臨床藥理學(xué)第十三章-藥物相互作用及合理用藥課件

第十三章藥物相互作用(Druginteraction)及其臨床意義中山大學(xué)藥學(xué)院藥物代謝及藥動學(xué)實驗室王雪丁2007-5-13第十三章藥物相互作用(Druginteraction)1

內(nèi)容與要求：1．掌握藥代動力學(xué)方面的藥物相互作用特點2．了解藥效學(xué)方面和體外藥物相互作用的特點

內(nèi)容與要求：1．掌握藥代動力學(xué)方面的藥物相互作用特點2．了2藥物相互作用(Druginteraction):****定義廣義：聯(lián)合用藥時所發(fā)生的療效變化結(jié)果：作用加強或作用減弱狹義：不良的藥物相互作用作用方式體外：即化學(xué)或物理配伍禁忌體內(nèi)：藥動學(xué)方面藥物相互作用藥效學(xué)方面藥物相互作用藥物相互作用(Druginteraction):****3藥物尚未進入機體以前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生改變。即化學(xué)配伍禁忌或物理配伍禁忌。例：20%磺胺嘧啶鈉注射液(ph9.5-11)與10%葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)混合，ph改變?yōu)?.0，可使磺胺嘧啶結(jié)晶析出。體外藥物相互作用藥物尚未進入機體以前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使4

藥動學(xué)方面的相互作用***一種藥物使另一種并用藥物血藥濃度發(fā)生改變。可發(fā)生在如下四個環(huán)節(jié)：吸收分布代謝排泄藥動學(xué)方面的相互作用****藥動學(xué)方面的相互作用***藥動學(xué)方面的相互作用****5大部分藥物胃腸道的轉(zhuǎn)運形式：被動擴散不耗能、無飽和轉(zhuǎn)運速度與藥物濃度、油水分布系數(shù)等有關(guān)但是，許多因素使藥物的吸收復(fù)雜化：如胃腸道pH值、胃腸道的蠕動、血液循環(huán)、食物、藥物的吸附與絡(luò)合等。結(jié)果：多數(shù)情況下妨礙藥物吸收少數(shù)情況下促進吸收一、吸收過程的相互作用大部分藥物胃腸道的轉(zhuǎn)運形式：被動擴散一、吸收過程的相互作用61.pH的影響藥物容易吸收的條件：解離度小，脂溶性大藥物解離程度取決于環(huán)境的pH值及自身解離常數(shù)(pKa)。任何弱酸或弱堿性藥物，都有最佳吸收pH范圍。弱酸類磺胺、保泰松、水楊酸、呋喃妥因、巴比妥類胃液中易吸收弱堿類麻黃堿、茶堿、奎尼丁、安替比林胃液中難吸收并用兩藥，一藥改變胃腸道pH值，另藥吸收受影響1.pH的影響72.離子的作用

含二價或三價金屬離子的化合物在胃腸道內(nèi)可發(fā)生藥物相互作用，形成絡(luò)合物。例如，含鎂、鋁的抗酸藥可明顯降低氟喹諾酮類藥在胃腸道的吸收。服美樂士(Malox)后24h，口服環(huán)丙沙星，后者峰濃度顯著下降。在服用依諾沙星2h或8h后給予抗酸藥，生物利用度無明顯變化。三硅酸鎂使地高辛的吸收減少99.5％；碳酸鎂使其減少15.2％；如須同服，兩藥要分開服，間隔時間盡可能長2.離子的作用8離子交換樹脂，如降膽寧(colestipol)，消膽胺(cholestyramine)等能與多種藥物發(fā)生相互作用。消膽胺易與洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)、保泰松（phenylbutazone)、華法林(warfarin)甲狀腺素(thyroxin)等藥的酸性分子有很強的親和力，結(jié)合成難溶的復(fù)合物。離子交換樹脂，如降膽寧(colestipol)，消膽胺(ch9

3.胃的排空和腸蠕動

胃腸排空速率能明顯影響藥物在小腸的吸收。胃腸道蠕動加快，藥物很快到小腸，藥物起效快，但可能吸收不完全。相反，胃腸道的蠕動減慢，藥物到達小腸的時間延長，藥起效慢，但可能吸收完全。例如，丙胺太林(propantheline)與地高辛同用滅吐靈(metoclopramide)與地高辛并用3.胃的排空和腸蠕動10

