口服降糖藥物的選擇及研究進(jìn)展 王綿

口服降糖藥的選擇及研究進(jìn)展河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王綿王綿教授Prof.Mian-Wang講者Speaker河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，

主任醫(yī)師，教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)常委兼秘書(shū)河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)委員石家莊市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝學(xué)分會(huì)委員臨床薈萃雜志編委內(nèi)容口服降糖藥物的分類(lèi)常用口服降糖藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望口服降糖藥物的種類(lèi)傳統(tǒng)的口服降糖藥物

雙胍類(lèi)

磺脲類(lèi)

格列奈類(lèi)

α-葡萄糖苷酶抑制劑

噻唑烷二酮類(lèi)新型的口服降糖藥物

格列汀類(lèi)（DPP-4抑制劑）多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖口服降糖藥的種類(lèi)和作用特點(diǎn)6NathanDMetal.DiabetesCare,2006;29(8):1963–72.陸再英,鐘南山主編.內(nèi)科學(xué)（第七版）磺脲類(lèi)，格列奈類(lèi)α糖苷酶抑制劑肝胰腺脂肪肌肉二甲雙胍、TZDs減少肝糖輸出增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪合成和葡萄糖代謝二甲雙胍降糖延緩碳水化合物的吸收抑制DPP-4從而增加體內(nèi)GLP-1水平DPP-4抑制劑促進(jìn)胰島素分泌腸GLP-1二甲雙胍的作用機(jī)制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機(jī)理：減少肝臟葡萄糖輸出改善外周胰島素抵抗中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;303-5.二甲雙胍的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、腹痛等腎功能受損者易出現(xiàn)乳酸性酸中毒禁忌癥：腎功能減退者；肝功能損害者處于缺氧狀態(tài)：嚴(yán)重心肺疾患出血者；血液系統(tǒng)疾病嚴(yán)重感染、或接受外科手術(shù)者中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;308-9.二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥禁忌癥：酗酒者；急慢性代謝性酸中毒靜脈注射碘化造影劑期間維生素B12、葉酸缺乏未糾正者嚴(yán)重慢性胃腸道疾患或近期有上消化道二甲雙胍的用法用量藥物說(shuō)明書(shū)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間二甲雙胍500~2000mg2~3次隨餐服用二甲雙胍緩釋片500~2000mg1~2次每日1次時(shí)推薦隨晚餐服用磺脲類(lèi)作用機(jī)制刺激胰島素分泌，但不刺激胰島素合成；與

磺脲類(lèi)受體（SUR1，ATP敏感的K通道的一部

分，）結(jié)合，導(dǎo)致K+通道關(guān)閉，胰島β細(xì)胞

去極化，電壓依賴(lài)性Ca通道開(kāi)放，使細(xì)胞內(nèi)

Ca濃度增加，胰島素分泌增加部分磺脲類(lèi)藥物具有減輕胰島素抵抗的作用葡萄糖GLUT2代謝ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰島素分泌作用機(jī)理：

刺激胰島β細(xì)胞分泌

胰島素增加體內(nèi)胰島素水平磺脲類(lèi)的作用機(jī)制TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版ATP敏感鉀離子通道的結(jié)構(gòu)磺脲類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)S—磺脲基團(tuán)B—苯氨酸基團(tuán)ATP敏感鉀離子通道的功能ATP敏感性鉀通道的分類(lèi)和構(gòu)成SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌在胰腺細(xì)胞上存在有SUR-1受體，其作用主要與胰島素分泌相關(guān)。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受體，其主要作用與改善心肌缺血時(shí)預(yù)適應(yīng)相關(guān)?；请孱?lèi)的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版；許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;290.潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.磺脲類(lèi)的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見(jiàn)低血糖，多見(jiàn)于老年患者和肝、腎功能不全者體重增加血液系統(tǒng)疾病、胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、暫時(shí)性視力障礙等禁忌癥：1型糖尿病患者糖尿病急性并發(fā)癥者妊娠或哺乳期婦女嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、急性心梗、腦血管意外等應(yīng)激狀態(tài)同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素者中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;287-8,290.常用磺脲類(lèi)藥物的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間格列本脲2.5~15mg1~3次

