捷諾達,強強聯(lián)合 卓越降糖

捷諾達：強強聯(lián)合卓越降糖----全球首個DPP-4抑制劑和二甲雙胍的復方制劑全球糖尿病發(fā)病率預測,2010–2030IDF.DiabetesAtlas5thEd.20113糖尿病及其并發(fā)癥的治療負擔逐年增加全球第四大致死疾病發(fā)展中國家中導致失明和截肢的首要原因糖尿病會增加2到4倍的心血管疾病風險AdaptedfromInternationalDiabetesFoundation./home/index.cfm?node=37.AccessedonJanuary24,2007.不斷增加的糖尿病發(fā)病率糖尿病在全球范圍造成的危害246380050100150200250300350400流行病學Number(millions)200720254HbA1c每下降1%減少的風險

(P<0.0001)1%糖尿病相關死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥外周血管導致的截肢或死亡UKPDS:提高HbA1c控制率

可減少糖尿病并發(fā)癥風險21%14%37%43%Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.AdaptedwithpermissionfromStrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.Adjustedincidence

per1000personyears(%)MeanHbA1c(%)N=4585并發(fā)癥發(fā)生率相對風險N=36425STENO-2:大多數患者的HbA1C

沒有達標

(<6.5%)Conventionaltherapywastreatmentformultipleriskfactorsfromtheirgeneralpractitioneraccordingtothe1988recommendationsoftheDanishMedicalAssociation.IntensivetherapywasmultifactorialinterventioninvolvingstricttreatmentgoalsbybehaviormodificationandastepwiseintroductionofpharmacologictherapyoverseenbyaprojectteamattheStenoDiabetesCenter.ReprintedwithpermissionfromGaedePetal.NEnglJMed2003;348:383–393.平均患病時間7.8年6UKPDS:血糖隨著單藥治療時間延長而逐漸惡化新診斷的超重2型糖尿病患者.傳統(tǒng)治療

=飲食治療;UKPDS=UKProspectiveDiabetesStudyAdaptedwithpermissionfromUKPDSGroup.Lancet1998;352:854–865.單藥治療：胰島素、磺脲類或二甲雙胍傳統(tǒng)治療(n=200)氯磺丙脲(n=129)格列苯脲(n=149)二甲雙胍(n=181)胰島素(n=199)369098760隨機化后時間（年）平均HbA1c(%)7FPG=fastingplasmaglucose

AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.ADOPT:單藥治療失敗率隨著時間延長而增加Kaplan-Meier評估單藥治療累積失敗率(FPG>180mg/dL)第5年單藥治療的累積失敗率(%)年格列苯脲二甲雙胍羅格列酮有風險的患者數羅格列酮139312071078957844324二甲雙胍139712051076950818311格列苯脲133711149587816172188ADOPT:單藥治療，大部分患者HbA1c沒有達標

(<7%)AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.羅格列酮、二甲雙胍或格列苯脲單藥治療PercentageofpatientswithHbA1c<7%P=0.03P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)9ADOPT:單藥治療，羅格列酮或格列苯脲會增加體重

二甲雙胍組患者體重降低AdaptedwithpermissionfromKahnSEetal.NEJM2006;355:2427-2443.年治療差異(95%CI)羅格列酮vs二甲雙胍,6.9(6.3to7.4);P<0.001羅格列酮vs格列苯脲2.5(2.0to3.1);P<0.001Rosiglitazone(n=1456)Metformin(n=1454)Glyburide(n=1441)病人數41173439306826462263851

0889092949698100012345體重(kg)102型糖尿病血糖管理的概要糖尿病發(fā)病率及其并發(fā)癥的增長非常迅速通過提高血糖控制率，可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生HbA1C(<6%)越接近正常值，并發(fā)癥越能控制地更好目前的血糖控制并不充分，表現(xiàn)在：大部分患者單藥治療時血糖不能達標隨著治療時間延長，單藥治療的達標率逐漸下降未滿足的治療需求尋找一種全面的血糖管理模式，提高血糖達標率，同時減少副作用的發(fā)生11長病程T2DMIGT胰島素抵抗診斷為T2DMNGTB細胞功能受損100%100%2型糖尿病的病理生理學糖尿病的患者被診斷時已損失~50%的B細胞功能B細胞功能受損導致高血糖的發(fā)生，也是血糖逐漸升高和病情惡化的主要原因

，而不是胰島素抵抗在被診斷為糖尿病前，患者就已出現(xiàn)B細胞受損和胰島素抵抗肝糖過度生成NGT=normalglucosetolerance,IGT=impairedglucosetolerance,T2D=type2diabetesBellD.TreatEndocrinol2006;5:131-137;ButlerAEetal.Diabetes2003;52:102-110;DelPratoSandMarchettiP.DiabetesTechTherp2004;6:719-731GastaldelliA,etalDiabetologia2004:47:31-39;MitrakouA,etal.NEnglJMed1992;326:22-29;HalterJB,etal.AmJMed1985;79S2B:6-1212現(xiàn)有口服藥物的作用靶點降低血糖雙胍類TZDsTZDs雙胍類腸延緩碳水化合物吸收磺脲類格列奈類胰腺β細胞增加胰島素分泌