4.藥物損害腸道的吸收機能

一些能損害腸道粘膜吸收機能的藥物，如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、對氨基水楊酸(para-aminosalicylicacidPAS)、新霉素（neomycine)與另一些藥并用，使后者的吸收減少。如PAS與利福平(rifampicin)合用療效降低所以建議異煙肼而不是PAS與利福平使用。4.藥物損害腸道的吸收機能115.口服藥物與進食時間有許多藥物的生物利用度受食物的影響，一些藥物必須與食物一起攝入以減少對胃腸的刺激，而有些藥物則必須空腹服用才可達到理想的吸收。由此在實際工作中對用藥的合理性提出了更高的要求。一方面，醫(yī)師應(yīng)正確診斷，選定最佳治療藥物;另一方面，病人應(yīng)正確服藥，以發(fā)揮藥物的最佳治療效果。關(guān)于口服藥物與進食時間的關(guān)系，現(xiàn)舉例如下:5.口服藥物與進食時間12需餐前空腹服用的藥物:(1)降血糖藥糖尿病患者進餐后血糖值升高，達到峰值。為了控制餐后高血糖，降糖藥需在餐前半小時服用。如格列齊特、格列毗嘖、格列幢酮等。一日服用一次的降搪藥，如格列毗嘖控釋片、格列美服、羅格列酮等，則宜在早餐前半小時服用。

一糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖等。其降血糖機制是在小腸上皮刷狀緣與食物中碳水化合物競爭碳水化合物水解酶，抑制雙糖轉(zhuǎn)化為單糖，從而減慢葡萄搪的生成速度并延緩葡萄搪的吸收，使血搪峰值下降，故需在餐前即刻服用或與前幾口食物同服。(2)消化系統(tǒng)藥物大多在餐前服用。如促胃腸動力藥多潘立酮、甲氧氯普胺、真沙比利;胃腸解痙藥如澳丙胺大林、顛茄合劑;助消化藥如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保護劑如硫糖鋁、膠體果膠秘、膠體拘概酸秘等?？崭狗檬顾幬锍浞肿饔糜谖副凇Ｆ渌€有:大黃蘇打、丙谷胺、奧美拉哩、藥用碳等均餐前服用。需餐前空腹服用的藥物:13(3)空腹服用生物利用度高的藥物抗菌藥中多數(shù)藥物的吸收受食物影響?？崭狗蒙锢枚雀撸昭杆?。如青霉素類:阿真西林、氟氯西林、舒他西林等，頭飽菌素類:頭飽拉定、頭飽克洛等;喳諾酮類:諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等;大環(huán)內(nèi)酷類:羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。另需空腹服用的藥物還有:卡托普利、阿斯咪唑、異煙肼、利福平等。腸溶片均需空腹服用，以使藥物快速進入腸道崩解吸收。治療骨質(zhì)疏松的從膦酸鹽骨溶抑制藥，如依替膦酸二鈉、羥乙膦酸鈉、阿侖膦酸鈉等需兩餐間服用。此類藥物的吸收受食物影響，且藥物本身對胃腸道又有刺激作用，所以半空腹時服用效果最好，不良反應(yīng)小。(3)空腹服用生物利用度高的藥物抗菌藥中多數(shù)藥物的吸收受14需餐時服用的藥物與食物同服能更好地發(fā)揮藥效的，如上所述的阿卡波糖，減肥藥奧利司他，助消化藥康彼利，利膽藥熊去氧膽酸，保肝藥必需磷脂(易善力)等;與食物同服可增加藥物生物利用度的，如伊曲康唑、酮康唑等，進食引起胃酸分泌，酸性環(huán)境中有利于其吸收:與食物同服可使個別患者特別嚴重的胃腸道反應(yīng)減輕，如非甾體抗炎藥吲哚美辛、舒林酸等。需餐時服用的藥物15需餐后服用的藥物(1)刺激性藥物主要對胃腸道粘膜有刺激，有損傷，易引起胃腸道反應(yīng)的藥物，如易誘發(fā)潰瘍的非甾體抗炎藥(必要時與食物同服):阿司匹林、萘普生等;組胺H1一受體阻斷藥:異丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;鐵制劑補血藥:葡萄糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵等;化痰平喘藥:氨溴索、氯化胺、氨茶堿等。由于進食可引起胃酸分泌增加，故中和胃酸的藥物(如鋁碳酸鎂)亦需餐后服用。(2)餐后服用可使藥物生物利用度增加的，如普萘洛爾、苯妥英鈉、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、維生素B2等。需餐后服用的藥物16一般未特別強調(diào)需餐前或餐時服用的藥物，均可餐后半小時服用。但需要注意的是若一日三次給藥僅按“餐”服藥勢必造成白天血藥濃度過高，而夜間達不到有效血藥濃度，故應(yīng)以最佳服藥時間為原則，盡量間隔8小時，如早上、下午、晚上3次給藥，這樣血藥濃度平穩(wěn)，藥效可靠。一般未特別強調(diào)需餐前或餐時服用的藥物，均可餐后半小時服用。但171.影響內(nèi)臟血流而發(fā)生藥物相互作用

