織起源的腫瘤腫瘤名稱(chēng)WHO分級(jí)ICD-O分級(jí)1星形細(xì)胞來(lái)源的腫瘤毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤I9421/1毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤II9425/3*室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤I9384/1多形性黃色星形細(xì)胞瘤II9424/3彌漫性星形細(xì)胞瘤（纖維型、肥胖型、原漿型）II9400/3間變性星形細(xì)胞瘤III9401/3膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV9440/3巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IV9441/3膠質(zhì)肉瘤IV9442/3大腦膠質(zhì)瘤病III9381/3少突膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的腫瘤少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤II9450/3間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤III9451/3少突星形細(xì)胞來(lái)源的腫瘤少突星形細(xì)胞瘤II9382/3間變性少突星形細(xì)胞瘤III9382/3室管膜上皮來(lái)源的腫瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳突型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤（細(xì)胞型、乳突型、透明細(xì)胞型、伸展細(xì)胞型）II9391/3間變性室管膜瘤III9392/3其他神經(jīng)上皮性腫瘤星形母細(xì)胞瘤9430/3第三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤II9444/1血管中心性膠質(zhì)瘤I9431/1*神經(jīng)元及混合性神經(jīng)元－膠質(zhì)腫瘤小腦發(fā)育不良性節(jié)細(xì)胞瘤I9493/0嬰幼兒促纖維增生性星形細(xì)胞瘤/節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤I9412/1胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤I9413/0節(jié)細(xì)胞瘤I9492/0節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤I9505/1間變性節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤III9505/3中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤II9506/1第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)》

對(duì)膠質(zhì)瘤的分類(lèi)和分級(jí)

腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤II9506/1*小腦脂肪神經(jīng)細(xì)胞瘤II9506/1*乳突型膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤I9509/1*菊形團(tuán)形成的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤I9509/1*副神經(jīng)節(jié)瘤I8680/1胚胎性腫瘤髓母細(xì)胞瘤IV9470/3促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤IV9471/3廣泛結(jié)節(jié)形成的髓母細(xì)胞瘤IV9471/3*間變性髓母細(xì)胞瘤IV9474/3*大細(xì)胞型髓母細(xì)胞瘤IV9474/3中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）原始神經(jīng)外胚葉腫瘤IV9473/3CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤IV9500/3CNS節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤IV9490/3髓上皮瘤IV9501/3室管膜母細(xì)胞瘤IV9392/3非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤IV9508/3第四版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)》

對(duì)膠質(zhì)瘤的分類(lèi)和分級(jí)

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）：表達(dá)于向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化特征的膠質(zhì)瘤以及60%～70%的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（I級(jí)證據(jù)）；異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）：80%以上的低級(jí)別膠質(zhì)瘤（如星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合性少突星形細(xì)胞瘤以及繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）存在IDH1基因第132位點(diǎn)雜合突變；檢測(cè)IDH1基因突變的表達(dá)產(chǎn)物mIDH1R132H的特異性抗體已經(jīng)商品化，可對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行免疫組化法標(biāo)記和鑒別診斷（I級(jí)證據(jù)）；

Ki-67：Ki-67增殖指數(shù)與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，是判斷腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一（I級(jí)證據(jù)）；染色體1p/19q雜合性缺失（1p/19qLOH）：是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子遺傳學(xué)特征（I級(jí)證據(jù)）。膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)記少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子（Olig2）：無(wú)特異性，主要表達(dá)于少突膠質(zhì)細(xì)胞核，采用免疫組織化學(xué)技術(shù)與其他抗體聯(lián)合使用，有助于鑒別少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞來(lái)源的膠質(zhì)瘤；上皮膜抗原（EMA）：廣泛分布于正常上皮細(xì)胞膜及上皮或間皮來(lái)源的腫瘤，如室管膜腫瘤；p53蛋白：在星形細(xì)胞起源的膠質(zhì)瘤或繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，TP53基因突變率達(dá)65%以上（II級(jí)證據(jù)）；表皮生長(zhǎng)因子受體vIII（EGFRvIII）：由于EGFRvIII僅表達(dá)于腫瘤組織，故采用特異性EGFRvIII單抗檢測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，作為靶向治療的突破口，已應(yīng)用于臨床（III級(jí)證據(jù)）。膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)記O6－甲基鳥(niǎo)嘌呤－DNA－甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤檢測(cè)MGMT?？深A(yù)測(cè)患者預(yù)后。神經(jīng)元特異核蛋白（NeuN）：與趨于成熟的神經(jīng)元細(xì)胞核的抗原結(jié)合，可與多種CNS神經(jīng)細(xì)胞反應(yīng)。采用免疫組織化學(xué)技術(shù)，抗原性主要定位于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞核，特異性強(qiáng)，有助于判斷腫瘤中的神經(jīng)元成份，主要用于膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤及神經(jīng)細(xì)胞瘤的診斷及鑒別診斷。

