醫(yī)藥行業(yè)專題報告：GLP~1RA引領全球降糖減重時代變革

醫(yī)藥行業(yè)專題報告：GLP~1RA引領全球降糖減重時代變革1國外率先重視GLP-1RA，我國市場潛力巨大GLP-1RA降糖顯著，對肥胖及心血管合并患者友好胰高血糖素樣肽（GLP-1）是人在進食過程中由腸黏膜內分泌細胞L細胞分泌的腸源性激素。1964年，研究者發(fā)現(xiàn)“腸促胰素效應”，即口服葡萄糖刺激胰島素分泌量明顯大于靜脈輸注葡萄糖所引起的胰島素釋放量，腸促胰素效應對餐后血糖調節(jié)的貢獻率達到60-70%。在T2DM患者中，由于腸促胰素分泌減少及受體信號缺陷，腸促胰素對總體胰島素分泌的反應貢獻度不足20%，導致餐后血糖升高。人體多個組織中有GLP-1受體的表達，包括胰腺（α細胞、β細胞）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心血管等組織，因此GLP-1受體激動劑通過與GLP-1受體結合，具有多重降糖機制，包括延緩胃排空、抑制肝糖輸出、增加心臟輸出、心血管保護等作用。全球GLP-1RA市場已突破200億美元，我國仍處于市場培育期2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美國上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1樣多肽Exendin-4，與人GLP-1同源性為53%；2009年第一款人源性GLP-1類似物利拉魯肽上市，與人GLP-1具有97%的結構同源性，但通過結構修飾顯著延長了半衰期，為首款每日給藥一次的長效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研發(fā)并投入臨床，直至每周給藥一次的超長效GLP-1RA面世。國內目前獲批上市的此類藥物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、貝那魯肽、利司那肽；2）長效GLP-1RA：如利拉魯肽；3）超長效（周制劑）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格魯肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。從分子結構角度分類，GLP-1RA可分為Exendin-4（動物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物兩類。不同GLP-1RA在藥物結構、藥代動力學特征上存在較大差別，也帶來不同臨床獲益。2降糖：GLP-1RA降糖顯著，巨頭強勢進入加速國產(chǎn)替代全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)提升，降糖治療具備長期、剛需屬性糖尿病發(fā)病率逐年提升，降糖治療具備長期、剛需屬性。近年來糖尿病發(fā)病率不斷升高，已成為全球性的健康問題。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第十版《全球糖尿病概覽》數(shù)據(jù)顯示，截至2021年全球約有5.37億患者，預計2045年全球患者人數(shù)將激增至7.84億人。中國糖尿病患者人數(shù)達1.41億人，發(fā)病率高達12.8％，糖尿病患者人數(shù)居全球首位。全球糖尿病患病人數(shù)眾多，用藥市場空間廣闊。Frost&Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2020年全球糖尿病藥物市場規(guī)模為697億美元，預計2025年將超900億美元，并于2030年達近1100億美元。其中，2020年胰島素及類似物市場份額占比達39%，仍具絕對優(yōu)勢；非胰島素藥物市場則被最新降糖藥占據(jù)，包括GLP-1受體激動劑（18.8%）、DPP-4抑制劑（17.4%）、SGLT-2抑制劑（10.8%），其中兩種GLP-1機制藥物在降糖藥物銷量排行中位列前五。國內新版指南肯定GLP-1地位，ADA指南GLP-1使用范圍更加廣泛國內2型糖尿病（T2DM）防治指南中，GLP-1受體激動劑被首推用于患有ASCVD或CKD并發(fā)癥患者。2021年4月，中華醫(yī)學會糖尿病學分會發(fā)布《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》，指南將GLP-1列為二聯(lián)治療藥物。T2DM患者一線治療為生活方式干預和二甲雙胍；如單獨使用二甲雙胍治療血糖仍未達標則可進行二聯(lián)治療。