口服降糖藥進(jìn)展及應(yīng)用222(袁群)

糖尿病診斷及藥物治療解放軍空軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科袁群WHO為糖尿病下的定義糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷及（或）胰島素作用缺陷引起的以血糖水平增高為特征的代謝性疾病。慢性高血糖將導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭?！吨袊?型糖尿病防治指南》主要內(nèi)容糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的診斷與分型糖尿病的管理糖尿病的治療糖尿病的特殊情況低血糖慢性并發(fā)癥2型糖尿病血糖控制目標(biāo)高危人群的篩查和2型糖尿病的預(yù)防糖尿病初診和隨診簡要方案糖尿病的流行病學(xué)糖尿病的診斷與分型糖尿病的管理糖尿病的治療糖尿病的特殊情況低血糖慢性并發(fā)癥2型糖尿病血糖控制目標(biāo)高危人群的篩查和2型糖尿病的預(yù)防糖尿病初診和隨診簡要方案《中國2型糖尿病防治指南》主要內(nèi)容驚人的數(shù)字！目前在上海、北京、廣州等大城市糖尿病患病率已達(dá)8%左右,亦即每12個成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我國每年將有新發(fā)糖尿病患者101萬,亦即每天有新發(fā)糖尿病患者2767人,或每小時有新發(fā)糖尿病患者115人我國幾次糖尿病流行病學(xué)調(diào)查情況1.全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組.全國14省市30萬人口中國糖尿病調(diào)查報告.中華內(nèi)科雜志1981;20:678-83.2.GroupNDPaCC.PrevalenceofdiabetesanditsriskfactorsinChina1994.DiabetesCare1997;20:1664-93.李立明，饒克勤，孔靈芝，等。中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查。中華流行病學(xué)雜志2005；26：478-84糖尿病患病率隨年齡增加而增加

（2002年全國營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果）中國居民2002年營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查。中華流行病學(xué)雜志2005；26：478-84我國糖尿病流行情況有以下特點在我國患病人群中，以2型糖尿病為主，2型糖尿病占93.7%，1型糖尿病占5.6%，其它類型糖尿病僅占0.7%經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度和個人收入與糖尿病患病率有關(guān)：流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人均年收入高低與糖尿病的患病率密切相關(guān)。同時，中心城市和發(fā)達(dá)地區(qū)患病率顯著高于欠發(fā)達(dá)地區(qū)國內(nèi)缺乏兒童糖尿病的流行病學(xué)資料，從臨床工作中發(fā)現(xiàn)，20歲以下的人群2型糖尿病患病率顯著增加未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達(dá)國家：1994年25歲以上人口全國調(diào)查確認(rèn)的糖尿病患者，新診斷的糖尿病患者占總數(shù)的70%，遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)美國的48%。應(yīng)該在群眾中宣傳糖尿病知識，定期對高危人群進(jìn)行普查表型特點：我國2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白種人糖尿病患者的平均BMI多超過30kg/m2。與此相對應(yīng)的是，中國2型糖尿病患者的胰島功能可能更差，更易出現(xiàn)B細(xì)胞功能衰竭我國糖尿病流行情況有以下特點1型糖尿病2型糖尿病合計IGT3.5百萬1.148億1.184億4.4百萬1.468億1.512億5.5百萬2.153億2.207億199520002010在總?cè)丝谥?gt;10%糖尿病人數(shù)增加迅速0.91.37.314.122.032.912.422.513.017.51995=118百萬2010=221百萬全世界62.8132.3(35%)(81%)(50%)(93%)(111%)(44%)亞太地區(qū)的2型糖尿病快速增長快+87%糖尿病有什麼危害長期高血糖—大血管病變—心、腦、肢體血管梗塞微血管病變—腎臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)等病變代謝異常—酮癥酸中毒，高滲性昏迷代謝綜合征—高血壓病，冠心病，脂代謝紊亂，肥胖，尿酸代謝異常（痛風(fēng)）致殘率高盲、聾、呆拐、癱國內(nèi)資料顯示，糖尿病相關(guān)死亡在慢性病死亡中已排為第四、第五位。身心、社會、經(jīng)濟(jì)影響大中國2000——3000萬糖尿病人均醫(yī)療費9000人民幣/年全年：270億人民幣糖尿病死亡原因缺血性心臟病其它心臟病糖尿病代謝紊亂癌癥中風(fēng)感染其它死亡百分?jǐn)?shù)（%）GeissI.S.etal.In:DiabetesinAmerica.2nded.1995.Bethesda.MD:NationalInstitutesofHealth;1995:chapter11.糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997年ADA建議，1999年WHO評議）