一些藥物可直接影響內(nèi)臟血液循環(huán)或間接影響心輸出量從而改變肝血流量，使經(jīng)肝臟代謝的藥物發(fā)生藥物動力學(xué)的改變。例：西米替丁與利多卡因并用減少利多卡因血漿清除率心得安與利多卡因并用減少利多卡因血漿清除率二、分布過程中的相互作用1.影響內(nèi)臟血流而發(fā)生藥物相互作用二、分布過程中的相互182.影響血漿蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白非特異性結(jié)合。同時使用可共用相同的蛋白結(jié)合部位的幾種藥物，其中一種藥物能置換另一種藥物，有時可使藥物療效起明顯變化。

例:保泰松與華法令同用，華法令蛋白結(jié)合率下降，其抗凝作用明顯加強，須減量。2.影響血漿蛋白結(jié)合率19表藥物在蛋白結(jié)合部位的置換相互作用

被置換藥置換藥結(jié)果甲苯磺丁脲水楊酸鹽，保泰松，磺胺藥低血糖華法林水楊酸鹽，氯貝丁酯，水合氯醛出血甲氨蝶呤水楊酸鹽，磺胺藥粒細胞缺乏硫噴妥鈉磺胺藥麻醉延長膽紅素磺胺藥新生兒核黃疽表藥物在蛋白結(jié)合部位的置換相互作用20P-糖蛋白（P－gp）分布：肝、腸、腎作用：將藥物從細胞內(nèi)主動轉(zhuǎn)運到細胞外P-糖蛋白的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑在常用藥物中普遍存在，P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物相互作用十分普遍。P-糖蛋白抑制劑有利多卡因（lidocaine），奎尼丁(quinidine)，酮康唑(ketoconazole)，地爾硫卓(diltiazem)，硝苯地平(nifedipine)，尼群地平(nitrendipine)，維拉帕米(verapamil)，環(huán)孢菌素A(cyclosporinA)，氫可的松(hydrocotisone)，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)，克拉霉素(Clarithomycin)，地戈辛(digoxin)等。P-糖蛋白（P－gp）211.細胞色素P450（cytochromeP450；CYP450）酶系與藥物相互作用細胞色素P450（微粒體酶）（肝藥酶）Ⅰ型酶混合功能氧化酶催化氧化還原和水解反應(yīng)Ⅱ型酶催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙?；?/p>

三、生物轉(zhuǎn)化過程中的相互作用1.細胞色素P450（cytochromeP450；C22酶促作用：應(yīng)用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增加，從而使某些藥物的代謝加速