對于患低血糖風險較高、發(fā)生低血糖危害較大或需要減重的患者，可優(yōu)先考慮GLP-1RA。二聯(lián)治療后3個月內如血糖仍不達標應啟動三聯(lián)治療，即在二聯(lián)治療基礎上加用一種不同機制的降糖藥物；如三聯(lián)治療血糖仍不達標則應將治療方案調整為多次胰島素治療（基礎胰島素+餐時胰島素/每日多次預混胰島素）。此外，該指南對T2DM合并ASCVD或心血管風險高危患者使用GLP-1RA進行了I類推薦，對于合并CKD且不能使用SGLT2i的患者，推薦選用GLP-1RA。國內降糖市場競爭激烈，降糖藥更新迭代加速目前我國糖尿病治療藥物可以分為注射類和口服類。注射類包括胰島素和GLP-1受體激動劑（簡稱GLP-1RA）?？诜幇▊鹘y(tǒng)的二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類藥物（SU）、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、格列奈類藥物，近年來也出現(xiàn)一些創(chuàng)新口服降糖藥，如二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）、GLP-1RA口服制劑。全球：重磅新品迭出，諾和諾德、禮來瓜分GLP-1RA市場重磅新品迭出，全球GLP-1產(chǎn)品銷售額迅速爬坡。全球GLP-1激動劑銷售額從2018年的87.3億美元迅速增至2022年的240.1億美元，2019-2022年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模年復合增長率高達28.7%。市場集中度較高，諾和諾德、禮來兩大巨頭瓜分。2022年諾和諾德的司美格魯肽共占據(jù)近51%的市場份額，其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分別貢獻94.3、17.8、9.8億美元；利拉魯肽藥物Victoza、Saxenda分別貢獻19.4、16.8億美元，共占15%的市場份額；截至2023年5月諾和諾德GLP-1產(chǎn)品占全球市場份額的54%。禮來的度拉糖肽2022年銷售額74.4億美元（31%），其首款雙靶GLP-1R/GIPR受體激動劑替爾泊肽2022年5月FDA獲批上市，2022/2023Q1分別實現(xiàn)銷售額4.8/5.7億美元，銷售爬坡速度遠超同期度拉糖肽及司美格魯肽。3減重：GLP-1減肥藥市場潛力巨大全球科學長效減肥藥可選品種較少目前我國超重/肥胖人群減重采取階梯療法。根據(jù)《肥胖癥基層診療指南（2019年）》，在超重且不合并其他與肥胖相關的異常情況時通過生活方式干預進行體重控制；當體重進展到肥胖時則需要增加藥物治療；手術一般作為最后選擇?！吨袊扇顺睾头逝职Y預防控制指南》顯示當超重或肥胖患者伴有高血糖、高血壓、血脂異常和脂肪肝，需采用藥物治療。全球長效減肥藥稀缺，國內肥胖市場長期治療藥物市場僅有奧利司他仿制藥獲得NMPA批準上市，且只適用于成人。目前FDA只批準司美格魯肽、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮6款肥胖長期治療藥物。奧利司他是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類減重藥，隨后葛蘭素史克也推出處方藥版的奧利司他。自重慶植恩藥業(yè)首家實現(xiàn)國產(chǎn)化以來，中山萬漢制藥、魯南新時代、杭州中美華東制藥、浙江華海制藥等國內企業(yè)紛紛加入市場競爭。司美格魯肽成為爆款，GLP-1增速強勁利拉魯肽（Saxenda）由諾和諾德研發(fā)，2014年12月獲得FDA批準用于肥胖人群減重適應癥，適用于BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2但有肥胖相關并發(fā)癥如糖尿病或高血壓的成年患者，目前已經(jīng)在近46個國家獲批，是首款獲批減重適應癥的GLP-1RA藥物；司美格魯肽Ozempic（2017，降糖適應癥）、Rybelsus（2019，降糖適應癥）、Wegovy（2021，減重適應癥）陸續(xù)獲FDA批準，Saxenda、Wegovy獲批后均實現(xiàn)高速放量。諾和諾德2023年中報顯示其減重藥物約占全球減重市場份額的90%，實現(xiàn)收入181.5億丹麥克朗（約合27.2億美元，+157%），在所有業(yè)務中增速最快，占總收入比重從2022年年報的9%高速增至17%。