餐前30分鐘格列吡嗪2.5~30mg1~3次

餐前半小時(shí)格列吡嗪控釋片5~20mg1次

早餐時(shí)格列齊特80~320mg1~3次

餐前格列齊特緩釋片30~120mg1次

早餐時(shí)格列喹酮30~180mg1~3次

餐前半小時(shí)格列美脲1~8mg1次

早餐前或餐時(shí)服中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版藥物說(shuō)明書(shū)磺脲類(lèi)藥物的選藥原則相同的作用機(jī)制，不同的分子結(jié)構(gòu)和降糖特點(diǎn)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(lèi)輕中度腎功能不全者首選格列喹酮空腹血糖較高者宜選用中長(zhǎng)效類(lèi)或緩/控釋片格列本脲作用強(qiáng)，最容易引起低血糖，老年患者不宜應(yīng)用，若格列本脲引起的低血糖，至少要觀察72小時(shí)選擇性作用于SUR1的磺脲類(lèi)藥物可用于缺血性病患者格列奈類(lèi)的作用機(jī)制相同之處：格列奈類(lèi)與磺脲類(lèi)藥物一樣均通過(guò)關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處：與β細(xì)胞結(jié)合的部位不同潘長(zhǎng)玉主譯.Jonslin糖尿病學(xué)(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈(36kD)Kir6.2那格列奈格列美脲（65kD）磺脲類(lèi)藥物受體磺脲類(lèi)藥物受體去極化Ca++Ca++格列奈類(lèi)的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;337-40.瑞格列奈為氯茴苯酸的衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞。常用的格列奈類(lèi)藥物格列奈類(lèi)的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：體重增加低血糖，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類(lèi)藥物輕禁忌癥：1型糖尿病患者急性嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥者1.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版2.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)3.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553-7.促泌劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)促泌劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)一般而言，有一定B細(xì)胞功能、無(wú)胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者考慮選用胰島素促泌劑磺脲類(lèi)促泌劑與格列奈類(lèi)促泌劑雖然在分子結(jié)構(gòu)和作用靶位上存在不同，但兩者合用的臨床證據(jù)尚不充分，一般不推薦兩者聯(lián)用以餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類(lèi)促泌劑；以空腹血糖升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類(lèi)促泌劑；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類(lèi)促泌劑糖尿病病程長(zhǎng)(>15年)、有“無(wú)感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時(shí)，應(yīng)選擇格列奈類(lèi)促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類(lèi)促泌劑；一般應(yīng)小劑量開(kāi)始使用促泌劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類(lèi)促泌劑空腹血糖升高為主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類(lèi)促泌劑病程長(zhǎng)(>15年)、有“無(wú)感知”低血糖病史、肝腎功能不全或血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀者選擇格列奈類(lèi)或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類(lèi)；一般應(yīng)小劑量開(kāi)始使用那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(5)對(duì)于老年2型糖尿病患者，那格列奈單藥或者聯(lián)合治療是推薦的治療方案。對(duì)于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。方便獨(dú)特緩釋劑型----一日一次高效高親和性----全面降低HbA1c、FFG、PPG

血管保護(hù)抗氧化特性----長(zhǎng)期血管保護(hù)安全高可逆性----避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)----避免體重增加

理想促泌劑--高效安全方便血管保護(hù)α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;319.α-葡萄糖苷酶抑制劑的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、脹氣、腹瀉等個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸禁忌癥：明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者服用助消化藥的酶制劑者18歲以下糖尿病患者慎用許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325-6.藥物說(shuō)明書(shū)α-葡萄糖苷酶抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間阿卡波糖100~300mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開(kāi)始，逐漸加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐米格列醇3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325.藥物說(shuō)明書(shū)不同的糖苷酶具有不同的作用位點(diǎn)藥物麥芽糖酶異麥芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶α-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+++++――米格列醇+++++++伏格列波糖++―+―――+為有抑制作用，―為無(wú)抑制作用不同糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)阿卡波糖伏格列波糖米格列醇很少被吸收，原型生物利用度1-2%不被代謝，原型排泄不被代謝，原型排泄代謝產(chǎn)物（4-甲基鄰苯三酚）無(wú)代謝產(chǎn)物無(wú)代謝產(chǎn)物血清轉(zhuǎn)氨酶升高偶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高無(wú)FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)，明確指出其肝毒性腎功能不全不需調(diào)整劑量無(wú)肝毒性需定期檢測(cè)肝功嚴(yán)重肝腎功能障礙慎用不需要噻唑烷二酮類(lèi)的作用機(jī)制潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高選擇性激活PPARγ，增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對(duì)內(nèi)臟脂肪的合成不起作用增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性噻唑烷二酮類(lèi)的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版體重和水腫是常見(jiàn)副作用，且與胰島素聯(lián)用時(shí)更明顯SFDA對(duì)國(guó)內(nèi)TZDs說(shuō)明書(shū)的修訂要求

1./WS01/CL0051/54797.html2./WS01/CL0844