醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)-第四章 染色體

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics第四章染色體第一節(jié)染色質(zhì)與染色體一、染色質(zhì)與染色體的化學(xué)組成

二、染色質(zhì)的種類和功能

三、染色體的構(gòu)建§2性染色質(zhì)一、x染色質(zhì)

二、y染色質(zhì)§3人類性別決定的染色體機(jī)制§4配子發(fā)生和減數(shù)分裂一、

配子發(fā)生二、

減數(shù)分裂1882年——Flemming——細(xì)胞核內(nèi)被堿性染料染色的物質(zhì),是細(xì)胞間期遺傳物質(zhì)存在形式,遺傳物質(zhì)的載體。電鏡：染色質(zhì)為細(xì)絲狀，每一條細(xì)絲是一個(gè)DNA分子，人類體細(xì)胞中46條（23對(duì)）細(xì)絲，生殖細(xì)胞（配子）23條細(xì)絲；2-3nm，平均長(zhǎng)度5cm。染色質(zhì)第一節(jié)染色質(zhì)與染色體電鏡下染色質(zhì)

光鏡下的染色體染色質(zhì)與染色體染色質(zhì)(chromatin)，1882，F(xiàn)lemming常染色質(zhì)和異染色質(zhì)染色質(zhì)與染色體染色質(zhì)與染色體一、染色質(zhì)與染色體的化學(xué)組成染色質(zhì)DNA蛋白質(zhì)少量RNA組蛋白：H1、

H2A、H2B、H3、

H4非組蛋白染色質(zhì)與染色體是同一種物質(zhì)在間期和分裂期的不同表現(xiàn)形式。根據(jù)染色、結(jié)構(gòu)狀態(tài)及其活性，染色質(zhì)又分為：9常染色質(zhì)(euchromatin)：細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。

異染色質(zhì)(heterochromatin)：細(xì)胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，染色較深且沒(méi)有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。（一）常染色質(zhì)（二）異染色質(zhì)二、染色質(zhì)的種類和功能異染色質(zhì)的分類

結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)：指各類細(xì)胞的全部發(fā)育過(guò)程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。大多位于著絲粒區(qū)和端粒區(qū)，不具有轉(zhuǎn)錄活性。異染色質(zhì)可分為結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)和兼性（功能）異染色質(zhì)2類。1.結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)異染色質(zhì)的分類

兼性異染色質(zhì)：指在特定細(xì)胞的某一發(fā)育階段所具有的凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。異染色質(zhì)可分為結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)和兼性（功能）異染色質(zhì)2類。2.兼性異染色質(zhì)如：女性xx,胚胎16天前為常染色質(zhì),16天后為異固縮的x染色質(zhì)(性別鑒定)。12三、染色體的構(gòu)建

染色體（chromosome）

是遺傳物質(zhì)(基因)的載體。它由DNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息的作用。1.一級(jí)結(jié)構(gòu)：核小體是染色體的基本組成單位，為染色體的一級(jí)結(jié)構(gòu)，10nm，將DNA分子長(zhǎng)度壓縮1/7。（一）四級(jí)折疊模型球狀組蛋白核心H4DNA雙螺旋(146bp、1?圈)H3H4H3H2AH2AH2BH2BH4H3H3H4H2AH2AH2BH2B10nm連接DNA（50-60bp）

H1

H1核小體核心部連接部DNA分子：140-160bp、

1.75圈組蛋白：H1DNA分子：50~60bp核小體組蛋白：2(H2A、H2B、

H3、H4)八聚體核小體(nucleosome)核小體與核小體連接形成串珠狀的染色質(zhì)2.二級(jí)結(jié)構(gòu)：螺旋管是染色體的二級(jí)結(jié)構(gòu)，6個(gè)核小體纏繞一圈形成的中空性管.

