臨床藥物試驗

臨床藥物試驗主要內容：名詞解釋CRA入門知識臨床試驗統(tǒng)計入門知識新藥注冊入門知識藥物分類第一部分名詞解釋：機構審評委員會（IRB）由醫(yī)學、科學和非科學成員組成的一個獨立機構，其職責是通過對試驗方案及其修訂本，獲得受試對象知情同意所用的方法和資料進行審評、批準和繼續(xù)審評，確保一項試驗的受試對象的權利、安全和健康得到保護。獨立的倫理委員會（IEC）一個由醫(yī)學專業(yè)人員和非醫(yī)學專業(yè)人員組成的獨立機構（研究機構的、地區(qū)的、國家的或超國家的審評機構或委員會），其職責是保證參加試驗對象的權益、安全性和健康；并通過對試驗方案、研究人員、設施以及用于獲得和記錄試驗對象知情同意的方法和材料的合理性進行審評和批準/提供起促進作用的意見以對這種保護提供公眾保證。在不同的國家，獨立的倫理委員會的法律地位、組成、職責、操作和適用的管理要求可能不用，但是應當如本指導原則所述，允許獨立的倫理委員會按GCP進行工作。臨床試驗/研究報告在人類對象進行的任何治療、預防或診斷劑的試驗/研究的書面描述。臨床和統(tǒng)計描述、陳述和分析全部列入該單份報告（見ICH臨床研究報告的結構和內容指導原則）。臨床試驗/研究在人類對象進行的任何意在發(fā)現或證實一種試驗用藥品的臨床、藥理學和/或其他藥效學作用；和/或確定一種試驗用藥品的任何不良反應；和/或研究一種試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的安全性和/或有效性的研究。術語臨床試驗和臨床研究同義。臨床試驗管理規(guī)范（GCP）是臨床試驗設計、實施、執(zhí)行、監(jiān)察、稽查、記錄、分析和報告的標準，它為數據和所報告結果的可信性和準確性提供了保證，并保護試驗對象的權利、完整性和機密性。知情同意一個對象在被告知與其作出決定有關的所有試驗信息后，資源確認他或她參加一個特定試驗的意愿過程。知情同意采用書面的、簽字并注明日期的知情同意書。對照（藥物）臨床試驗中用做對照的試驗用藥品或市售藥物（即陽性對照）或安慰劑。設盲一種使試驗的一個或幾個部分的人員不知道治療分配的程序。單盲通常指對象不知道；雙盲通常指對象、研究人員、監(jiān)察員以及在某些情況下數據分析人員也不知道治療分配。藥品不良反應（AdverseDrugReactionADR）在一個新的藥品或藥品的新用途在批準之前的臨床實踐，尤其是治療劑量尚未確定前，ADR是指與藥物任何劑量有關的所有有害的和非意求的反應都應被考慮為藥物不良反應。該術語用于藥品是指在藥品與不良反應之間的因果關系至少有一個合理的可能性，即不能排除這種關系。對已上市藥品，ADR指人對用于預防、診斷或治療疾病或改善生理功能的藥物在常用劑量出現的有害和非意求反應。不良事件（AdverseEventAE）在用藥病人或臨床研究對象中發(fā)生的任何不幸醫(yī)療事件，他不一定要與治療有因果關系。因此，一個不良事件（AE）可以是與使用（研究）藥物在時間上相關的任何不利的和非意求的征兆（包括異常的實驗室發(fā)現）、癥狀或疾病，而不管其是否與藥物有關（參見ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）嚴重不良事件（SAE）或嚴重藥品不良反應發(fā)生在任何劑量的任何不幸醫(yī)學事件：－導致死亡－危及生命－需要住院治療或延長住院時間－導致永久或嚴重的殘疾/能力喪失，或－先天性異常/出生缺陷（見ICH臨床安全性數據管理指導原則，快速報告的定義和標準）非預期的藥品不良反應一種不良反應，其性質或嚴重程度與現有的產品資料（如一種未批準試驗用藥品的研究者手冊，或包裝插入頁/一個已經批準藥物的產品性能摘要）不符的不良反應（見ICH臨床安全性數據管理指導原則：快速報告的定義和標準）。第二部分CRA入門知識2.1新藥研發(fā)過程2.2GCP的基本原則2.3臨床試驗的全過程——CRA的工作內容2.4臨床試驗需存檔的文件2.5如何成為一名優(yōu)秀的CRA藥學篩選藥物臨床前藥理學臨床前藥理學臨床前藥理學產品發(fā)現充分研究探索研究想法藥物I期II期III期2.1新藥研發(fā)過程Ⅰ期臨床試驗：目的：

