充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗

充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗利尿劑的地位—基石利尿劑是心力衰竭治療中最常用的藥物，通過排鈉排水減輕心臟的容量負荷，對緩解淤血癥狀、減輕水腫等有十分顯著的效果。利尿劑的最佳應用一直是成功治療心衰的基石。利尿劑—不盡如人意即使應用利尿劑治療，約40%入院治療的心力衰竭患者出院時仍有淤血，其增加了再入院率和死亡率。越來越多的人們開始關(guān)注利尿劑在急性失代償性心衰（ADHF）患者中應用的循證醫(yī)學證據(jù)及其他容量潴留的替代治療方法。之前包括UNLOAD在內(nèi)的多個臨床研究證實，超濾（UF）是一種有前景的替代治療方案。2012年11月6日，在美國心臟病協(xié)會（AHA）會議上公布了CARRESS-HF的研究結(jié)果（CardiorenalRescueStudyinAcuteDecompensatedHeartFailure）NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究研究入選了美國和加拿大的22所醫(yī)院中188例急性失代償性心力衰竭住院患者，且均合并腎功能損害。隨機分組：（1）超濾治療組（超濾速率為200ml/h，超濾期間停用利尿劑，通過超濾調(diào)整液體狀態(tài)）；（2）藥物治療組(根據(jù)病情靜脈使用利尿劑并調(diào)整劑量維持尿量3-5L/d)；主要終點是96h后患者血清肌酐和體重變化，并進行60天隨訪。NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.P=0.1186CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.對于利尿劑治療有效的急性失代償性心力衰竭患者而言，超濾與包括利尿劑在內(nèi)的藥物治療相比沒有優(yōu)勢，反而引發(fā)更多腎功能惡化和不良事件的發(fā)生。CARRESS-HF研究結(jié)論NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.WilsonTang指出，血清肌酐值的一過性變化未必反映腎功能惡化，實際上可能反映了血液濃縮的預期效果。若減慢超濾速度，可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果。CARRESS-HF研究與既往UNLOAD等研究結(jié)論矛盾，有學者提出可能是UNLOAD等研究中藥物治療方案尚有不足，不是最佳藥物治療方案。討論利尿劑抵抗—絆腳石據(jù)統(tǒng)計，近25％-30％的心衰患者會發(fā)生利尿劑抵抗。尤其在中度或重度心衰患者，利尿劑抵抗的發(fā)生率更高。利尿劑抵抗與心衰患者的總病死率以及因猝死或泵衰竭導致的死亡有獨立相關(guān)性。利尿劑抵抗定義：在減輕水腫的治療目標尚未達到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。定義：在使用足量利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而達到了鈉、水攝入和排泄的平衡。遠曲小管上皮細胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑的藥代動力學及藥效學變化腎功能不全利尿劑抵抗的發(fā)生機制襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應。遠曲小管上皮細胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑的藥代動力學及藥效學變化腎功能不全由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導致大量鈉轉(zhuǎn)運至遠曲小管并刺激遠曲小管及集合小管上皮細胞鈉攝入增加而引起細胞超微結(jié)構(gòu)的變化。動物實驗表明速尿可使遠曲小管上皮細胞、集合小管上皮細胞、主細胞體積增大，基底膜面積增大和使上述幾種細胞的線粒體體積增大。利尿劑抵抗的發(fā)生機制遠曲小管上皮細胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑的藥代動力學及藥效學變化腎功能不全合并腎功能不全時，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低，使小管液中利尿劑濃度降低，從而導致利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的發(fā)生機制利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺由于襻利尿劑作用時間短，間歇性給藥會導致鈉潴留反射性增強，持續(xù)靜脈內(nèi)給予襻利尿荊是糾正利尿劑抵抗的有效方法。增大靜脈利尿劑用量JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.靜脈利尿劑用量持續(xù)靜脈用利尿劑的劑量尚無循證醫(yī)學證據(jù)。但有的臨床試驗劑量從20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑種類最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺內(nèi)酯、襻利尿劑+美托拉宗。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生源于遠曲小管利尿劑可抑制襻利尿劑作用后的潴鈉效應，以及拮抗因長期使用襻利尿劑所導致的遠曲小管上皮細胞增生肥大。利尿劑聯(lián)合應用Jentzer等分析有關(guān)聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用利尿劑能明顯改善利尿劑抵抗，減輕水腫，改善癥狀，減少襻利尿劑使用量，并能縮短住院天數(shù)，減少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿劑聯(lián)合應用2008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻利尿劑抵抗時聯(lián)用氫氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率<30ml/min時作用更明顯)，或聯(lián)用螺內(nèi)酯25-50mg(在無腎功能損害且血鉀正常或降低時使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.2009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)用時的劑量為：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氫氯噻嗪25-100mg1-2次/d，或靜脈用氯噻嗪500-1000mg1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴張腎動脈，增加腎血流量和腎小球濾過率，增加尿量。對腎動脈血流量減少的患者，可短期應用小劑量多巴胺(<3ug/kg/min)。利尿劑抵抗原因、機制及處理策略原因：飲食