吸入制劑的技術指導原則

吸入制劑質量控制研究技術指導原則劉文靜藥劑學201502043吸入制劑質量控制研究技術指導原則

一、概述二、吸入制劑的分類三、質量控制研究

四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。概述優(yōu)點：與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接達到吸收或作用部位吸收或作用快可避免肝臟首過效應減少用藥劑量與注射制劑相比可提高患者依從性可減輕或避免部分藥物不良反應。因而近年來越來越為藥物研發(fā)者所關注。

吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關注點，可對吸入制劑的質量可控性、安全性與有效性進行控制，質量控制研究部分是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。

概述

根據(jù)處方、制劑工藝的不同，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑。

吸入制劑的分類

氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。

氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置組成。

噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當?shù)撵F化系統(tǒng)將內容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。

噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成。

粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。

區(qū)別

氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力

噴霧劑：借助手動機械泵

粉霧劑：借適宜裝置由患者主動吸入丙酸氟替卡松吸入氣霧劑(輔舒酮可預防性治療哮喘，只能經(jīng)口腔吸入。云南白藥氣霧劑，跌打損傷，外用。丙酸氟替卡松鼻噴霧劑本品用于預防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年過敏性鼻炎。本品鼻腔噴入扎那米韋吸入粉霧劑，主要治療流感三、質量控制研究

（一）吸入制劑質量控制的主要指標和參數(shù)

在吸入制劑的處方工藝研究、質量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結合上述四個方面進行具體研究。

此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。三、質量控制研究

（二）氣霧劑（噴霧劑、粉霧劑）1、處方基本組成2、處方工藝研究3、質量研究和質量標準4、穩(wěn)定性研究1、處方基本組成氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種1）藥物、拋射劑系統(tǒng)；2）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；3）藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；4）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。

（二）氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑

噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑外，其它組成基本一致。噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑組成，有時根據(jù)藥物理化性質的不同加入穩(wěn)定劑。粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩種。

根據(jù)藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；2）藥物加適量的輔料的粉霧劑，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；4）藥物、適當?shù)臐櫥瑒?、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體。（二）氣霧劑2、處方工藝研究氣霧劑處方工藝研究包括對原料藥和輔料的考察、處方的設計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質量研究、穩(wěn)定性乃至安全性和有效性密切相關，是制劑質量研究的基礎。2.1原料藥原料藥影響氣霧劑的理化性質主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等。對于混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。此外，也應考察原料藥的殘留溶劑、雜質限度等。2.2輔料氣霧劑中添加的輔料均應對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性，輔料的選擇以及具體用量應在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但以盡量少加為宜。輔料：拋射劑、助溶劑、表面活性劑2.2.1拋射劑（氣霧劑中的驅動力）

常用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）在處方中常見一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以達到理想的拋射動力和穩(wěn)定性。

原來尚有氯氟烷烴類（CFC氟里昂）拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。2.2.2其它輔料

氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、表面活性劑等其他輔料。如處方中加入過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導致給藥劑量的不準確，影響藥物的安全性和療效。

粉霧劑常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標準外，還應該針對粉霧劑的劑型特點做出進一步的要求。

例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導致粉霧劑在質量和療效上的差異；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進行研究。甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時還應該關注所選用的載體的安全性。2.3原輔料的安全性評價

對于未在國內外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料，以及用量超過常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應進行吸入途徑的安全性系統(tǒng)研究，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。

例如可采用合適的細胞模型，通過觀察細胞形態(tài)學變化、細胞完整性和細胞活力來判斷待測物質的安全性。2.4藥物的粒度及微粉化工藝

根據(jù)呼吸道生理結構，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7μm以下。粒度過大（大于10μm）或過小（小于0.5μm）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。對于混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處理。對于混懸型氣霧劑，在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在7μm以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機、能流磨）、噴霧干燥法以及結晶法。2.5水分和環(huán)境濕度的控制

處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響。產(chǎn)品中水分的來源主要有：1）原料和輔料中帶入；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用具帶入。

2.5水分和環(huán)境濕度的控制

所以在處方篩選過程中，應嚴格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進，以最大限度地避免水分帶來的影響。2.6藥物的聚集

混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應關注藥物的聚集和微晶的增長。

作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，