研究人體對新藥的耐受程度，觀察新藥在健康人體內的藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。

人體耐受性試驗(BA/BE)：觀察受試者接受各個不同劑量時的反應，確定新藥最大耐受劑量，即最大安全劑量。樣本量不少于20-30例。藥代動力學試驗（PK/PD）：在動物藥代動力學基礎上研究人體藥代動力學，對藥動學參數和生物利用度測定，為給藥方案提供依據。樣本量不少于18-24例。II期臨床試驗：目的：初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，同時為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。樣本量一般不少于100例

II期是I期的延續(xù)，基于I期的研究結果，繼續(xù)觀察最大耐受劑量以下的劑量范圍，找出具最佳療效、沒有或可接受的不良反應的相應劑量范圍，進而確定最佳劑量，以及評價藥物效果。II期臨床試驗應符合‘四性’（代表性、重復性、隨機性、合理性）原則。III期臨床試驗：目的：進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系。作為II期的延續(xù)，在較大范圍內對新藥的有效性和安全性做出評價，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。樣本量一般不少于300例IV期臨床試驗：目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，以及其他未被發(fā)現的適應癥等，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等。樣本量一般不少于2000例。實驗內容包括：擴大臨床試驗、特殊對象臨床試驗、補充臨床試驗。2.2GCP的基本原則：臨床試驗的實施應該依據《赫爾辛基宣言》中的倫理原則，同時應符合藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）及現行管理法規(guī)。臨床試驗的實施應與機構審查委員會或獨立倫理委員會批準或同意的試驗方案一致。臨床試驗應具有良好的科學性，并應在試驗方案中明確、詳細地描述。應建立并實施能夠確保試驗各方面質量的程序系統(tǒng)（標準操作規(guī)程SOP）。全部臨床試驗資料應以能確保其被準確報告、解釋及核對的方式來記錄、處理和保存。實驗方案：

在試驗開始前，應權衡可預見的風險和不便，并比較各試驗受試者的風險和社會預期獲得的受益。臨床試驗只有在預期的受益大于其風險時才能予以啟動和繼續(xù)。受試者的權益、安全和健康應是首要的考慮，并應勝過科學及社會的利益。應在每位受試者參加試驗前獲得其知情同意。應對可識別受試者的保密性記錄進行保護，并遵從現行管理法規(guī)中有關隱私權和保密性的規(guī)則。所有參與實施試驗的人員均應具有相應的資格。實驗人員：

試驗藥物：試驗用藥應依據現行的藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）進行生產、管理和保存。試驗藥物應有充足的臨床及非臨床資料來支持其臨床試驗。2.3CRA的工作內容倫理委員會表決通過專業(yè)組根據情況決定是否接受試驗，填寫《藥物臨床試驗申請表》。藥物臨床試驗機構評估試驗可行性，審核專業(yè)組的申請。臨床試驗機構審查、登記申辦者提出藥物臨床試驗申請專業(yè)組了解試驗背景等情況申辦者提供SFDA簽發(fā)的臨床試驗批文、研究者手冊、初步試驗方案、試驗藥物檢驗報告探討試驗方案機構主任評估，決定是否接受試驗組織或參與試驗方案研討會機構主任與申辦者簽定合同商討試驗費用，起草研究合同召開倫理委員會臨床實驗前流程圖報告申辦者、有關機構篩選受試者知情同意過程、簽署知情同意書實驗數據記錄監(jiān)察員機構辦公室的檢查組織試驗啟動會專業(yè)組啟動會議中期試驗協(xié)作會進行試驗檢查場地，搶救設施確定試驗SOP，設備正常值范圍文件收集、歸檔項目負責人監(jiān)督試驗質量藥品發(fā)放、回收不良事件監(jiān)察、處理、記錄實驗結束申辦者、協(xié)作科室專業(yè)組嚴重不良事件破盲進行試驗臨床實驗中流程圖機構辦公室提交財務報告，機構主任審批，財務科發(fā)放勞務費或統(tǒng)一劃帳總結報告歸檔，與申辦者辦理相關手續(xù)

專業(yè)組整理、自查、審核CRF機構辦公室審核CRF，整理、歸檔文件資料組長單位與申辦者組織召開臨床試驗總結會機構辦公室審核小結報告，最后交申辦者，小結報告歸檔項目負責人根據統(tǒng)計結果撰寫小結報告，組長單位撰寫總結報告機構辦公室向申辦者提交CRF第一聯(lián)，退回試驗用藥物移交CRF及其他文件資料，退回試驗用藥實驗結束臨床實驗后流程圖2.4臨床試驗需存檔的文件20監(jiān)查報告保存原件保存原件保存原件保存保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存原件19總隨機表1