1.糖尿病典型癥狀+隨意血糖≥200mg/dl(11.1mmol/L)

2.空腹血漿葡萄糖(FPG)≥126mg/dl(7.0mmol/L).

3.OGTT試驗時，2小時血漿葡萄糖

≥200mg/dl(11.1mmol/L).●糖尿病典型癥狀：多尿、多飲、不明原因消瘦●空腹的概念：至少8小時未攝取任何熱卡食物●具備上述3條的任何一條，而且要在今后的某一天，用3種方法的任何一種再確認(rèn)，即可診斷75g葡萄糖OGTT（2h血糖值）的相應(yīng)診斷范圍

正常糖耐量（NGT）

140（7.8）200（11.1）糖耐量低減（IGT）

糖尿病

63（3.5）正常110（6.1）126（7.0）空腹血糖受損(IFG)糖尿病

63（3.5）空腹血漿葡萄糖值的相應(yīng)診斷范圍

診斷時應(yīng)注意除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀，否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖隨機是指任何時候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系空腹指無能量攝入至少8小時隨機血糖不能用于診斷IGT和IFG應(yīng)激狀態(tài)（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）后應(yīng)復(fù)查血糖糖穩(wěn)態(tài)受損期新標(biāo)準(zhǔn)中劃出了一個正常與糖尿病血糖水平間的時期，此時期血糖水平已高于正常，但尚未達(dá)糖尿病的診斷水平，稱為糖穩(wěn)態(tài)受損期（impairedglucosehomeostasis），包括空腹血糖受損（impairedfastingglucose，IFG）和糖耐量受損（以往稱為糖耐量減退或低減，impairedglucosetolerance，IGT）。目前將糖穩(wěn)態(tài)受損期看作任何類型糖尿病均可能經(jīng)過的由正常人發(fā)展至糖尿病患者的移行階段1mmol/L=18mg/dlWHO血糖指標(biāo)圖示IFGIFG+IGTIGTFPG(mmol/L)2hrPPG(mmol/L)7.06.17.811.1DM5.6糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病妊娠型糖尿病(GDM)其他類型糖尿病[NDDG/WHO1997]a免疫介導(dǎo)，b特發(fā)a胰島素抵抗為主伴分泌不足b胰島素分泌不足為主伴抵抗1.胰島細(xì)胞功能基因異常2.胰島素受體基因異常3.胰腺疾病引起4.內(nèi)分泌疾病相關(guān)5.藥物或化學(xué)制劑所致6.感染7.非常見型免疫調(diào)節(jié)糖尿病8.其他遺傳疾病伴糖尿病糖尿病病因分型與以往的不同1.取消IDDM及NIDDM稱法2.保留1型糖尿病及2型糖尿病名稱，但用阿拉伯?dāng)?shù)字1、2代替原來羅馬數(shù)字Ⅰ及Ⅱ型3.因營養(yǎng)不良或蛋白質(zhì)缺乏本身導(dǎo)致糖尿病的證據(jù)尚不足，故取消營養(yǎng)不良相關(guān)糖尿?。∕RDM）4.取消了與以往分型中NIDDM相應(yīng)的2型糖尿病中的肥胖與非肥胖亞型5.保留了妊娠糖尿病但含義不同。新分型包含了以往的妊娠糖尿病及妊娠糖耐量低減兩部分于妊娠24～28周時，首先經(jīng)過口服50克的葡萄糖篩檢，若餐后1小時>7.8mmol/L(190mg/dl),必須行75克（100克）口服葡萄糖耐受試驗，測出空腹、餐后1小時、2小時及3小時之血糖濃度，若發(fā)現(xiàn)其中至少有兩項數(shù)值高于標(biāo)準(zhǔn)值時(空腹，105mg/dl；餐后1小時，190mg/dl；餐后2小時，165mg/dl；餐后3小時，145mg/dl)，則診斷為妊娠糖尿病。

