分散片制備工藝和技術(shù)特點

2004年1月至今分散片受理情況分析自2004年1月至今，fsda共受理115個單位有關(guān)分散片的申請，其中化藥101個（次），中藥14個（次）。新藥99個次，仿藥16個次，所有受理的中藥品種，都是新藥，其中阿齊霉素分散片申報的廠家最多，為11家。中藥申報廠家最多的品種是銀杏葉分散片，共6家申報。含糖量相當(dāng)高的中藥分散片的處方，崩解效果很好.以供樓主參考：藥物浸膏粉:350mg,十二烷基硫酸鈉:1.62mgMCC:100mg預(yù)膠化淀粉:25mgPVPP:40mg（外加）MCC（802）:70mg（外加）硬脂酸鎂:適量外加以上共壓制成200片.另外，同樣的輔料種類和比例,國外進口輔料和國內(nèi)輔料對崩解效果的影響很大.分散片制備技術(shù)和工藝特點1分散片的處方研究要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以它與普通片最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計上。1.1崩解劑崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，是首先要考慮的因素。一般要求選用的崩解劑溶脹度大于5ml/g，最常用的有羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)等。1.1.1用量應(yīng)首先考慮崩解劑的種類對片劑崩解行為的影響，但即使是同一崩解劑，用量上的差異也可能會對分散片的崩解行為產(chǎn)生截然相反的效果。如MS-Na作為一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200?300倍。當(dāng)控制其用量在7%以內(nèi)時，可發(fā)揮最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續(xù)崩解而高于8%的用量會使CMS-Na在水中粘結(jié)并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的滲入，減緩片劑的崩解。賈燕等探討了CMS-Na用量對法莫替丁分散片崩解的影響，試驗表明，CMS-Na用量為1%?2%時對片劑崩解的影響不明顯；3%?7%時可明顯加快崩解，8%?10%反而延遲了崩解。如果某些分散片處方中CMS-Na用量偏大，可能影響片劑崩解，則可考慮與其它崩解劑以合適的比例配成混合崩解劑，既可達到要求的用量，又能發(fā)揮CMS-Na的快速崩解性能。1.1.2聯(lián)合應(yīng)用或替換當(dāng)崩解劑用量較大或成本較高時，可考慮幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用。如將PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代單用PVPP，可同樣達到良好的速崩效果。另外還可改用Vivastar(德國JRS公司)替換PVPP，其崩解效果優(yōu)于CMS-Na、L-HPC而價格僅為PVPP的1/4。1.1.3優(yōu)化方法的選擇由于藥物的理化性質(zhì)不同，崩解劑與之混合形成的顆粒質(zhì)量、片子外觀、吸潮等物理性質(zhì)也有很大的差別，為達到最佳處方組合，常以分散片的崩解時間、混懸性或均勻性、溶出等為考察指標(biāo)采用正交、均勻等設(shè)計方法篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。若初選崩解劑的用量范圍或幾種崩解劑的比例范圍較小時可選用實驗次數(shù)較少的正交設(shè)計；若用量、比例不很明確時，可選用均勻設(shè)計；若因素間的關(guān)聯(lián)性較大時，宜選用模式識別法等優(yōu)化。呂竹芬等以崩解時間、分散均勻性為指標(biāo)以實驗初選出溶脹性輔料和崩解劑的種類，并在此基礎(chǔ)上，2以崩解時間為指標(biāo)確定了尼美舒利分散片的最佳處方。肖學(xué)成等采用正交試驗篩選出布洛芬分散片的處方和工藝，以優(yōu)化工藝制得的片劑崩解時間為45.1s，分散于水中后能通過710mm篩孔。杜青等采用正交試驗篩選出吲噪美辛腸溶分散片的處方和工藝，其崩解時間為(33土3)s，在人工腸液中的溶出速度明顯快于市售腸溶片及膠囊。1.2粘合劑某些藥物本身或與輔料混合后缺乏黏性或黏性較小，可采用CMC、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)和HPMC等親水性聚合物的稀醇或水溶液為粘合劑，其中以PVP最為常用，很少采用淀粉漿。