研究者手冊2試驗方案及其修正案（已簽名）3病歷報告表（樣表）4知情同意書5財務規(guī)定6多方協(xié)議（已簽名）7

倫理委員會批件8

倫理委員會成員表9

臨床試驗申請書10

臨床前實驗室資料11國家藥品監(jiān)督管理局批件12研究者履歷及相關文件13臨床試驗有關實驗室檢測正常值范圍14醫(yī)學或實驗室操作的質控證明15試驗用藥品的標簽16試驗用藥品與試驗相關物資的運貨單17試驗用藥品的藥檢證明18設盲試驗的破盲規(guī)程臨床試驗保存文件研究者申辦者臨床試驗準備階段臨床試驗進行階段保存保存保存保存保存保存保存保存原件保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件保存保存保存原件保存保存保存保存原件保存原件保存副本保存保存原件保存保存保存保存21研究者手冊更新件22方案、病例報告表、知情同意書等的更新23新研究者的履歷24醫(yī)學、實驗室檢查、操作的正常值范圍更新25試驗用藥品與試驗相關物資的運貨單26新批號試驗用藥的藥檢證明27監(jiān)查員訪視報告28已簽名的知情同意書29原始醫(yī)療文件30病例報告表（已填寫，簽名，注明日期）31研究者致申辦者的嚴重不良事件報告32嚴重藥物不良反應報告33中期或年度報告34受試者鑒認代碼表35受試者篩選表與人選表36試驗用藥登記表37研究者簽名樣張研究者申辦者臨床試驗保存文件保存原件保存38試驗用藥銷毀證明39完成試驗受試者編碼目錄40稽查證明件41最終監(jiān)查報告42治療分配與破盲證明43試驗完成報告44總結報告保存保存保存保存保存原件保存原件保存原件保存原件研究者申辦者臨床試驗保存文件臨床試驗完成后確保研究者收到最新的研究者手冊、相關文件及物品。確保研究者及所有研究相關人員充分知悉試驗。確保研究者沒有將這些職能委托給其他未被授權者。確保研究者只入選合格的受試者。確保原始數據及其他試驗記錄準確、完整、保存。確保研究者及所有研究相關人員按照試驗方案及其他協(xié)議正確行使自己的職能。確保向研究者提供了所有準確、完整、及時、清晰和注明日期的報告、通知、申請書和申報資料。確保所有的不良事件都按GCP、試驗方案、IRB/IEC、申辦者及現行法規(guī)要求在規(guī)定期限內做出適當的報告。關于參與試驗人員，要確保2.5CRA工作要點作為申辦者和研究者溝通的主要聯(lián)系渠道。核實研究者有勝任參加試驗的資格和資源。核實人員設施能夠安全和正確地實施試驗。核實研究者遵從已批準的試驗方案及修正。核實受試者加入試驗之前簽署知情同意書。關于參與試驗人員，要核實關于試驗藥物，要核實：

存儲期限和條件是可以接受的，保證試驗過程中供應。存儲期限和條件是可以接受的，保證整個試驗過程中供應。試驗藥物只提供給入選研究的受試者試驗方案規(guī)定的劑量。指導受試者提供合理使用、處理、儲存和歸還試驗藥物。嚴格管理和記錄基地試驗用藥物的接收、使用、歸還?；匚词褂迷囼炈幬锏奶幹米駨默F行管理法規(guī)及申辦者的要求。關于CRF表監(jiān)查員尤其應核實以下幾項：

試驗方案上所要求的數據準確的記錄在CRF上，并與原始數據一致。受試者任何藥物劑量或治療方法的改變均應記錄。按照試驗方案，將不良事件、伴隨用藥及并發(fā)癥記錄在CRF上。受試者未能做到的訪視、未進行的測試及未做的檢查都要清楚如實記錄在CRF上。已入選的受試者退出試驗或失訪都要記錄在CRF上并解釋。CRF上的任何錯誤、遺漏及字跡不清，都要告知研者。監(jiān)查員應確保由研究者對CRF做出的適當更正、增加或刪除，有簽署姓名首字母縮寫及日期和解釋。第三部分：臨床試驗統(tǒng)計入門知識統(tǒng)計檢驗的原理是“小概率事件”思想，即如果檢驗結果顯示事件發(fā)生可能性（概率，即P值，Probability）低于指定的概率值，那么可以認為在一次試驗中這樣的結果不可能發(fā)生。⑴P值反映兩組差別有無統(tǒng)計學意義，并不表示差別大小。因此，與對照組相比，A藥取得P＜0.05，B藥取得P＜0.01并不表示B的藥效比A藥強。⑵P＞0.05時，差異無顯著意義，根據統(tǒng)計學原理可知，不能否認無效假設，但并不認為無效假設肯定成立。在藥效統(tǒng)計分析中，更不表示兩藥等效。哪種將“兩組差別無顯著意義”與“兩組基本等效”相同的做法是缺乏統(tǒng)計學依據