妊娠糖尿病的診斷檢查妊娠糖尿病原本并沒有糖尿病的婦女，于懷孕期間發(fā)生葡萄糖耐受性異常時，就稱為“妊娠糖尿病”，可能引起胎兒先天性畸形、新生兒血糖過低及呼吸窘迫癥候群、死胎、羊水過多、早產(chǎn)、孕婦泌尿道感染、頭痛等，不但影響胎兒發(fā)育，也危害母親健康，因此懷孕期間檢查是否有糖尿病是很重要的。妊娠糖尿病之孕婦有可能在下次懷孕時再發(fā)生，如果再次懷孕應(yīng)及早告知醫(yī)生并作檢驗。曾罹患此癥之孕婦，中老年后出現(xiàn)糖尿病的機率比正常婦女高，故產(chǎn)后應(yīng)設(shè)法維持適當(dāng)?shù)睦硐塍w重及保持規(guī)律的飲食、運動習(xí)慣，并定期檢驗血糖值如何減少糖尿病漏診率？僅查空腹血糖糖尿病的漏診率較高指出只要是空腹或隨機血糖為正常值上限的人群，均應(yīng)行OGTT檢查建議同時檢查空腹及OGTT后2小時血糖值理想調(diào)查指南歐洲/中國心臟調(diào)查：

僅查FPG糖尿病的漏診率較高人群比例(%)正常血糖空腹血糖受損糖耐量低減2型糖尿病020406080100OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急診入院擇期入院漏診漏診OGTTOGTT空腹血糖空腹血糖急診入院擇期入院020406080100漏診漏診人群比例(%)歐洲心臟調(diào)查

漏診2/3中國心臟調(diào)查漏診80％2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細(xì)胞功能126mg/dL患糖尿病的年數(shù)AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.初發(fā)2型糖尿病者胰島素功能狀態(tài)分布胰島素分泌減少；胰島素敏感（15.9%）兩種均有(54%）胰島素抵抗；胰島素分泌量正常（28.7%）兩者均無（1.5%）Haffneretal.Circulation2000;101:975-980.N=1952.什么是胰島素抵抗？機體對胰島素的敏感性降低，也就是胰島素不能幫助機體組織細(xì)胞充分吸收利用血液中的葡萄糖糖尿病實驗室檢查血液檢查口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）：可以了解胰島功能狀態(tài)糖化血紅蛋白：血液中的葡萄糖與血紅蛋白A組中的某些特殊部分結(jié)合而形成糖基化血紅蛋白。反映4—8周前體內(nèi)血糖的平均水平。參考值：4.16—6.35空腹血糖及餐后血糖的定期檢查

尿液檢查尿糖：根據(jù)尿糖可粗略估計血糖的水平和排糖的多少。觀察血糖和尿糖之間的關(guān)系尿酮體糖尿病治療要求達(dá)到的目標(biāo)

1

代謝控制良好（血糖、血脂等）2

保持良好的心理狀態(tài)，體能狀況。3

生活質(zhì)量優(yōu)良4

不發(fā)生嚴(yán)重的急性并發(fā)癥（酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性中毒）5延緩慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)早期治療，將其危險性降低至最低程度。6治療過程中減少低血糖發(fā)生，避免嚴(yán)重低血糖。糖尿病現(xiàn)代治療

宏觀上——重于早防早治早治早防避免非遺傳因素的影響合理飲食、增加運動加強健康保健知識的宣教定期普查，盡早查出糖代謝異常減輕Ｂ細(xì)胞負(fù)荷，控制體重控制血糖，綜合治療，整體達(dá)標(biāo)[目的]嚴(yán)格控制血糖及各項代謝異常，減少急、慢性合并癥的發(fā)生、發(fā)展，提高生存質(zhì)量提倡糖尿病患者自我管理、自我監(jiān)測血糖糖尿病綜合治療飲食教育運動基礎(chǔ)治療自我監(jiān)測