采用PVP做粘合劑制得的顆粒表面親水性較大，壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。賈燕等采用5%PVP的不同濃度乙醇溶液為粘合劑制備法莫替丁分散片，隨乙醇濃度降低，崩解時間從6.2min(無水乙醇)縮短到0.8min(水溶液)。10%PVP水溶液制得片劑的崩解時間為5.2min，隨PVP比例的減少，崩解加快；1%?3%濃度間差別不顯著(0.8?0.9min)。因此制備時也應(yīng)考慮粘合劑的合適組成與比例，以利于分散片的崩解。1.3其它輔料目前應(yīng)用較多的助流劑為微粉硅膠，它不僅可改善粉末、顆粒的流動性，且因其硅醇基的強極性和親水性，有利于水分滲入片劑，能顯著提高難溶性藥物的溶出速率。另外，為進一步改善藥物的溶出速率需輔以表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SLS)、磺基丁二酸二辛酯鈉(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時的砂礫感，常在填充劑中加入水溶性較好的甘露醇等改善口感。另外，合適的填充劑可對崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用，常采用溶脹性好的填充劑，如微晶纖維素(MCC)、處理瓊脂等。同一填充劑也會因不同型號、廠家等對崩解造成一定的影響。方曉玲等選用MCC作填充劑比較了日本產(chǎn)PH101、102、301和國產(chǎn)PH102對崩解的影響。結(jié)果顯示4種MCC對藥物的溶出有顯著差異，單用日本產(chǎn)PH301和PH101的處方中，藥物溶出很快，在2min內(nèi)溶出超過95%；而單用國產(chǎn)PH102和日本PH102的處方硬度較差，達不到預(yù)期硬度(6g)。2分散片的制備工藝研究2.1藥物預(yù)處理很多藥物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易讓人接受，因此可先將藥物與水分散型粘合劑或其它包衣材料混合包裹后再與稀釋劑混勻壓片。一般需將藥物先經(jīng)微粉化處理，使其粒徑在100mm以下。復(fù)方磺胺甲嗯唑分散片制備時先將藥物粉碎成粒徑11.6mm的細粉，所得片劑在水中1min內(nèi)完全崩解，溶出時間不超過15min。有時微粉化處理也會帶來一些問題，如隨著細小的藥粉粒子比表面積增大，粒子會重新集結(jié)在一起，影響藥物的溶出。不溶于水的原藥多以結(jié)晶態(tài)存在，片劑在水中崩解后藥物不能很快地溶解成分子狀態(tài)，影響溶出及吸收。若在壓片前能將不溶或難溶性藥物與親水性輔料一起研磨，可使結(jié)晶態(tài)原藥轉(zhuǎn)變成無定形狀態(tài)，又可防止粒子的聚集，增加粒子表面的潤濕性，極大提高藥物的溶出度。分散片不僅要求崩解快，溶出同樣也要快。很多分散片雖然崩解很快，但溶出較慢，即使加入表面活性劑如SLS、DS、PEG6000等仍未能很好的改善溶出。在這種情況下，可以考慮先將原藥預(yù)先做成固體分散體。盧丹等采用溶劑法將硝苯地平原藥與PVPK30按1：1?1:5的比例溶于95%乙醇，制備固體分散體，在不加高效崩解劑下與淀粉、MCC混合壓片，20min的溶出即可達73.7%。2.2粉末直接壓片當(dāng)原藥與輔料混勻后，若流動性和可壓性較好，或在加入適量助流劑如微粉硅膠、滑石粉后也可獲得良好的流動性，則應(yīng)盡量采用粉末直接壓片。因為本法工藝過程簡單，所得分散片的崩解速度較快。2.3濕法制粒法一般要求采用濕法制粒所得的濕顆粒在1mm（18目）以下、干顆粒在0.6mm（30目）以下。如采用流化床一步制粒，可使顆粒的質(zhì)量大大提高，壓得的片子能更好地崩解、溶出。分散片應(yīng)在盡可能短的時間里崩解并溶出，因此片劑硬度要比普通片小，以保證片子有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度等。有時為避免分散片吸潮，還要進行薄膜包衣處理，這就要求片劑具有適當(dāng)硬度。因此要綜合考慮壓片壓力和各輔料的配比，以獲得崩解時間和硬度都符合要求的分散片。阿基業(yè)考察了法莫替丁分散片的硬度對崩解及溶出的影響，實驗表明，硬度在3.0?7.5kg范圍內(nèi)，對崩解和溶出無明顯影響；當(dāng)硬度較大(9、10.5kg)時，則崩解減慢，溶出降低。