抗菌藥物的PKPD參數(shù)對合理設計給藥方案的意義

抗菌藥物的PK/PD參數(shù)對合理設計給藥方案的意義溫桂蘭南昌大學第一附屬醫(yī)院呼吸科PharmacokineticsDefinitionPK是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程及人體在不同生理、病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響抗菌素菌藥物治療的目的清除特定感染部位的致病菌藥代動力學是決定藥物在感染部位是否可達到有效濃度的重要因素ThepharmacokineticsofantibioticsAbsorptionDistributionMetabolismorbiotransformationExcretionAbsorptionDefinition是藥物在體外或給藥部位進入血液循環(huán)的過程PK參數(shù)：Ka、T1/2a、F、Tmax、CmaxDistributionDefinition藥物從給藥部位吸收入血再由血液循環(huán)運送到機體各組織、間質(zhì)液或組織液中與分布有關的PK參數(shù)：apparentvolumeofdistribution,Vd影響Vd的因素：藥物脂溶性、蛋白結(jié)合率ApparentVolumeofdistribution脂溶性愈低、蛋白結(jié)合率愈高，則易保留于血將，Vd相對較小：Penicillin，cepholosprin脂溶性愈高、蛋白結(jié)合率愈低，Vd較大，體內(nèi)分布廣泛：fluoquilonones、macrolidesMetabolismorbiotransformation第一步：可通過氧化、還原、或水解使多數(shù)藥物滅活，少數(shù)反而活化第二步：與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合，使藥物活性降低，極性增高，有利于排出體外肝藥酶肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶肝藥酶易受藥物的誘導或抑制Manymacrolides、fluoquilonones對肝藥酶有抑制作用Excretion大部分的抗菌藥物經(jīng)腎臟排泄。主要經(jīng)腎排泄的藥物：majorityofpenicillins、cepholosprins,aminoglycosides,fluoquilonones,sul-腎功能減退時清除半衰期T1/2β延長膽汁排泄主要或部分經(jīng)膽汁排泄：Macrolides,lincomycins,rifumycin,cfopirazone,ceftrixoneAminoglycosides,ampicillin,piperacillin等在膽汁可達到一定濃度與藥物排泄有關的PK參數(shù)血將清除半衰期T1/2e和消除速率常數(shù)Ke藥物清除率（clearance,CL):是腎肝等藥物清除的總和T1/2andke一級消除動力學：血中藥物清除速率與藥物濃度成正比，T1/2是恒定的，T1/2＝0.693/ke,經(jīng)5個半衰退期體內(nèi)藥物基本消除干凈。如每隔半衰期給藥1次，則經(jīng)5個半衰期后血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)零級消除動力學：藥物是按恒定消除速率消除，與血藥濃度無關。T1/2隨血藥濃度下降而縮短，不是固定數(shù)值。T1/2＝0.5co/kopharmacodynamicsMICMBCMIC/MBC用于比較不同藥物的藥效強度。當MIC/MBC比較接近時，說明該藥可能為殺菌劑累計抑菌百分率—量效曲線：可用二比較不同抗菌藥物效價強度殺菌曲線—抗菌藥物藥效動力曲線，以藥物作用時間為橫座標，以細菌計數(shù)為縱座標描記的時效曲線PostantibioticeffectDefinition細菌與抗菌藥物接觸后，當藥物清除后，細菌仍然受到持續(xù)抑制的效應PAE產(chǎn)生的機理：藥物清除后，藥物在細菌的耙位仍長時間結(jié)合，致使細菌非致死性損傷，恢復再生長時間延遲所致PAE的影響因素：細菌的種類和接種量，抗菌藥物種類、濃度、細菌與藥物的接觸時間、聯(lián)合用藥等Mutantpreventionconcentration藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥突變株增殖發(fā)生率小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生MPC當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變當小于MIC時自然不能達到預期的治療目成功，但也不會選擇耐藥株當在突變窗內(nèi)時既是臨床治療成功，但也將可能出現(xiàn)耐藥突變莫西沙星、加替沙星的MPC值低，防細菌突變能力強抗菌素菌藥物PK/PD綜合參數(shù)AUICCmax/MICPAEToverMIC抗菌藥物PK/PD分類濃度依賴性：抗生素殺菌作用和臨床效果與藥物濃度相關時間依賴性：抗生素殺菌作用隨作用時間增加而增加與時間有關，但半衰期或PAE較長濃度依賴性抗生素Amino-,fluoquilo-,macrolides,兩性霉素等殺菌作用取決于峰濃度而與作用時間關系不密切可以通過提高Cmax來提高臨床療效評價參數(shù)：AUC24/MICCmax/MICAUIC:G-桿菌AUIC應大于125，G+球菌應大于3