模式圖降糖藥物DM

糖尿病教育的意義

增強人們防病治病的意識，減緩糖尿病的發(fā)病速率；

促進(jìn)健康生活方式，提高生存質(zhì)量；

合理利用資源，減少不必要的浪費；

改善糖尿病總體控制水平。血糖血脂血壓體重糖尿病患者的自我管理管理內(nèi)容——

學(xué)習(xí)掌握糖尿病基本知識；

學(xué)會自我監(jiān)測方法，作監(jiān)測記錄；

了解自己血糖變化的特點及影響因素；

學(xué)會在特殊情況下，小范圍（劑量）調(diào)整降糖藥；

了解如何定期到醫(yī)院就診、檢查（一般、特殊）；

了解糖尿病相關(guān)疾病的檢查和治療知識。接收能力—知曉率

自控能力—治療率

自管能力—達(dá)標(biāo)率

看得見的有形的看不見的無形的DM糖尿病患者的自我管理管理目標(biāo)——

提高糖尿病患者總體控制水平；

提高糖尿病患者自我保護(hù)能力，減少上當(dāng)受騙和不必要的浪費；

提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，減少合并癥及相關(guān)疾病的危害；

節(jié)約能源和經(jīng)費。價值觀是否值得提供滿足人體生理需要的各種營養(yǎng)物質(zhì)糾正代謝紊亂，消除相關(guān)癥狀有利于減輕胰島Ｂ細(xì)胞負(fù)荷，保護(hù)其功能有利于血糖及其他綜合指標(biāo)的控制有利于促進(jìn)體重達(dá)標(biāo)

目的飲食治療是糖尿病治療的基本措施飲食治療是整體治療的基礎(chǔ)

重要性飲食治療飲食治療按需要提供滿足生理活動的營養(yǎng)素—

總熱量控制根據(jù)病情配給各種營養(yǎng)物質(zhì)—供能要素比例合理避免單次進(jìn)餐負(fù)荷過多致餐后高血糖—少吃多餐注意降糖藥和飲食的相互影響—盡可能定時定量慢性病終身治療需要良好的飲食習(xí)慣—

持之以恒必需營養(yǎng)素維生素?zé)o機鹽微量元素纖維素蛋白質(zhì)糖類脂肪供能要素水原則糖尿病的管理：飲食治療糖尿病的管理：指南的飲食治療原則脂肪：不超過30%碳水化合物：55%-60%蛋白質(zhì)：15%-20%碳水化合物含量與糖尿病發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)與碳水化合物供能比<55%者相比12%22%碳水化合物供能比在55%~65%之間糖尿病患病率減少碳水化合物供能比在≥65%之間糖尿病患病率減少王德隴：中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告之一2002綜合報告：67.中國人體型比不上西方人肥胖我國2型糖尿病患者的平均BMI在24kg/m2左右，而白種人糖尿病患者的平均BMI多超過30kg/m2——引自”中國2型糖尿病防治指南（2007）“糖尿病的運動治療因人而宜適可而止動靜結(jié)合貴在堅持

調(diào)整心態(tài)，調(diào)整情趣增強體質(zhì)，改善代謝異常由弱漸強，從慢到快量時合適，點面均及原則方法目的降糖藥應(yīng)用的分布模式2型糖尿病治療形式隨病程變化Verona研究

單純飲食治療

口服降糖藥

胰島素

口服降糖藥研制進(jìn)展特點

種類增加

劑型改進(jìn)