3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國藥典要求，在19?21°C水中時應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時應(yīng)對崩解后的均勻性或混懸性進行檢測：取分散片2片，置20C水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過篩網(wǎng)。4結(jié)語改善難溶性藥物的生物利用度，以最小的劑量發(fā)揮最大藥效，降低藥物的毒副作用是研制分散片的目的。我國研究的分散片品種不多，進入市場的更少。分散片的研究還有待進一步深入。如采用新型崩解劑和稀釋劑照速崩制劑的設(shè)計思想制備出吸收快、生物利用度高的中藥(速釋)制劑，這將對我國的中藥研究和開發(fā)產(chǎn)生重大影響。分本文就分散片的處方和工藝特點作一簡述。1分散片的處方研究由于要求分散片遇水后盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液，所以它與普通片最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計上。1.1崩解劑崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，是首先要考慮的因素。一般要求選用的崩解劑溶脹度大于5ml/g［6］，最常用的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)［7］、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯毗咯烷酮(PVPP)等。1.1.1用量應(yīng)首先考慮崩解劑的種類對片劑崩解行為的影響，但即使是同一崩解劑，用量上的差異也可能會對分散片的崩解行為產(chǎn)生截然相反的效果。如MS-Na作為一種高效的快速崩解劑，具有良好的吸水性和膨脹性，充分膨脹后體積可增大200?300倍。當(dāng)控制其用量在7%以內(nèi)時，可發(fā)揮最佳崩解作用，且不在水中形成黏性溶液而阻礙片劑繼續(xù)崩解而高于8%的用量會使CMS-Na在水中粘結(jié)并在片子表面形成水化膜，反而阻止了水分的滲入，減緩片劑的崩解。賈燕等［8］探討了CMS-Na用量對法莫替丁分散片崩解的影響，試驗表明，CMS-Na用量為1%?2%時對片劑崩解的影響不明顯；3%?7%時可明顯加快崩解，8%?10%反而延遲了崩解。如果某些分散片處方中CMS-Na用量偏大，可能影響片劑崩解，則可考慮與其它崩解劑以合適的比例配成混合崩解劑，既可達到要求的用量，又能發(fā)揮CMS-Na的快速崩解性能。1.1.2聯(lián)合應(yīng)用或替換［9］當(dāng)崩解劑用量較大或成本較高時，可考慮幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用。如將PVPP和cCMC-Na按一定比例合用替代單用PVPP，可同樣達到良好的速崩效果。另外還可改用Vivastar?(德國JRS公司)替換PVPP，其崩解效果優(yōu)于CMS-Na、L-HPC而價格僅為PVPP的1/4［10］。1.1.3優(yōu)化方法的選擇由于藥物的理化性質(zhì)不同，崩解劑與之混合形成的顆粒質(zhì)量、片子外觀、吸潮等物理性質(zhì)也有很大的差別，為達到最佳處方組合，常以分散片的崩解時間、混懸性或均勻性、溶出等為考察指標(biāo)采用正交、均勻等設(shè)計方法［11,12］篩選崩解劑的種類及最佳配比或用量。若初選崩解劑的用量范圍或幾種崩解劑的比例范圍較小時可選用實驗次數(shù)較少的正交設(shè)計；若用量、比例不很明確時，可選用均勻設(shè)計；若因素間的關(guān)聯(lián)性較大時，宜選用模式識別法等優(yōu)化［13］。呂竹芬等［14］以崩解時間、分散均勻性為指標(biāo)以實驗初選出溶脹性輔料和崩解劑的種類，并在此基礎(chǔ)上，以崩解時間為指標(biāo)確定了尼美舒利分散片的最佳處方。肖學(xué)成等［15］采用正交試驗篩選出布洛芬分散片的處方和工藝，以優(yōu)化工藝制得的片劑崩解時間為45.1s，分散于水中后能通過710mm篩孔。杜青等［16］采用正交試驗篩選出吲噪美辛腸溶分散片的處方和工藝，其崩解時間為(33±3)s，在人工腸液中的溶出速度明顯快于市售腸溶片及膠囊。1.2粘合劑某些藥物本身或與輔料混合后缺乏黏性或黏性較小，可采用CMC、聚乙烯毗咯烷酮(PVP)和HPMC等親水性聚合物的稀醇或水溶液為粘合劑，其中以PVP最為常用，很少采用淀粉漿。采用PVP做粘合劑制得的顆粒表面親水性較大，壓片后水分易滲入片芯使其快速崩解溶出。