KIAA1549-BRAF融合基因：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的該基因檢出率約為60%～80%，是該瘤特征性的分子生物學(xué)改變。膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)標(biāo)記

膠質(zhì)瘤分級(jí)的基本原則：瘤細(xì)胞密度瘤細(xì)胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤細(xì)胞核的高度異形性或非典型性，出現(xiàn)多核和巨核具有高度的核分裂活性血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（出現(xiàn)腎小球樣血管增生）壞死（假柵狀壞死）增殖指數(shù)升高膠質(zhì)瘤分級(jí)以星形細(xì)胞起源的膠質(zhì)瘤為例：WHOII級(jí)：偶見(jiàn)細(xì)胞核的非典型性，一般不出現(xiàn)核分裂相，MIB-1增殖指數(shù)<5%。WHOIII級(jí)：細(xì)胞密度增高，具有明顯的細(xì)胞核異形性和分裂相，MIB-1增殖指數(shù)5%~10%。WHOIV級(jí)：具備以上6項(xiàng)，MIB-1增殖指數(shù)>10%。

膠質(zhì)瘤分級(jí)WHOⅠ~Ⅳ級(jí)WHO1997年的病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為①Ⅰ級(jí)：纖維型星形細(xì)胞瘤，好發(fā)年齡為8～13歲；②Ⅱ級(jí)：低度惡性星形細(xì)胞瘤（LGA），占所有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的25%，好發(fā)年齡為30～40歲；③Ⅲ級(jí)：退變型星形細(xì)胞瘤（AA），易轉(zhuǎn)化為Ⅳ級(jí)；④Ⅳ級(jí)：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），好發(fā)年齡為45～60歲。惡性星形細(xì)胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。其中GBM占50%～80%。

治療原則

手術(shù)為主手術(shù)原則

無(wú)論LGG（WHOI~II級(jí)）或HGG（WHOIII~IV級(jí)），手術(shù)切除是首選治療方案；最大范圍安全切除腫瘤，即：即在最大程度保存正常神經(jīng)功能的前提下，最大范圍手術(shù)切除腫瘤病灶，取得最精確而全面的病理診斷標(biāo)本；不能安全地實(shí)施全切除腫瘤者，可酌情大部或部分切除腫瘤。腦深部膠質(zhì)瘤可行立體定向（或?qū)Ш较拢┐┐袒顧z術(shù)，以明確腫瘤的病理診斷。

手術(shù)原則

術(shù)中快速病理診斷，提供多點(diǎn)多量的組織樣本為術(shù)后作全面的病理診斷，包括IDH1、免疫組化、MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和染色體1p/19q分析等。術(shù)后24~72h內(nèi)復(fù)查頭顱MRI（LGG者平掃；HGG者增強(qiáng)），用以定量評(píng)估腫瘤切除范圍，并作為后續(xù)治療的基準(zhǔn)。手術(shù)原則

對(duì)于不具備復(fù)查MRI條件的單位，推薦術(shù)后早期（＜72h）復(fù)查頭顱CT。手術(shù)輔助技術(shù)：包括導(dǎo)航、功能導(dǎo)航、術(shù)中MRI、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)、術(shù)中超聲、術(shù)中熒光造影和喚醒開(kāi)顱技術(shù)等。

放療及化療

放療術(shù)后放療對(duì)生存有益術(shù)后放療可延長(zhǎng)惡性膠質(zhì)瘤患者的生存時(shí)間研究生存時(shí)間（月）低級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療原則