藥理機制更明確

副作用減少

更有利于整體控制達(dá)標(biāo)口服降糖藥的分類

胰島素促泌劑

磺酰脲類

餐時血糖調(diào)節(jié)劑

胰島素增敏劑

噻唑烷二酮類

雙胍類

糖苷酶抑制劑口服降糖藥的作用部位糖苷酶抑制劑

延緩碳水化合物的消化和吸收增加胰島素分泌磺脲類氯茴苯酸二甲雙胍

促進(jìn)糖酵解抑制肝糖輸出IIIIGGGIGGG噻唑烷二酮

促進(jìn)葡萄糖的利用和貯存NHNHNHNO‖O‖O‖O‖S‖OCH3H3CH3C磺脲類降糖藥主結(jié)構(gòu)Tolbutamide(1956)……..Hoechst甲苯磺丁脲Chlorpropamide(1958)…Hoechst氯磺丙脲Tolazamide(1962)………Upjohn1-3-對甲苯磺酰脲Acetohexamide(1962)….Lilly乙?；黔h(huán)己脲Gliclazide(1972)……….Servier格列奇特Gliquidone(1975)………Servier格列喹酮Glyburide(1969)………..Hoechst格列本脲Glipizide(1971)…FarmitaliaCarloErba格列吡嗪Glimepiride(1995)…….Hoechst格列美脲磺酰脲類降糖藥發(fā)展史12SUGlimepiride格列美脲CH3NHNHOOOSNHNH3CH3COONHClH3COOHOOCMeglitinide氯茴苯酸Chlorpropamide甲苯磺丁脲NHNHOOOSH3CCH3Gliclazide格列奇特NHNHOOOSNH3CNateglinide那格列耐NHOCO2HCH3CH3Glipizide格列吡嗪NHNHNHNH3COOOOSNNHNHNHClOCH3OOOOSGlibenclamide格列苯脲Gliquidone格列喹酮NNHNHH3COOOOSH3CCH3ORepaglinide瑞格列耐NHOCH2OC2H5OOHCH3H3CN胰島素促泌劑磺酰脲類苯甲酸類磺酰脲基團(tuán)苯酸胺基團(tuán)KATP通道關(guān)閉Ca2+通道關(guān)閉休息狀態(tài)功能狀態(tài)血糖<3mmol/LDiazoxide二氮嗪磺脲類藥物苯氨酸衍生物胰島B細(xì)胞KATP通道和胰島素釋放K+K+ATP

ADP

-70MvKATP通道開放+Ca2+通道開放ATP

ADP

胰島素釋放Ca+Ca+—磺脲藥受體(SUR1)Kir6.2細(xì)胞膜外側(cè)內(nèi)側(cè)SURSURSURSURKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2胰島

細(xì)胞KATP通道KATP通道模式圖細(xì)胞膜KATP通道KATP通道存在于人體多種細(xì)胞心肌細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞腦神經(jīng)原，外周軸突，內(nèi)皮細(xì)胞KATP通道由2個亞單位組成--有組織特異性

SUR1——Kir6.xSUR2——Kir6.xSUR1在細(xì)胞，大腦SUR2A在心肌，骨骼肌SUR2B在平滑肌SUR1Kir6.2SUR2Kir6.2SUR1Kir6.2SUR1Kir6.2SUR2Kir6.2SUR2Kir6.2SUR1Kir6.2

SUR1SUR2A甲苯磺丁脲10nM無作用格列奇特50nM無作用格列吡嗪98nM無作用氯茴苯酸260nM480nM格列苯脲3nM27nM格列美脲3nM3nM磺酰脲類降糖藥抑制KATP通道的敏感性磺酰脲類降糖藥抑制B細(xì)胞和心肌細(xì)胞KATP通道的（IC50）敏感性SUR2Kir6.2甲苯磺丁脲格列奇特氯茴苯酸格列苯脲格列美脲苯酸胺基團(tuán)磺酰脲基團(tuán)磺酰脲類降糖藥第一代SU氯磺丙脲(Diabinese，Chlorpropamide)

1.0g/片，常用劑量：0.1-0.5，1次/日

甲苯磺丁脲(D860，Tolbufimide)

0.5g/片，常用劑量：0.5-1.0，2-3次/日SU與胰島細(xì)胞的特異受體結(jié)合，增加葡萄糖刺激的胰島素釋放，增強外周組織胰島素受體的敏感性，抑制肝臟葡萄糖的輸出及對胰島素的清除，降低血漿中游離脂肪酸的濃度——多種途徑降低血糖

已上市藥品第二代SU

格列本脲

(優(yōu)降糖，Glibenclamide)

2.5mg/片，常用劑量：1.25-5mg，1-3次/日

格列齊特（達(dá)美康，Gliclazide)

80mg/片，常用劑量：40-80mg，1-3次/日

格列吡嗪(美吡達(dá)，Glipizide)

5mg/片，常用劑量：5-10mg，3次/日

格列喹酮(糖適平，Gliqiudone)