賈燕等［8］采用5%PVP的不同濃度乙醇溶液為粘合劑制備法莫替丁分散片，隨乙醇濃度降低，崩解時間從6.2min(無水乙醇)縮短到0.8min(水溶液)。10%PVP水溶液制得片劑的崩解時間為5.2min，隨PVP比例的減少，崩解加快；1%?3%濃度間差別不顯著(0.8?0.9min)。因此制備時也應(yīng)考慮粘合劑的合適組成與比例，以利于分散片的崩解。1.3其它輔料目前應(yīng)用較多的助流劑為微粉硅膠，它不僅可改善粉末、顆粒的流動性，且因其硅醇基的強極性和親水性，有利于水分滲入片劑，能顯著提高難溶性藥物的溶出速率。另外，為進一步改善藥物的溶出速率需輔以表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SLS)、磺基丁二酸二辛酯鈉(DS)等。分散片一般在水中崩解或分散后服用，為減少服藥時的砂礫感，常在填充劑中加入水溶性較好的甘露醇等改善口感。另外，合適的填充劑可對崩解劑產(chǎn)生協(xié)同作用，常采用溶脹性好的填充劑，如微晶纖維素(MCC)、處理瓊脂等。同一填充劑也會因不同型號、廠家等對崩解造成一定的影響。方曉玲等［17］選用MCC作填充劑比較了日本產(chǎn)PH101、102、301和國產(chǎn)PH102對崩解的影響。結(jié)果顯示4種MCC對藥物的溶出有顯著差異，單用日本產(chǎn)PH301和PH101的處方中，藥物溶出很快，在2min內(nèi)溶出超過95%；而單用國產(chǎn)PH102和日本PH102的處方硬度較差，達不到預(yù)期硬度（6g）。2分散片的制備工藝研究2.1藥物預(yù)處理很多藥物有苦味或不良臭味，直接制成分散片不易讓人接受，因此可先將藥物與水分散型粘合劑或其它包衣材料混合包裹后再與稀釋劑混勻壓片。一般需將藥物先經(jīng)微粉化處理，使其粒徑在100mm以下。復(fù)方磺胺甲嗯唑分散片制備時先將藥物粉碎成粒徑11.6mm的細粉，所得片劑在水中1min內(nèi)完全崩解，溶出時間不超過15min［18］。有時微粉化處理也會帶來一些問題，如隨著細小的藥粉粒子比表面積增大，粒子會重新集結(jié)在一起，影響藥物的溶出。不溶于水的原藥多以結(jié)晶態(tài)存在，片劑在水中崩解后藥物不能很快地溶解成分子狀態(tài)，影響溶出及吸收。若在壓片前能將不溶或難溶性藥物與親水性輔料一起研磨，可使結(jié)晶態(tài)原藥轉(zhuǎn)變成無定形狀態(tài)，又可防止粒子的聚集，增加粒子表面的潤濕性，極大提高藥物的溶出度［19］。分散片不僅要求崩解快，溶出同樣也要快。很多分散片雖然崩解很快，但溶出較慢，即使加入表面活性劑如SLS、DS、PEG6000等仍未能很好的改善溶出。在這種情況下，可以考慮先將原藥預(yù)先做成固體分散體。盧丹等［20］采用溶劑法將硝苯地平原藥與PVPK30按1：1?1：5的比例溶于95%乙醇，制備固體分散體，在不加高效崩解劑下與淀粉、MCC混合壓片，20min的溶出即可達73.7%。2.2粉末直接壓片當(dāng)原藥與輔料混勻后，若流動性和可壓性較好，或在加入適量助流劑如微粉硅膠、滑石粉后也可獲得良好的流動性，則應(yīng)盡量采用粉末直接壓片。因為本法工藝過程簡單，所得分散片的崩解速度較快。2.3濕法制粒法一般要求采用濕法制粒所得的濕顆粒在1mm（18目）以下、干顆粒在0.6mm（30目）以下。如采用流化床一步制粒，可使顆粒的質(zhì)量大大提高，壓得的片子能更好地崩解、溶出。2.4硬度分散片應(yīng)在盡可能短的時間里崩解并溶出，因此片劑硬度要比普通片小，以保證片子有足夠的孔隙率而快速崩解，但又要能維持外觀、改善光潔度等。有時為避免分散片吸潮，還要進行薄膜包衣處理，這就要求片劑具有適當(dāng)硬度。因此要綜合考慮壓片壓力和各輔料的配比，以獲得崩解時間和硬度都符合要求的分散片。阿基業(yè)［21］考察了法莫替丁分散片的硬度對崩解及溶出的影響，實驗表明，硬度在3.0?7.5kg范圍內(nèi)，對崩解和溶出無明顯影響；當(dāng)硬度較大（9、10.5kg）時，則崩解減慢，溶出降低。3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分散片除需符合普通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，可參考英國藥典要求，在19?21°C水中時應(yīng)3min內(nèi)完全崩解。同時應(yīng)對崩解后的均勻性或混懸性進行檢測：取分散片2片，置20C水100ml中，至完全崩解后傾倒于710mm孔徑的篩網(wǎng)上，分散顆粒能完全通過篩網(wǎng)。4結(jié)語改善難溶性藥物的生物利用度，以最小的劑量發(fā)揮最大藥