外30nm;內(nèi)10nm,組蛋白H1位于螺旋管內(nèi)側(cè)。將串珠狀小體長(zhǎng)度壓縮5/6；DNA分子長(zhǎng)度壓縮6倍，螺旋管即為30nm的染色質(zhì)纖維。3.三級(jí)結(jié)構(gòu)：超螺旋管為染色質(zhì)的三級(jí)結(jié)構(gòu)，它是由螺旋管進(jìn)一步盤曲而形成。DNA被壓縮40倍。染色單體著絲點(diǎn)著絲點(diǎn)絲4.四級(jí)結(jié)構(gòu)：超螺旋管進(jìn)一步折疊又被壓縮4/5~5/6成為四級(jí)結(jié)構(gòu)—染色單體。DNA被壓縮5倍。DNA分子長(zhǎng)度壓縮至1/8000~1/10000。染色質(zhì)的組裝一級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu)“超螺旋管”四級(jí)結(jié)構(gòu)袢環(huán)微帶袢環(huán)模型（loopmodel）染色體支架（非組蛋白）123456789101112131415161718一條染色單體約有106個(gè)微帶。（二）袢環(huán)模型（一）x染色質(zhì)

那些間期細(xì)胞中，緊貼核膜內(nèi)緣染色深的小體稱X染色質(zhì)，又稱x小體，多呈卵圓形，三角形，半圓形。四、性染色質(zhì)

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4個(gè)X染色質(zhì)

X-chromatinLyon假說(shuō)(1961)－X染色體失活假說(shuō)1.雌性哺乳動(dòng)物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細(xì)胞核中異固縮為X染色質(zhì)。2.失活發(fā)生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2條X染色體都有活性。3.X染色體的失活是隨機(jī)的，但是是恒定的。26由于雌性細(xì)胞中的兩條X染色體中的一條發(fā)生異固縮，失去轉(zhuǎn)錄活性，這樣保證了雌雄兩性細(xì)胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，使兩性X連鎖基因產(chǎn)物的量保持在相同水平上，這種效應(yīng)稱為X染色體的劑量補(bǔ)償(dosagecompensation)。劑量補(bǔ)償用熒光染料（如鹽酸阿的平）染色，可以看到一個(gè)0.5μm的熒光小體，稱y染色質(zhì)，又稱y小體。二、y染色質(zhì)Y染色質(zhì)X染色質(zhì)x染色質(zhì)y染色質(zhì)核型表型（個(gè)數(shù)）（個(gè)數(shù)）1046，XX女性0146，XY男性0045，X1147，XXY2047，XXX0247，XYY

性染色質(zhì)檢查的意義：第二節(jié)染色體在細(xì)胞分裂中的行為細(xì)胞通過(guò)生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加。有絲分裂的特點(diǎn)是母細(xì)胞把復(fù)制了的遺傳物質(zhì)均等分配到兩個(gè)子細(xì)胞，以保證遺傳的連續(xù)性和穩(wěn)定性。

一、細(xì)胞增殖周期cellcycle：指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始生長(zhǎng)到下一次分裂終了為止所經(jīng)歷的過(guò)程。細(xì)胞周期時(shí)間：指細(xì)胞經(jīng)歷一個(gè)周期所需的時(shí)間。細(xì)胞周期各時(shí)相的劃分（一）分裂間期G1期(Gap1)S期(DNAsynthesis)G2期(Gap2)（二）分裂期前期中期后期末期細(xì)胞周期各時(shí)期的特點(diǎn)1.G1期：從M期結(jié)束→DNA合成前的一段過(guò)程。是細(xì)胞生長(zhǎng)并為DNA復(fù)制作準(zhǔn)備的時(shí)期。

RNA、蛋白質(zhì)、脂類和碳水化合物的合成量顯著增加。

合成DNA復(fù)制所需酶以及蛋白因子。

組蛋白和非組蛋白，H1組蛋白的磷酸化。根據(jù)細(xì)胞增殖特點(diǎn)，G1期存在三種細(xì)胞：

繼續(xù)增殖細(xì)胞：如：胚胎細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，生殖上皮細(xì)胞等。

暫不增殖細(xì)胞：如：肝、腎、胰實(shí)質(zhì)細(xì)胞。

永不增殖細(xì)胞：如：紅細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，肌細(xì)胞等2.S期：DNA合成期

DNA復(fù)制：2C→4C

組蛋白合成：核小體包裝

中心粒復(fù)制：3.G2期：DNA合成完成→細(xì)胞分裂之前的時(shí)期。為細(xì)胞分裂作準(zhǔn)備，合成與M期相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能蛋白。