肝臟減少肝糖生成α-糖苷酶抑制劑TZD=thiazolidinedionesAdaptedfromInzucchiSE.JAMA2002;287:360–372.肌肉和脂肪組織增加葡萄糖攝取，增加胰島素敏感性13葡萄糖依賴性

胰島素

從β細胞

(GLP-1和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.高血糖DPP-4抑制劑通過增加腸促胰島激素水平改善血糖胰高糖素從α

細胞(GLP-1)

葡萄糖依賴性腸促胰島激素釋放胰腺α-cellsβ-cells胰島素增加葡萄糖攝取食物攝入消化道↑胰島素

↓胰高糖素

減少肝糖輸出失活的腸促胰島激素血糖改善DPP-4EnzymeDPP-4抑制劑（如西格列汀）XDPP-4=dipeptidylpeptidase4A1C6.5–7.5%Monotherapy2-3Mos.2-3Mos.2-3Mos.DualTherapyMET+GLP-1orDPP4orTZDSUorGlinideA1C7.5–9.0%DualTherapy

2-3Mos.2-3Mos.TripleTherapyMET+GLP-1orDPP4+TZDGLP-1orDPP4+SUTZDA1C>9.0%NoSymptomsDrugNaiveUnderTreatmentINSULIN±OtherAgent(s)SymptomsINSULIN±OtherAgent(s)INSULIN±OtherAgent(s)

TripleTherapyAGIα-GlucosidaseInhibitorDPP4DPP-4InhibitorGLP-1IncretinMimeticMetMetforminSUSulfonylureaTZDThiazolidinedioneA1CGoal≤6.5%MET+GLP-1orDPP4±SUTZDGLP-1orDPP4±TZDMET+GLP-1orDPP4TZDGlinideorSUTZD+GLP-1orDPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGIMET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUINSULIN±OtherAgent(s)

美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會AACE：推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍2013年美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)指南糖尿病的血糖控制法則HbA1c<7.5%HbA1c

≥7.5%HbA1c>9.0%二甲雙胍GLP-1RADPP4-iAG-iSGLT-2**TZDSU/GLN若治療3個月后，HbA1c>6.5%，則加用第二種治療藥物單藥治療*GLP-1RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2**基礎胰島素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達標，則開始三種藥物聯(lián)合治療TZD溴隱亭速釋片兩種藥物聯(lián)合治療*二甲雙胍或其他一線藥物+或兩種藥物聯(lián)合治療三種藥物聯(lián)合治療胰島素±其他藥物GLP-1RADPP4-i考來維侖AG-iSGLT-2**基礎胰島素SU/GLN若治療3個月后，HbA1c未達標，則開始胰島素強化治療TZD溴隱亭速釋片三種藥物聯(lián)合治療*二甲雙胍或其他一線藥物二線藥物+胰島素強化治療*藥物按推薦使用級別排序**基于3期臨床研究數據不良事件較少或有潛在利益需謹慎使用GLP-1RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN腸促胰素類似物受體激動劑DPP-4抑制劑α胰苷酶抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑藥物噻唑烷二酮類磺脲類/Glinide生活干預(包括使用藥物干預降低體重)無癥狀有癥狀EASD/ADA最新發(fā)布立場聲明：

推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍多項指南推薦早期積極聯(lián)合治療17ADA/EASD,AACE,NICE,CDS&DDGguideline18聯(lián)合治療可帶來更多益處聯(lián)合治療可以提供更強血糖控制聯(lián)合治療可以針對2型糖尿病多個病理環(huán)節(jié)合適的聯(lián)合治療可以幫助更多患者血糖控制達標，而不增加不良反應AdaptedfromDelPratoIntJClinPract2005;59:1345-1355.

19DPP-4抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合治療

機制互補，較少副反應二甲雙胍DPP-4抑制劑通過腸促胰島激素作用增加胰島素分泌

改善胰島素抵抗

通過腸促胰島激素作用抑制胰高糖素分泌

減少肝糖生成

低血糖風險––心衰和水腫風險––體重減輕中性胃腸道反應

–機制副作用

=lowriskornoeffect西格列汀增加β細胞功能增加胰島素合成和分泌西格列汀通過抑制胰高糖素，間接減少肝糖輸出二甲雙胍直接作用于肝臟，顯著減少肝糖輸出糖元異生二甲雙胍增加胰島素敏感性

β-細胞功能異常

胰島素抵抗

肝糖生成增多1.AschnerPetal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.2.AbbasiFetal.DiabetesCare.1998;21:1301–1305.3.KirpichnikovDetal.AnnInternMed.2002;137:25–33.4.ZhouGetal.JClinInvest.2001;108:1167–1174.5.Dataonfile,MSD捷諾達（西格列汀+二甲雙胍）