30mg/片，常用劑量：30-60mg，2-3次/日

甲磺二冰脲(克糖利，Glibornuride)

25mg/片，常用劑量：12.5-25mg，2-3次/日磺酰脲類降糖藥SU

已上市藥品，

經(jīng)膽道排泄瑞易寧—格列吡嗪控釋片5mg/片采用推-拉滲透泵（GITS）系統(tǒng)研制達(dá)美康MR—格列齊特緩釋片30mg/片

采用親水基質(zhì)羥丙甲基纖維素包被由格列齊特、二水羥磷酸鈣-糊精-麥芽糖組成的復(fù)合劑格列赫素—微粒型格列苯脲3.5mg/片為格列苯脲高微?；苿鄬枚忍岣?.7倍特殊口服降糖藥制劑24小時體內(nèi)藥物濃度穩(wěn)定低血糖發(fā)生率低僅需每日服藥1次特點新一代磺脲類降糖藥格列美脲NHNHNHNO‖O‖O‖O‖S‖OCH3H3CH3C

格列美脲(Glimepiride，亞莫利，迪北

)

1mg/片，2mg/片，常用劑量：1-6mg，1次/日

已上市藥品APlacebo-Controlled,RandomizedofGlimepirideinPatientsWithType2DiabetesMellitusforWhomDietTherapyisUnsuccessful多中心臨床研究JClinPharmacol1998;38:636-64125個中心249名2型糖尿病人參加研究，隨機雙盲分為格列美脲組(123名),安慰劑(126名)共治療22周。22周空腹血糖顯示，與對照組比較，格列美脲空腹血糖降低46mg/dl，餐后2h下降72mg/dl，HbA1下降1.4%。安全性良好可能相關(guān)不良事件發(fā)生率：安慰劑組9%格列美脲組11%格列美脲組最常見不良事件頭昏3%，頭痛2%無力2%*********************格列美脲和格列本脲雙盲對照研究577名2型糖尿病安慰劑清洗3周后隨機分組進(jìn)入雙盲隨診后分別調(diào)整劑量由小到大格列美脲組

1mg—12mg/d<16mg/d格列本脲組

1.25mg—15mg/d<20mg/d每日1-2次服，隨訪共40周InUSA(Horm.Metad.Res.1996,28:426-429)格列美脲和格列本脲雙盲對照研究(Horm.Metad.Res.1996,28:426-429)Short-termComparisonofonce-versusTwice-DailyAdministrationofGlimepirideInPatientsWithNon-Insulin-insulin-dependentDiabetesMellitusTheAnnalsofPhamacotherapy1997;31:671-676161名2型糖尿病人參加研究100名完成第一階段雙盲研究94名完成后期研究。24小時血糖譜顯示，與對照組比較，格列美脲降低血糖作用明確；6mg格列美脲分2次口服與一次口服降糖效果相似。安全性良好Glimepiride,aNewOnce-DailySulfony-LureaRosenstockJetal(DiabetesCare1996,19:1194)417名2型糖尿病患者參加了該次雙盲安慰劑對照的藥物觀察；416名患者進(jìn)入ITT分析；隨機分成5個不同劑量組，每組約79-88人。服用格列美脲8mg/日和16mg/日兩個劑量兩種劑量，各再分為每日一次服藥和兩次服藥，比較各組療效。結(jié)果顯示以上各組在血糖總水平和HbA1c的控制結(jié)果相似。服藥方便早餐前30分鐘服用格列美脲與早餐前即刻服用降糖作用相似可餐時即服不同SU藥物與細(xì)胞膜KATP通道的結(jié)合特點格列本脲對Kir6.2/SUR1和Kir6.2/SUR2A組成的KATP通道均有抑制作用，與SUR1上的140KDa亞單位特異性結(jié)合，通過一個磺脲基團(tuán)和一個苯酸氨基基團(tuán)與2個SUR1位點相結(jié)合，故不易與受體脫離，臨床用藥后作用持續(xù)時間長。體外研究顯示，格列本脲可抑制心肌細(xì)胞缺氧時開放KATP通道引起的血管擴(kuò)張，但至今尚無確切證據(jù)認(rèn)為SU類藥物與糖尿病的心血管事件有直接關(guān)系。格列齊特和D860