藥酶誘導(dǎo)劑藥物代謝增強活性降低─────────────────乙醇(嗜酒者)苯巴比妥、氯磺丙脲、苯妥英、甲磺丁脲、華法令巴比妥類維生素D、皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、洋地黃毒苷、安乃近、強力霉素、三環(huán)抗抑郁藥、苯妥英、保泰松、華法令酶促作用：應(yīng)用某些藥物后使肝藥酶的濃度和活性增加，從而使某些23注意癲癇患兒長期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂病。服用潑尼松已經(jīng)控制哮喘發(fā)作的患者，服用苯巴比妥，哮喘發(fā)作次數(shù)增加。異煙肼產(chǎn)生肝毒性代謝產(chǎn)物，若與卡馬西平合用，將加重異煙肼的肝毒性。注意24酶抑作用：某些藥物抑制肝藥酶活性，使一些經(jīng)肝藥酶代謝的藥物滅活受阻，其藥物作用加強。應(yīng)監(jiān)測病人的血藥濃度或調(diào)整用藥劑量，以減少其潛在毒性。

酶抑作用：某些藥物抑制肝藥酶活性，使一些經(jīng)肝藥酶代謝的藥物滅25常見藥酶抑制劑引起藥物相互作用━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥酶抑制劑藥物代謝下降活性增強─────────────────────氯霉素雙香豆素、苯妥英、甲苯磺丁甲氰咪胍苯二氮卓類、環(huán)孢菌素、5-氟脲嘧啶、利多卡因、嗎啡、美沙酮、度冷丁、苯巴比妥、雙香豆素氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲紅霉素卡馬西平、環(huán)孢菌素、華法令強的松龍雙香豆素、甲苯磺丁脲心得安利多卡因━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━常見藥酶抑制劑引起藥物相互作用━━━━━━━━━━━━━━━262.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）單胺氧化酶(monoamineoxidase；MAO)去甲腎上腺素(NA)、腎上腺素、酪胺、多巴胺、5-羥色胺等化合物進行氧化脫胺的專屬性酶存在于腎上腺素能神經(jīng)末梢、肝、腸等組織中2.單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）27MAOIs分類：肼類環(huán)己甲肼、苯乙肼、右異苯乙肼卡巴肼、異唑肼等。非肼類苯環(huán)丙胺、西莫沙酮、巴嗪普令芐甲吲胺酯、端基克星等MAOIs分類：28MAOIs抗抑郁癥作用機制抑制MAO，減少CNS內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，而相對提高中樞單胺類遞質(zhì)水平，患者則會情緒提高，產(chǎn)生抗抑郁作用

MAOIs抗抑郁癥作用機制29與單胺氧化酶有關(guān)的藥物相互作用苯丙環(huán)胺等MAOIs與擬交感胺合用血壓突然升高，甚至高血壓危象。苯乙肼等MAOIs與利血平合用MAOIs促進NA能神經(jīng)元NA的蓄積利血平則促進其釋放如必須使用，應(yīng)密切觀察有無高血壓及中樞興奮的表現(xiàn)。與單胺氧化酶有關(guān)的藥物相互作用303.與黃嘌呤氧化酶有關(guān)的藥物相互作用硫唑嘌呤(azathiopurine)和巰嘌呤(mercaptopurine)通過黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝物。別嘌呤醇(allopurinol)可抑制該酶的活性。如同時服用別嘌呤醇，硫唑嘌呤或巰嘌呤的劑量應(yīng)減少75％。3.與黃嘌呤氧化酶有關(guān)的藥物相互作用311.被動重吸收過程中的相互作用影響被動重吸收的主要因素：尿中的pH和藥物的pKa酸化尿液的藥物：氯化銨、水楊酸、大劑量維生素C堿化尿液的藥物：乙酰唑胺、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、醋酸鈉、噻嗪類四.藥物在腎臟排泄過程中的相互作用1.被動重吸收過程中的相互作用四.藥物在腎臟排泄過程中的32弱堿性藥物：阿米替林、苯丙胺、抗組胺藥、嗎啡、哌替啶、普魯卡因弱酸性藥物：萘啶酸、呋喃妥因、苯巴比妥、水楊酸、磺胺藥尿的pH對藥物排泄的影響有臨床意義的條件：酸性藥的pKa在3.0-7.5，堿性藥的pKa在7.5-10.5，并且大部分是以原型從尿中排出弱堿性藥物：阿米替林、苯丙胺、抗組胺藥、嗎啡、哌替啶、普魯卡332.主動排泌過程中的相互作用機制參與腎小管分泌藥物的載體至少有兩類，即酸性藥物載體與堿性藥物載體，當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