模型(新教材)課件

第九章人類疾病動(dòng)物模型第一節(jié)概述一、人類疾病動(dòng)物模型的定義：●人類疾病動(dòng)物模型（AnimalModelofHumanDiseases）是指醫(yī)學(xué)中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對象和相關(guān)材料?！衲M表現(xiàn)與人類疾病的相似性●實(shí)驗(yàn)對象實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及其他動(dòng)物●相關(guān)材料組織、器官、細(xì)胞、基因、蛋白質(zhì)等醫(yī)學(xué)研究人為實(shí)驗(yàn)對象法律和倫理研究材料動(dòng)態(tài)和靜態(tài)臨床經(jīng)驗(yàn)積累時(shí)間和空間醫(yī)學(xué)研究比較醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究臨床醫(yī)學(xué)研究解剖學(xué)、組織學(xué)、生理學(xué)病理學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)病毒學(xué)、營養(yǎng)學(xué)外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、兒科學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)、五官科學(xué)遺傳條件控制健康條件控制營養(yǎng)條件控制環(huán)境條件控制生物學(xué)特性動(dòng)物模型6韋塞留斯（豬、犬）解剖實(shí)驗(yàn)哈維（蛙、犬）血液循環(huán)列文虎克（魚、蛙、鳥）紅細(xì)胞形態(tài)觀察公元前古印度堯舜時(shí)期亞里斯多德解剖學(xué)和胚胎學(xué)埃拉吉斯塔特，活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，氣管肺的功能古羅馬古代中世紀(jì)近代現(xiàn)代巴甫洛夫（犬）條件反射里歇（豚鼠）過敏反應(yīng)恩德斯（猴）小兒麻痹疫苗人類試管嬰兒捷納爾（牛痘疫苗）科赫（牛、羊）細(xì)菌與疾病巴斯德（狂犬病疫苗）二、疾病動(dòng)物模型發(fā)展史21世紀(jì)諾貝爾獎(jiǎng)●2001年，勒蘭德·哈特韋爾等，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。（酵母和海膽）●2002年，悉尼·布倫納（英國）等，發(fā)現(xiàn)器官發(fā)育和細(xì)胞程序化凋亡的遺傳調(diào)控機(jī)理

（線蟲）●2005年，巴里·馬歇爾等，發(fā)現(xiàn)了幽門螺旋桿菌以及該細(xì)菌對消化性潰瘍病的致病機(jī)理。（幼豬）21世紀(jì)諾貝爾獎(jiǎng)●2006年，安德魯·法爾等，發(fā)現(xiàn)了RNA干擾機(jī)制。（線蟲）●2007年，馬里奧-卡佩基等、突破性發(fā)現(xiàn)為“基因靶向”技術(shù)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)（小鼠）●2008年，哈拉爾德-楚爾-豪森等，發(fā)現(xiàn)了人乳頭狀瘤病毒（兔）●2009年，伊麗莎白-布萊克本等、解決了染色體在細(xì)胞分裂過程中21世紀(jì)諾貝爾獎(jiǎng)是怎樣實(shí)現(xiàn)完全復(fù)制，（四膜蟲、酵母）●2010年，羅伯特-愛德華茲在體外受精技術(shù)領(lǐng)域做出的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。（兔）●2011年，布魯斯-博伊特勒等、發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)激活的關(guān)鍵原理。（小鼠和果蠅）●2012年，