僅影響Kir6.2/SUR1組成的KATP通道，胰外作用弱。格列美脲

與SUR1上的65KDa亞單位特異性結(jié)合，親和力強、結(jié)合速度快、解離速度也快，藥效強，選擇性僅對胰島β細(xì)胞ATP依賴性鉀通道起作用，對其它細(xì)胞幾乎沒影響，有益于今后減少磺脲類藥物潛在的心血管不良事件發(fā)生。磺脲類降糖藥的優(yōu)缺點優(yōu)點：1、品種、劑型多，易于臨床醫(yī)生選擇2、降糖效果確實，治療起效快3、主要增加胰島細(xì)胞胰島素的Ⅱ項分泌4、易于保持體重，對消瘦糖尿病患者尤為有益缺點：1、直接作用于胰島細(xì)胞，加速其損傷，有繼發(fā)性失效2、過量易引發(fā)低血糖，體重增加3、胰外作用，尚待進(jìn)一步評價應(yīng)用磺脲類降糖藥的注意點

需在飲食控制和運動的基礎(chǔ)上加用SU；

用藥劑量應(yīng)由小至大，切勿過量；

老年患者宜選用作用時間短、作用緩和的品種；

繼發(fā)或原發(fā)SU失效者應(yīng)盡早改用或伍用胰島素治療；

注意與其它藥物之間的交互作用；

磺胺類藥物過敏者慎用SU類降糖藥。副作用：低血糖過敏反應(yīng)肝功能損害血小板減少胃腸道反應(yīng)

胰島素促泌劑瑞格列奈(Repaglinide，諾和龍)

0.5,1mg/片，常用劑量：0.5-2mg，1-3次/日那格列奈(Nateglinide，唐力)

60，120mg/片，常用劑量：120mg，1-3次/日主要副作用為低血糖餐前即服

已上市藥品，

經(jīng)膽道排泄與胰島細(xì)胞的特異受體結(jié)合，增加葡萄糖刺激的胰島素釋放，以增強胰島素的快速分泌為特征，降低餐后血糖作用較明顯，95%經(jīng)膽道排出，代謝產(chǎn)物無活性，低血糖發(fā)生率僅為4-5%。

Repaglinideimprovesbloodglucosecontrolinsulphonylurea-naivetype2diabetes

Van-GaalLF;Van-AckerKL;De-LeeuwIHDiabetes-Res-Clin-Pract.2001Sep;53(3):141-8Repaglinide和安慰劑平行，隨機雙盲10周治療T2DM的臨床研究結(jié)果顯示：10周后—Repaglinide治療組HbA(1c)由7.0降至4.9%Hb，較安慰劑組低2.3%Hb；fructosamine由3.8降至3.04mmol/l，……低0.88mmol/l與安慰劑組比：

Repaglinide治療組空腹血糖多下降3.6mmol/l餐后血糖多下降6.4mmol/l，P均<0.001；空腹胰島素水平無升高，與基線水平相似。Single-andmultiple-dosepharmacokineticsofrepaglinideinpatientswithtype2diabetesandrenalimpairment

SchumacherS;AbbasiI;WeiseD;etalEur-J-Clin-Pharmacol.2001;57(2):147-52在腎功能異常T2DM中單和多劑量Repaglinide的藥代動力學(xué)分組及方法：正常腎功能T2DM治療組：12例Repaglinide用法：2mg，1/日1天輕中度異常腎功能T2DM治療組：12例2mg，3/日3天重度異常腎功能T2DM治療組：10例2mg，1/日1天結(jié)果顯示：輕中度異常腎功能T2DM治療組與正常腎功能T2DM治療組單次和多次服用Repaglininde的藥代動力學(xué)指標(biāo)無顯著性差異；重度異常腎功能T2DM治療組較正常腎功能T2DM治療組多次服Repaglininde時，其半衰期延長。無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，輕度低血糖三組發(fā)生率相似。

雙胍類降糖藥

苯乙雙胍

(降糖靈，Phenformin)

25mg/片，常用劑量：25-50mg，2-3次/日

二甲雙胍

(降糖片，Metformin)