手術(shù)全切除后，低危因素者可暫時(shí)不作放療，定期隨訪(fǎng)，一旦腫瘤進(jìn)展再選用放療、化療或再次手術(shù)。不能全切者，或雖全切除但屬高危因素者（年齡≥40歲、星形細(xì)胞瘤、瘤體直徑≥6cm、腫瘤跨中線(xiàn)、神經(jīng)功能缺失）需放療，臨床靶體積（CTV）為術(shù)前及術(shù)后MRIFLAIR/T2WI的異常信號(hào)區(qū)域（GTV）和（或）術(shù)腔邊緣外擴(kuò)1~2cm。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療原則

使用三維適形放射治療（3D-CRT）或調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）技術(shù)；標(biāo)準(zhǔn)劑量為45~54Gy，常規(guī)分割（1.8~2.0Gy/次）的X線(xiàn)外照射；術(shù)后早期開(kāi)始放療。

SRS（X-刀，r-刀）。

不推薦高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療原則——方式和方法常規(guī)分割（1.8~2.0Gy/次，5次/w，總劑量60Gy/30~33次）6~10MV的X線(xiàn)外照射

。術(shù)后盡早開(kāi)始放療；

對(duì)于老年或一般狀態(tài)欠佳者，采用快速低分割方案（總劑量40~50Gy，3~4周完成）

SRS（X-刀，r-刀）作為術(shù)后首選治療方式。

不推薦高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療原則——靶區(qū)的確定CTV1：術(shù)前及術(shù)后MRIT1WI增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2WI的異常信號(hào)區(qū)域+外放2cm；還應(yīng)注意包括可能含有腫瘤的解剖擴(kuò)展區(qū)域（例如，相關(guān)白質(zhì)纖維束）；縮野推量時(shí)的CTV2：T1W增強(qiáng)區(qū)域+外放2cm。采用3D-CRT或IMRT技術(shù)；腫瘤局部放療。高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放療原則采用TMZ同步放/化療聯(lián)合輔助化療方案。假性進(jìn)展放療后出現(xiàn)的亞急性放射反應(yīng)，影像學(xué)特征酷似真性腫瘤進(jìn)展，但臨床癥狀輕微，且具自限性；放療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療、較高的放療劑量均可促進(jìn)假性進(jìn)展的發(fā)生；假性進(jìn)展的出現(xiàn)提示放化療敏感，應(yīng)繼續(xù)輔助化療。難以與腫瘤復(fù)發(fā)相鑒別，需定期隨訪(fǎng)頭顱MRI，動(dòng)態(tài)觀察臨床表現(xiàn)。髓母細(xì)胞瘤的放療原則全腦全脊髓照射（CS）+后顱凹加量照射（PF）照射分割劑量1.8Gy/次。CS30~36Gy，PF加量至54~60Gy。

方式和方法靶區(qū)的確定CS：全腦照射野+全脊髓照射野；PF：GTV=瘤床術(shù)腔+殘留病灶，CTV=GTV+1cm，計(jì)劃靶體積（PTV）=CTV+0.5cm，覆蓋整個(gè)后顱窩。蛛網(wǎng)膜下腔轉(zhuǎn)移者放療時(shí)每周同步VCR(1.2mg/m2)化療

放化療聯(lián)合輔助化療：甲基芐肼+VCR（長(zhǎng)春新堿）

室管膜瘤的放療原則

室管膜瘤（WHOII級(jí)）手術(shù)全切除者，可以暫時(shí)不作放療，定期隨訪(fǎng)，一旦進(jìn)展，則選用放療、化療或再次手術(shù)。

局部總劑量為54~59.4Gy。全腦全脊髓照射時(shí)，總劑量為30~36Gy，隨后對(duì)局部脊髓病變照射到45Gy。方式和方法室管膜瘤部分切除和間變室管膜瘤（WHOIII級(jí)），術(shù)后需放療。靶區(qū)的確定CTV為GTV加上1~2cm的間距；GTV為術(shù)前腫瘤侵犯的解剖區(qū)域加上術(shù)后MRI信號(hào)異常區(qū)域。

化療