從全面降低心血管事件,逆轉粥樣斑塊,看聯(lián)合降脂20151022

從全面降低心血管事件，逆轉粥樣斑塊

看聯(lián)合降脂

江蘇省中醫(yī)院神經內科

吳明華

降低膽固醇的臨床必要性

--長期降脂強化降脂他汀局限性聯(lián)合降脂IMPROVE-IT依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進一步降低心血管風險

PRECISE—IVUS依折麥布聯(lián)合他汀逆轉粥樣斑塊選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識（2015）目錄血脂異常與CHD風險關系11-20yrs.(16.5%)1-10yrs.(8.1%)0yrs.(4.4%)AnnMarie，HyperlipidemiainEarlyAdulthoodIncreasesLong-TermRiskofCoronaryHeartDisease.

Circulation.2015;131:451-458.)YearsofHyperlipidemia&CHD無粥樣硬化人群不同的

平均LDL-C水平：35-70mg/dl20-29歲40-80mg/dL靈長類動物健康新生兒30-70mg/dL50-75mg/dL30mg/dL狩獵采集民雜合子低β脂蛋白血癥患者111mg/dL30-39歲40-49歲60-69歲121mg/dL50-59歲126mg/dL133mg/dL130mg/dL美國成人平均LDL-CForresterJS.JAmCollCardiol2010;56:630–6.其中一組數據來自1988-1989年中國彝族農村男性(平均年齡31歲)橫斷面調查，發(fā)現(xiàn)其LDL-C僅達到61mg/dlAmJEpidemiol1996;144:839-48.冠心病一級預防臨床研究

LDL-C水平降至62mg/dl仍有臨床獲益0LDL-C(mg/dL)CHDevents(%)y=.0599x

3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀洛伐他汀AdaptedfromO’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.AT=atorvastatin;LO=lovastatin;P=placebo;PR=pravastatin;RO=Rosuvastatin.JUPITER-RO安慰劑Lancet2009;373:1175–82LDL-C62mg/dlIMPROVE-ITEZE54mg/dlAdaptedfromO’KeefeJHetal.JACC2004;43:2142-6P=placeboS=simvastatinPR=pravastatinAT=atorvastatinReferencesPROVE-IT:CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1496-1504.IMPROVE-ITBackground:CannonCPetal.AmHeartJ.2008;156:826-832.2.CaliffRM,etal.AmHeartJ.2010;159:705-709HPS:Lancet.2003Jun14;361(9374):2005-16.CARE:NEnglJMed,335(1996),pp.1001–1009LIPID:NEnglJMed.1998;339:1349-13574s:Lancet.1994Nov19;344(8934):1383-9.62mg/dL冠心病二級預防臨床研究

LDL-C水平降至54mg/dl仍有臨床獲益

膽固醇理論膽固醇理論CTT薈萃進一步確立了膽固醇理論1.LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件降低約20%;2.他汀的心血管獲益主要是通過降低LDL-C獲得指南推薦越來越嚴格的降脂目標2013IAS血脂管理推薦：一級預防：LDL-C＜2.6mmol/L(100mg/dl)，非HDL-C＜3.4mmol/L(130mg/dl)二級預防：對于確診的ASCVD患者，LDL-C的最佳水平為1.8mmol/L(70mg/dl)或更低，單用他汀類藥物達標時，可聯(lián)用第2種降膽固醇藥物，考慮聯(lián)合應用依折麥布或膽汁酸鰲合劑2013年AHA/ACC血脂管理推薦：針對4類人群，直接啟動高強度他汀。2015年NLA血脂管理推薦：提出“

thelowerthebetter”,對于極高?；颊週DL-C目標值為<70mg/dL。2014年CCEP專家建議：對于極高?；颊週DL-C目標值為<70mg/dL。長期降脂強化降脂他汀局限性LDL-C降幅（%）Theruleofsix’.Foreachdoublingofstatindose,onlyanadditional6%furtherloweringoflowdensitylipoproteincholesterolisachieved.降LDL-C局限性劑量倍增，LDL-C降幅僅僅增加6%要達到50%的LDL-C降幅

往往需要大劑量他汀VOYAGER研究結果顯示：瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mg10mg20mg40mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mgn=670n=11690n=3554n=2983n=7837n=3908n=1324n=2072N=165n=2929n=548n=479NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.他汀局限性三項在中國冠心病患者強化與常規(guī)劑量他汀對比的臨床終點研究均為陰性結果CHILLAS研究：中國ACS患者他汀劑量的研究（開放、多中心）ISCAP研究：