250mg/片，常用劑量：250-500mg，2-3次/日作用機制：抑制葡萄糖在腸道的吸收，增加靶組織對葡萄糖的利用，抑制肝糖的輸出，促進(jìn)組織的無氧糖酵解，增強組織細(xì)胞對胰島素的敏感性。副作用：胃腸道反應(yīng)，厭食、腹脹或腹瀉，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸性酸中毒。

已上市藥品胰島素增敏劑噻唑烷二酮類

[Thiazolidinediones

]

曲格列酮(Troglitazone)0.1/片，常用劑量：0.1-0.2，2-3次/日

羅格列酮(Rosiglitazone，文迪亞)

4mg/片，常用劑量：4-8mg，1-2次/日

吡格列酮(Pioglitazone，艾汀)

15mg/片，常用劑量：15-30mg，1次/日體重增加、浮腫、低血糖血小板減少、高脂血癥副反應(yīng)

已上市藥品過氧化酶增殖體激活受體家族

PPARs的分類及分布

PPARα：常見于肝臟，在腎臟、腸、骨骼肌和脂肪組織亦可見

PPARβ/δ：人體內(nèi)普遍存在

PPARγ

PPARγ1：脂肪組織、肝臟、心臟、腸、腎臟、胰腺、脾、骨骼肌可見PPARγ2：主要位于脂肪組織PPARγ3：位于脂肪組織，巨噬細(xì)胞和結(jié)腸上皮WilsonTM,BrownPJ,SternbachDD,HenkeBR.ThePPARs:fromorphanreceptorstodrugdiscovery.JMedChem2000;43:527-550PPARs的臨床意義

PPARγ是糖尿病的病理生理基礎(chǔ)

PPARγ的不同形態(tài)與胰島素抵抗的輕重程度有關(guān)

PPARα與脂肪代謝有關(guān)WilsonTM,BrownPJ,SternbachDD,HenkeBR.ThePPARs:fromorphanreceptorstodrugdiscovery.JMedChem2000;43:527-550MoriH,IkegamiH,KawaguchiYetal.ThePro12→AlasubstitutioninPPARγisassociatedwithresistancetodevelopmentofdiabetesinthegeneralpopulation:possibleinvolvementinimpairmentofinsulinsecretioninindividualswithtype2diabetes.Diabetes.2001;50:891-894.噻唑烷二酮類藥物

對胰島素抵抗的影響

↑葡萄糖轉(zhuǎn)運子和葡萄糖攝取

↓血漿FFA

↑胰島素信號放大作用

↓肝糖輸出

↓TNFα

脂肪組織重塑吡格列酮、羅格列酮激活

PPARα、PPARγ1的活性SakamotoJ,KimuraH,MoriyamaSetal.Activationofhumanperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)subtypesbypioglitazone.BiochemBiophysResCommun2000;278:704-711.Foldinduction（PPARγ）Foldinduction（PPARγ）Foldinduction（PPARα）Foldinduction（PPARα）Log[conc.(M)]Log[conc.(M)]PioglitazoneRosiglitazone

PPARγ

PPARα

文迪雅單獨及聯(lián)合治療可提高b-細(xì)胞功能(HOMA分析)-10-505101520

HOMA%B(%units)

4mg8mg二甲雙胍

SU

安慰劑4mg8mg2mg4mg

單獨治療

MET聯(lián)合治療

SU聯(lián)合治療

**********************較基值的顯著性Dataonfile:GSK羅格列酮增強纖維溶解-40-30-20-10010203040平均變化(%)p=0.152p=0.428D=-21.8%(95CIs:-37.5,-2.2)p=0.031PAI-1抗原Study127ITTLOCFFreedetal,Diabetologia2000PAI-1活性-40-30-20-10010203040平均變化(%)SUSU+RSGp=0.357p=0.037D=-33.8%(95CIs:-50.5,-11.6)p=0.006鹽酸吡格列酮治療2型糖尿病血脂變化甘油三酯（TG）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）總膽固醇（TC）相對基線變化的百分比**

*

p≤0.05ThePioglitazone001StudyGroup.Pioglitazonehydrochloridemonotherapyimprovesglycemiccontrolinthetreatmentofpatients