截至2023年5月，諾和諾德中國地區(qū)減重業(yè)務銷售額達1億丹麥克朗（約合1.1億元，+33%），主要由Saxenda貢獻。GLP-1減肥適應癥競爭激烈司美格魯肽（Semaglutide）是諾和諾德研發(fā)的第二代肥胖適應癥的GLP-1受體激動劑，相對于第一代減肥適應癥的利拉魯肽（Saxenda），第二代使用方式從一天一次改進到一周一次，具有更好依從性。2018年諾和諾德啟動III期項目STEP系列試驗，持續(xù)時間均為68周。STEP系列研究表明，在減重和改善其他心臟代謝風險方面，每周一次司美格魯肽配合不同強度的生活方式調整優(yōu)于安慰劑或每日一次利拉魯肽配合生活方式調整。STEP2包括2型糖尿病和肥胖癥患者；STEP6只有25%的糖尿病患者；STEP1、3、4、5和8試驗不包括2型糖尿病患者，可能是STEP1、3-6和8減重效果更佳的原因。安全性方面，司美格魯肽具有良好安全性和耐受性。最常見的不良事件是胃腸道事件。與其他GLP-1受體激動劑類似，司美格魯肽的大多數(shù)不良事件是輕至中度。4多重靶點與口服制劑是未來發(fā)展趨勢GLP-1未來發(fā)展趨勢多靶點激動劑成為糖尿病領域研發(fā)熱門方向。截至2023年8月，全球多個雙/多靶點激動劑在研管線進入臨床，集中在GLP1R/GIPR、GLP-1R/GCGR等組合。GCGR（胰高血糖素受體，Glucagonreceptor）屬于B類G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCRs），在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關鍵作用；GIP（葡萄糖依賴性胰島素釋放肽，GastricInhibitoryPolypeptide）由43個氨基酸組成直鏈肽，屬于胰泌素和胰高血糖素族。GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR雙靶點組合禮來、阿斯利康、默沙東等均有布局，其中信達生物引自禮來的GLP-1R/GCGR雙激動劑IBI362已進入臨床III期；GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點研究也在積極開展，其中禮來Retatrutide計劃啟動III期臨床。口服司美格魯肽為患者提供更便捷的用藥方式，減重療效優(yōu)異。PIONEER-4、10結果表明，口服司美格魯肽（14mg）較利拉魯肽、度拉糖肽（0.75mg）降糖效果更為優(yōu)異；不良反應與皮下注射GLP-1RA相似。肩對肩比較司美格魯肽的SUSTAIN系列研究與口服司美格魯肽PIONEER系列研究，在T2DM患者中二者降糖效果可比。小分子GLP-1RA較口服多肽類藥物用藥更為便捷。1）口服藥物生物利用度高，對于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言，口服給藥方式能夠大大提高依從性；2）小分子藥物生產(chǎn)成本遠低于生物藥，生產(chǎn)工藝相對成熟；3）小分子GLP-1需要在安全性方面做得更好。多肽通常起源于內源性物質，整體安全性相對可控。從全球研發(fā)來看，小分子長期臨床療效仍待考察。GLP-1RA長效化機制主要包括氨基酸替換、脂肪酸側鏈修飾、Fc融合蛋白、PEG化等。從最早的艾塞那肽采用氨基酸替換機制，實現(xiàn)2.4h的半衰期以后，長效化機制不斷更新，成為GLP-1RA的一個核心的競爭力。到目前為止，司美格魯肽運用氨基酸替換和脂肪酸修飾技術，是長效化最為成功的產(chǎn)品，半衰期長達160h，可以實現(xiàn)一周一次給藥，極大提高患者使用的便利性。度拉糖肽使用了Fc融合蛋白技術，半衰期達到120h，同樣可以實現(xiàn)1周一次給藥。賽諾菲/韓美藥業(yè)在研長效GLP-1類藥efpeglenatide，目前已經(jīng)進入Ⅲ期臨床，該藥為艾塞那肽的長效生物改良制劑,有望實現(xiàn)每月注射一次，成為超長效的降糖藥。5多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈或將持續(xù)受益多肽藥物產(chǎn)業(yè)鏈：多肽合成技術不斷突破，GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈乘風起航多肽合成技術不斷實現(xiàn)突破。由于多肽藥物注射給藥方式不便、及大規(guī)模多肽藥物產(chǎn)線搭建較為昂貴，多肽藥物在較長時間內發(fā)展較為緩慢。重組人胰島素（1982年獲批）、促性腺激素釋放激素leuprolide和