針對糖尿病發(fā)病的三個核心因素，強效降糖21對比單藥治療，捷諾達（西格列汀+二甲雙胍）

可使活性GLP-1水平升高更多安慰劑二甲雙胍1000mg西格列汀100mg西格列汀100mg+二甲雙胍1000mg01020304050–2–101234時間(餐前/餐后）小時總GLP-1水平(pM)PredoseMealMigoyaEM,etal.ClinPharmacolTher.2010;88:801-808.01020304050–2–101234時間(餐前/餐后）小時活性GLP-1水平(pM)PredoseMeal22西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的合理性兩藥聯(lián)合比單藥治療可以更好地控制血糖兩藥聯(lián)合作用協(xié)同，機制互補二甲雙胍減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗西格列汀通過增加GLP-1水平抑制胰高糖素進而減少肝糖輸出西格列汀促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌兩藥聯(lián)合不增加體重兩藥聯(lián)合低血糖發(fā)生風險低AdaptedfromWilliams-Hermanetal,PosterpresentationIDF19thWorldDiabetesCongress,SouthAfrica,2006;NauckMA,etalDiabetesObesMetab2007;9:194–205.23小結多數T2DM患者不能通過單藥治療使血糖得到良好和長久控制胰島β細胞功能障礙、胰島素抵抗和肝糖輸出增加是2型糖尿病核心病理環(huán)節(jié)西格列汀與二甲雙胍是理想的聯(lián)合治療方案24捷諾達（西格列汀+二甲雙胍）聯(lián)合治療全球與中國臨床試驗25捷諾達（西格列汀+二甲雙胍）臨床試驗概覽試驗編號對照藥物樣本量治療時間初始聯(lián)合PN036二甲雙胍+安慰劑109124/52/104周PN079二甲雙胍+安慰劑125018/44周PN066吡格列酮+安慰劑52632周添加治療PN020二甲雙胍+安慰劑70124/104周PN024二甲雙胍+格列吡嗪117252/104周PN053二甲雙胍+安慰劑19018/30周PN801二甲雙胍+安慰劑18618周PN803二甲雙胍+格列美脲103530周PN074（中國）二甲雙胍+安慰劑39524周26捷諾達初始治療

（079研究）第1天隨機分組第44周篩選期PhaseAPhaseB篩選第1周18周a二甲雙胍4周內由500mgbid滴定至1000mgbid.不能耐受最大劑量患者允許將劑量下調至西格列汀/二甲雙胍FDC50/500mgbid或二甲雙胍500mgbid.

R26周第18周T2DM,年齡

18–78歲,

停用AHA

≥4月,HbA1c≥7.5%西格列汀

50mgbid+二甲雙胍

1000bida(n=626)二甲雙胍1000mgbida(n=624)C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65227捷諾達降HbA1c可以達到最大3.6%

（079研究）西格列汀/二甲雙胍FDC二甲雙胍HbA1c較基線改變值（%）*與二甲雙胍組相比，P<0.001C.Reasner,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011;13:644-65228捷諾達血糖控制顯著優(yōu)于吡格列酮

（066研究）-1.86%-1.39%0-1-2基線

8.9%8.9%HbA1c較基線改變值(%)西格列汀/二甲雙胍吡格列酮差異=-0.47%(-0.66,-0.28)P<0.01Sitagliptin/metforminFDC(4周內從50/500mgbid滴定至50/1000mgbid)，吡格列酮45mgqd.在第1周,sitagliptin/metforminFDC(50/500mgbid)使FPG下降-40.5mg/dl，吡格列酮組下降-13.0mg/dl。治療32周WainsteinJ,etal.Diabetes,Obes,Metab.2011Nov7.doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01530.x.n=261n=265FDC：復方固定制劑2906121824303846546270789110466.577.588.59Sita=sitagliptin;Met=metformin捷諾達2年持久穩(wěn)定控制血糖

（036研究）Time(weeks)24-WeekPhaseContinuationPhaseExtensionPhaseHbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)30捷諾達可使更多患者血糖控制達標（104周）

（036研究）SITA=sitagliptin;MET=metformin010203040506070ProportionofpatientswithanA1C<7%(%)32%28%45%45%60%SITA100mgQD(n/N=16/50)MET500mgBID(n/N=18/64)MET1000mgBID(n/N=39/87)SITA50mg+MET500mgBID(n/N=43/96)SITA50mg+MET1000mgBID(n/N=63/105)31在二甲雙胍單藥治療后,捷諾達繼續(xù)下降HbA1c1.8%

（053研究）HbA1c(n=92)(n=95)與安慰劑差別1.0%P<0.001LSmeanchange;FullAnalysisSetPopulation061218

周

8.08.48.89.2HbA1c(%)