與促使核膜破裂及染色體凝集相關(guān)成熟促進(jìn)因子。

與紡錘體形成有關(guān)的微管蛋白。二、染色體在有絲分裂中的行為前期中期后期末期（1）前期染色質(zhì)凝集;確定分裂極;核仁解體;核膜破裂。（2）中期有絲分裂器：染色體、星體、中心粒、紡錘體。極微管；染色體微管；區(qū)間微管；星體微管。（3）后期:染色體分離，移向兩極。（4）末期:子細(xì)胞核膜、核仁出現(xiàn)，胞質(zhì)分裂。三、染色體在減數(shù)分裂中的行為間期Ⅰ（一）第一次減數(shù)分裂前期Ⅰ中期Ⅰ后期Ⅰ末期Ⅰ間期Ⅱ（一）第二次減數(shù)分裂前期Ⅱ中期Ⅱ后期Ⅱ末期Ⅱ1.前期Ⅰ：（1）細(xì)線期:染色質(zhì)---染色粒（2）偶線期:二價(jià)體、四分體出現(xiàn)，Z-DNA合成。（3）粗線期:交換、重組、P-DNA合成。（4）雙線期:同源染色體分離,交叉端移。（5）終變期:聯(lián)會(huì)復(fù)合體(SC)：側(cè)生組分-中央成分（含重組節(jié)）-側(cè)生成分交叉2.中期Ⅰ：同源染色體的排列成赤道板。3.后期Ⅰ：同源染色體分離，非同源染色體自由組合。4.末期Ⅰ：染色體成絲狀，核仁、核膜重新出現(xiàn)，胞質(zhì)分裂。減數(shù)分裂同有絲分裂的比較：發(fā)生細(xì)胞DNA復(fù)制與細(xì)胞分裂次數(shù)過(guò)程細(xì)胞分裂的結(jié)果DNA的變化減數(shù)分裂的意義：使生物染色體數(shù)目保持恒定遺傳規(guī)律的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)人類遺傳基礎(chǔ)發(fā)生變異的根本機(jī)制第三節(jié)生殖細(xì)胞的發(fā)生一、精子發(fā)生二、卵子發(fā)生一、精子的發(fā)生增殖期：有絲分裂，（2n)

生長(zhǎng)期：形成精母細(xì)胞，（2n）成熟期：減數(shù)分裂，（n）變形期：?jiǎn)伪扼w精子二、卵子的發(fā)生增殖期胚胎發(fā)育早期卵巢中生發(fā)上皮卵原細(xì)胞（2n)進(jìn)行有絲分裂生長(zhǎng)期胚胎發(fā)育6個(gè)月卵原細(xì)胞增大成初級(jí)卵母細(xì)胞（2n)成熟期初級(jí)卵母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂1次級(jí)卵母細(xì)胞（n）400個(gè)停于雙線期，性成熟后，排卵+1第一極體（n）1次級(jí)卵母細(xì)胞第二次減數(shù)分裂1卵細(xì)胞（n）停于中期Ⅱ+1第二極體（n）1第一極體受精后第二次減數(shù)分裂2第二極體（n）三.受精作用(fertilization)第四節(jié)正常核型

大量實(shí)驗(yàn)研究證明，染色體是種的標(biāo)志。各種生物的染色體數(shù)目和形態(tài)是恒定的。即同種生物的染色體數(shù)目和形態(tài)都相同，不同種生物則不同。因此，對(duì)人類染色體的識(shí)別，是依據(jù)正常人類染色體的固有形態(tài)特征和數(shù)目進(jìn)行對(duì)照分析，這是確定和發(fā)現(xiàn)染色體異常和染色體畸變綜合征的基本手段和診斷基礎(chǔ)。人類染色體一、人體染色體的形態(tài)染色單體次級(jí)縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)端粒(異染色質(zhì)區(qū))隨體柄(次級(jí)縊痕)著絲粒(初級(jí)縊痕)中期染色體結(jié)構(gòu)初級(jí)縊痕（主縊痕）：著絲粒所在部位兩染色單體縮窄。次級(jí)縊痕（副縊痕）：有的染色體在長(zhǎng)、短臂上還存在縮窄區(qū)或淺染區(qū)，稱為副縊痕。隨體：大部分近端著絲粒染色體短臂末端有一球形小體，借柄部與染色體主體稱為隨體。NOR：近端著絲粒染色體隨體和短臂相連的柄部含有rDNA，可轉(zhuǎn)錄形成rRNA,與核仁形成有關(guān)，也稱核仁組織者區(qū)。端粒（telomere）：

染色體端部特化部位，由端粒DNA和端粒蛋白構(gòu)成。功能:1.維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；

2.保持各條染色體彼此不相粘接；

3.有助于同源染色體配對(duì)和染色單體互換。染色體的四種類型：二、核型分析

核型（karyotype）：

一個(gè)體細(xì)胞（somaticcell）中的全部染色體稱為核型。確切的說(shuō)核型是指是一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。對(duì)這種圖像進(jìn)行分析稱為核型分析。