3.1P值含義3.2非劣效\等效\優(yōu)效設計含義在新藥臨床試驗設計中，幾乎都是以傳統(tǒng)的優(yōu)效性試驗設計居主導地位，以安慰劑作為對照的隨機雙盲臨床試驗一直被視為藥物開發(fā)中的“金標準”。采用陽性對照試驗，主要探求新藥與上市的陽性有效藥物相比，其療效是否不差或療效相等，而不一定要看新藥是否優(yōu)于標準藥，由此提出了非劣效性或等效性試驗。3.3盲法設計的含義盲法設盲對象盲法

受試者研究者獨立療效評估員數據分析員公開標記××N×單盲√×N×雙盲√√√（如有）×三盲√√√（如有）√第三者盲法√√只有第三者—發(fā)藥者知悉療法，而達到設盲的目的，例如藥劑師注：√表示對此對象設盲，×表示不設盲，N表示一般不需設置此對象。3.4編盲過程編盲：計算機程序產生每個病人隨機碼和分組，然后根據已生成的隨機碼將分裝好的藥物貼上相應編號的標簽。盲碼信封的準備：信封上印有×××藥物的臨床研究的應急信件，編號，遇有下列情況由研究者決定是否拆閱①嚴重不良事件；②病人需緊急搶救。如果拆閱，需注明拆閱者，拆閱日期，原因等。應急信封內密封有受試者編號，所屬組別（研究組與對照組）。編盲記錄文件：全部藥品編碼過程應由專人書寫成文件形式，作為該臨床研究的文件之一保存。其內容應包括有申辦者藥品的準備，藥品的包裝，用法，儲存要求，藥品發(fā)放辦法，隨機處理編碼的產生，按每個受試者包裝的藥盒，應急信件，藥品檢驗所對研究藥與安慰劑的檢驗報告，盲底的保存，揭盲的規(guī)定和各個中心藥盒分配的編號等。盲底的保存：全部處理編碼所形成的盲底連同采用的隨機數的初值、區(qū)組的長度，制作成一式兩份，分別密封后交由編盲人員及申辦者分別保存。雙盲研究終止和失效的規(guī)定：在臨床研究中還需規(guī)定什么情況下可以終止或宣布雙盲研究失效。一般地說如果在臨床研究進行過程中。全部盲底一旦泄密，或者應急信件拆閱率超過20％時，意味著雙盲研究失效揭盲的規(guī)定：雙盲臨床研究常采用二次揭盲的方法，當病例報告表雙份全部輸入計算機，并經盲態(tài)審核(BlindingReview)后，數據將被鎖定(Locked)，這時將進行第一次揭盲，即將各病例號分成二組（如A組與B組）的盲底告知生物統(tǒng)計學家，以便對全部數據進行分組統(tǒng)計分析。當分析結束，總結報告完成時，再在臨床研究總結會上作第二次揭盲，確定A、B兩組中那一個為研究組。此外，當雙盲研究設計不是1:1時，例如研究組與對照組呈3:1的設計，這時只有一次揭盲。緊急情況揭盲規(guī)定：在臨床研究方案中需明文規(guī)定在什么情況下，由什么人可以拆開應急信件，獲知該用藥編號接受的是何種處理。一般地說受試者出現嚴重不良事件，或死亡，或需緊急搶救時，可由該中心研究者報告監(jiān)查員及主要研究者，決定是否需拆開應急信件。應急信件一旦打開，該用藥編號的受試者將被視作為脫落病例(Withdrawal或者dropout)，不計入療效，但如有不良反應應計入。必須指出一個應急信件的打開僅僅涉及到一個病例的揭盲。3.5ITT\FAS\PPS\SS的含義ITT(IntentionToTreat，ITT)原則：ITT是指分析應包括所有隨機化后的受試者，也即原計劃好處理(治療)的全部受試者都