PCI術前阿托伐他汀強化治療在中國擇期PCI干預冠心病患者中的應用中韓ALPACS研究:強化他汀在未接受他汀治療的NSTEACS患者中的應用

強化降脂=目標強化強化降脂≠大劑量他汀治療聯(lián)合治療新選擇一項橫斷面調查研究的結果顯示15：依折麥布聯(lián)合任意他汀均能獲得良好的LDL-C降幅亞洲人群數據：依折麥布與任意他汀聯(lián)合治療LDL-C降幅顯著增加15.TeramotoT,etal.CurrentTherapeuticResearch2012;73:1-15.所有組與他汀單藥治療相比P<0.001Atorva20mg(n=243)Atorva20mg(n=240)Ez10mg+Atorva20mg(n=124)Atorva40mg(n=126)Rosuva10mg(n=468)Rosuva10mg(n=476)Ez10mg+Atorva20mg(n=234)Rosuva20mg(n=206)Ez10mg+Atorva10mg(n=90)Ez10mg+Atorva10mg(n=30)Ez10mg+Atorva10mg(n=28)Atorva10mg(n=2646)隨機N=1547WeekVisit-6-5-1Day156111212[34][56][78]血脂合格性（歷史數據），初步評估心血管風險血脂合格性（實驗室結果），心血管風險合格性血脂檢查用于評估進入隨機的合格性基線–第一階段（平均值，第3、4次隨訪）血脂檢查用于評估進入第二階段的合格性末次–第一階段基線值-第二階段（均值，第4、5、6次隨訪）末次–第二階段（均值，第7、8次隨訪）篩選導入第一階段（6周）雙盲治療第二階段（6周）雙盲治療隨訪篩選不達標患者LDL-C>100mg/dL篩選不達標患者LDL-C>100mg/dLHaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline聯(lián)合降脂高?；颊呤褂冒⑼蟹ニ〔贿_標時，加用依折麥布與劑量加倍或換用瑞舒伐他汀的療效比較依折麥布/他汀VS他汀加倍LDL-C降幅：加用依折麥布VS.

他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀A10→E10+A10A10→A20A10→R10A20→E10+A20A20→A40R10→E10+A20R10→R20第一階段第二階段-12.7***-9.1***-10.5***-9.5***HaroldE.Bays,AmericanJournalofCardiology.Sep3,2013,Publishedonline***P<0.001自基線降幅（%）聯(lián)合降脂依折麥布/他汀VS他汀加倍聯(lián)合降脂第二階段LDL-C達標率(6周時)加用依折麥布vs.他汀劑量加倍或換用瑞舒伐他汀依折麥布/他汀VS他汀加倍IMPROVE-ITStudy

IMProvedReductionofOutcomes:VYTORINEfficacyInternationalTrial實驗設計Modifiedfrom:1CannonCP,etal.;IMPROVE-ITInvestigators,AmHeartJ,2008Nov;156(5):826-32.

2BlazingMAetal.,AmHeartJ,2014Aug;168(2):205-12,e1.10mgEzetimibe+40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)Duration:

5,250

首發(fā)事件*

隨訪時間

>2.5years

InclusionCriteria:Acutecoronarysyndrome(ACS)(UA,STEMI,NSTEMI)

BaselineLDL-C:無降脂治療史:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤125mg/dL(≤3.2mmol/L)之前接受過降脂治療者:≥50mg/dL(≥1.3mmol/L)and≤100mg/dL(≤2.6mmol/L)40mgSimvastatin

(80mg#,ifLDL-C>79mg/dL)*primaryendpoint:compositeofcardiovasculardeath(CVD),non-fatalmyocardialinfarction(MI),hospitaladmissionforunstableanginapectoris(UA),non-fatalstroke(CVA),andcoronaryrevascularisation(≥30daysafterrandomisation)1,2AdaptedperFDAlabelof2011:patientswerenolongereeligibleforanincreaseindoseofsimvastatinto80mg,andanypatientwhohadbeenreceivingthe80-mgdosefor<1yearhadthedosereducedto40mg.21:1IMPROVE-ITIMPROVE-ITmodifiedfrom:CannonCPetal.AmericanHeartAssociation(AHA)annualmeeting2014.隨即后的時間(month)MeanLDL-Cvalues(mg/dL)1009080706050400.5R1448121624364860728496Ezetimibe/Simvastatin8,9908,8898,2307,7017,2646,8646,5836,2565,7345,3544,5083,4842,6081,078Simvastatin9,0098,9218,3067,8437,2896,9396,6076,1925,6845,2674,3953,3872,5691,068Patientsatrisk*mediantimeaverageSimvastatin69.5mg/dL*Ezetimibe/Simvastatin53.7mg/dL*依折麥布/辛伐他汀降低LDL-C分析降低LDL-C，依折麥布/辛伐他汀vs辛伐他汀IMPROVE-IT依折麥布/辛伐他汀全面降低血脂水平1年時的平均值LDL-CNon-HDL-cTCTGHDLhsCRPSimva69.997.1145.1137.148.13.8EZ/Simva53.277.2125.8120.448.73.3差值mg/dL-16.719.9-19.3-16.7+0.6-0.5Pvalue<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001全面降低致動脈粥樣硬化膽固醇及TG水平Simvastatin34.7%2,742eventsEzetimibe/Simvastatin32.7%2,572eventsHR0.936Cl(0.89;0.99)7-yeareventrates事件發(fā)生率(%)隨機后時間(years)40302010001234567RRR:relativeriskreductionforCVevents;CV:cardiovascular;MI:myocardialinfarction;UA:unstableanginapectoris;HR:Hazar