核型描述：按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開:

正常男性的核型：46，XY

正常女性的核型：46，XX

異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開。

（一）非顯帶核型丹佛(Denver)體制。

規(guī)定每一條染色體可通過(guò)相對(duì)長(zhǎng)度、臂率和著絲粒指數(shù)等三個(gè)參數(shù)予以識(shí)別；常染色體按長(zhǎng)度遞減的次序以1～22號(hào)編號(hào)，性染色體則稱為X和Y。另外人類的46條染色體應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)度遞減順序和著絲粒位置劃分為7個(gè)易區(qū)分的組，即以字母A～G表示7組染色體，并決定將副縊痕和隨體作為識(shí)別染色體的輔助指標(biāo)。

人類染色體核型特點(diǎn)（Denver）分組序號(hào)大小著絲粒位置隨體次縊痕鑒別A1~3最大1.3M，2SM無(wú)1q可以B4~5最大SM無(wú)難C6~12中等SM無(wú)9q難

X介于7-8之間D13~15中等ST有難E16~18中等16M無(wú)16q可以

17、18SMF19~20次小M無(wú)難G21~22最小ST有可以

Y無(wú)Yq大?。ǘ╋@帶核型

1968年，Caspersson建立染色體顯帶技術(shù)。顯帶技術(shù)（bandingtechnique）：

用各種特殊的染色方法使染色體沿長(zhǎng)軸顯現(xiàn)出明暗或深淺交替帶紋——帶（band）。帶型（bandingpattern）：

將人類24種染色體所顯示各自特殊全部帶紋，稱為帶型。人類G顯帶染色體模式圖顯帶染色體界標(biāo)、區(qū)、帶命名示意圖pq32112346432151p31人類染色體的顯帶核型常見帶型的類型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1.Q帶（Qbanding）：

Q顯帶用芥子喹吖因（QM）或鹽酸喹吖因（QH）等熒光染料對(duì)染色體標(biāo)本進(jìn)行染色，然后在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。但Q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了Q顯帶技術(shù)的應(yīng)用。

2.G顯帶（Gbanding）：

染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。在光學(xué)顯微鏡下，可見Q帶亮帶相應(yīng)的部位，被Giemsa染成深帶，而Q帶暗帶相應(yīng)的部位被Giemsa染成淺帶。這種顯帶技術(shù)稱為G顯帶。G顯帶克服了Q顯帶的缺點(diǎn)，G帶標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，而且可在光學(xué)顯微鏡下觀察，因而得到了廣泛的應(yīng)用，是目前進(jìn)行染色體分析的常規(guī)帶型。正常男性染色體

46,XY正常女性染色體46，XXG顯帶核型分析

3.R顯帶（Rbanding）：

所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶。G帶淺帶如果發(fā)生異常，不易發(fā)現(xiàn)和識(shí)別，而R顯帶技術(shù)可以將G帶淺帶顯示出易于識(shí)別的深帶，所以R顯帶對(duì)分析染色體G帶淺帶部位的結(jié)構(gòu)改變有重要作用。人類1號(hào)染色體Q、G、R三種顯帶對(duì)比圖專門顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9、16號(hào)和Y染色體長(zhǎng)臂的異染色質(zhì)區(qū)染色。因而，C帶可用來(lái)分析染色體這些部位的改變。

4.C顯帶（Cbanding）：C顯帶核型

5.T顯帶（Tbanding）：

專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來(lái)分析染色體端粒。

6.N顯帶（Nbanding）：

專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。

G顯帶染色體特定帶的描述特定帶描述需表明4個(gè)內(nèi)容：

例:1p31著絲粒分別記為長(zhǎng)臂、短臂的1區(qū)1帶各符號(hào)間連續(xù)書寫，無(wú)標(biāo)點(diǎn)分隔。

染色體號(hào)

臂的符號(hào)

區(qū)號(hào)

帶號(hào)

7.高分辨顯帶（high-resolutionbanding）

分裂中期一套單倍染色體一般顯示320條帶。70年代后期，采用細(xì)胞同步化方法和改進(jìn)的顯帶技術(shù)，獲得細(xì)胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550~850條帶，甚至2000條帶以上。高分辨顯帶技術(shù)，對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認(rèn)那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變了。

如10p12(320條帶)亞帶: