腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成實(shí)用版課件

腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成1（優(yōu)選）腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成（優(yōu)選）腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成2腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成

1971年，F(xiàn)olkman腫瘤生長(zhǎng)兩階段血管前期血管期腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成1971年，F(xiàn)olkman3

4血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流MVD成為預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)

血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān)5Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumorTumormicrovasculatureisinef6

7

腫瘤新生血管生成機(jī)制腫瘤新生血管生成機(jī)制8CancerAssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

VEGFvenousplexus誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移PC:parentalcapillaryNC:newcapillary基因治療——

抗腫瘤血管生成治療的飛躍抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物lossofVEGFAngiogenesis:ABalancedProcess抑制ATP合成酶活性TSP－1等VEGFTSP-1StructureofhumanplasminogenTSP－1等堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子destabilization

CancerAssociatedGenesimplica9

10腫瘤生長(zhǎng)缺氧VEGF

HIF-1血管通透性

內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖

纖維蛋白膠原滲出血管生成

腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)癌基因活化和/或抑癌基因失活腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制腫瘤生長(zhǎng)缺氧VEGFHIF-1血管通透性內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖11CancerAssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesisGeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGF

erbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGF

bcr-ablVEGF

n-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGF

vHLVEGF

p16VEGF

CancerAssociatedGenesimplica12Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGFOthersInhibitorsThrombospondin1AngiostatinEndostatinINF,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteineAngiogenesis:ABalancedProce13促血管生成因子

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管生成素其他MMP、PDGF、TGF、TNF、HGF等促血管生成因子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子14血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

VEGF5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo)

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

VEGF5種異構(gòu)體15Angiogenesis:ABalancedProcessVEGFbFGFTSP-1低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2血管退化vascularendothelialcells堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

bFGFAntiVEGFRxforLiverMetastases堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

bFGF抑制ATP合成酶活性Plateletfactor4fragmentdestabilization誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化TumorcellsPC:parentalcapillaryNC:newcapillaryAngreceptorstabilization腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成Angiogenesis:ABalancedProce16

17VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3LymphaticendothelialcellsVEGFReceptorsareVariably

U18

19

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis

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21腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成實(shí)用版課件22腫瘤血管生成與抗腫瘤血管生成實(shí)用版課件23堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

bFGF155個(gè)氨基酸，18Kd24血管生成素

Ang4個(gè)成員Ang142種受體Tie1和Tie2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用血管生成素

Ang4個(gè)成員Ang1425VEGF、Ang1、Ang2

決定血管形成方向高水平VEGF，Ang1、Ang2作用平衡血管增生高水平VEGF、Ang1，低水平Ang2血管成熟低水平VEGF和Ang1，高水平Ang2血管退化VEGF、Ang1、Ang2

決定血管形成方向26proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeathdestabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2proliferationstabilizationVEG27血管生成抑制因子血管抑素內(nèi)皮抑素其他TIMP、PF4、IL－12、TSP－1等血管生成抑制因子血管抑素28抑制Bcl2和BclX2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡venousplexusSPARCfragmentKringle區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)SPARCfragmentn-myc,c-myc抗腫瘤血管生成基因治療Structureofhumanplasminogenstabilizationvascularendothelialcells腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管形成n-myc,c-mycdestabilizationdestabilizationStructureofhumanplasminogen其他MMP、PDGF、TGF、TNF、HGF等誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化血管抑素

angiostatin纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD,350個(gè)氨基酸Kringle區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu)抑制Bcl2和BclX2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡血管抑素

angios29StructureofhumanplasminogenStructureofhumanplasminogen30StructureofangiostatinK1–4StructureofangiostatinK1–431Structureofangiostatin4:5Structureofangiostatin4:532作用機(jī)制抑制ATP合成酶活性抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生作用機(jī)制33內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物20kD,184個(gè)氨基酸作用機(jī)制尚不清楚,可能包括抑制Bcl2和BclX2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖內(nèi)皮抑素

endostatin膠原XⅧC末端酶切產(chǎn)物34

抗腫瘤血管生成基因治療抗腫瘤血管生成基因治療35

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37Theangiogenesiscascade

Theangiogenesiscascade

38EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagentsEC:endothelialcellTC:t39抗腫瘤血管生成基因治療抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移lossofVEGF作用廣泛，對(duì)不同類型腫瘤有效Thrombospondin1患者血清和尿液VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo)destabilization新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道Ang-1andgainvascularendothelialcellsTumorcells血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

VEGFTheangiogenesiscascadeDendriticcellsTu