山中伸彌等因在細(xì)胞核重新編程研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。（小鼠）

二、疾病動(dòng)物模型發(fā)展史胰島素和糖尿病體細(xì)胞克隆技術(shù)條件反射化學(xué)誘癌器官移植過敏反應(yīng)應(yīng)激學(xué)說試管嬰兒醫(yī)學(xué)成果NIH（1961）病理培訓(xùn)委員會(huì)主辦第一次比較病理研討會(huì)，會(huì)上首次提出加強(qiáng)開發(fā)人類疾病動(dòng)物模型FASEB（1968）人類疾病研究中動(dòng)物模型選擇專題研討會(huì)，會(huì)議此后每年舉辦ACLAM（1968）出版《生物醫(yī)學(xué)研究的動(dòng)物模型》一書美國（1972）比較病理注冊處開始出版《人類疾病動(dòng)物模型手冊》，每年增補(bǔ)新內(nèi)容Hegreberg等（1982）出版《動(dòng)物模型一覽》，收集4000余種日本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)會(huì)（1979～1982）出版《難治疾患模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)》一書國外進(jìn)展齊長慶教授（1918）在原北平中央防疫處開始飼養(yǎng)小鼠；協(xié)和醫(yī)學(xué)院（1919）就有中國地鼠的糖尿病模型；謝恩增教授用地鼠做肺炎球菌的堅(jiān)定吳憲教授（30年代）引進(jìn)Wistar大鼠，開始進(jìn)行營養(yǎng)食品毒理研究，蛋白質(zhì)變性學(xué)說；李銘新教授（40年代）卵巢顆粒細(xì)胞瘤和黃體瘤動(dòng)物模型湯飛凡教授（1944）從印度引進(jìn)Swiss小鼠，并培育成昆明種小鼠；藍(lán)春霖教授（1948）從美國引進(jìn)金黃地鼠郭瑤教授（1982）出版《人類動(dòng)物模型》，程鴻教授1988）主譯出版《人類疾病動(dòng)物模型》，徐兆光教授（1988）出版《比較醫(yī)學(xué)進(jìn)展》，施新猷教授（2003）出版《比較醫(yī)學(xué)》等系列書衛(wèi)生部（1983）國內(nèi)共有動(dòng)物模型241個(gè)，瘤細(xì)胞株64個(gè)，包括糖尿病中國地鼠、侏儒癥小鼠、角膜白班小鼠、聽源性癲癇大鼠等國內(nèi)進(jìn)展

國內(nèi)出版的部分動(dòng)物模型專著三、使用人類疾病動(dòng)物模型的意義●避免人體實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)●簡化實(shí)驗(yàn)操作和樣品收集●提供發(fā)病率較低的疾病材料●有助于更全面地認(rèn)識疾病本質(zhì)●便于材料的獲取與比較醫(yī)學(xué)研究與人類疾病相似程度高而全標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物生物學(xué)特性復(fù)制條件與實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)典型模型非經(jīng)典型模型比較醫(yī)學(xué)原則四、人類疾病動(dòng)物模型評價(jià)原則相似性重復(fù)性可靠性醫(yī)學(xué)研究法律和法規(guī)尊重動(dòng)物權(quán)利減少、替代及優(yōu)化方法降低應(yīng)激傷害約束行為方法福利及3R原則四、人類疾病動(dòng)物模型評價(jià)原則

動(dòng)物福利動(dòng)物倫理3R醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)條件易控建模時(shí)間短實(shí)驗(yàn)耗費(fèi)少實(shí)驗(yàn)結(jié)果理想操作技術(shù)簡單實(shí)驗(yàn)結(jié)果理想適用范圍廣泛整體實(shí)驗(yàn)條件控制原則四、人類疾病動(dòng)物模型評價(jià)原則經(jīng)濟(jì)性與可控性易行性與適用性小鼠＞大鼠＞豚鼠＞兔＞犬＞非人靈長類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物＞經(jīng)濟(jì)動(dòng)物＞觀賞動(dòng)物＞野生動(dòng)物五、人類疾病動(dòng)物模型分類（一）按產(chǎn)生原因分類1.誘發(fā)性動(dòng)物模型(Inducedanimalmodel)：指通過物理、化學(xué)、生物等致病因素人工誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生某些類似人類疾病的模型。優(yōu)點(diǎn)：制作方法簡單，時(shí)間短，實(shí)驗(yàn)條件單純，容易控制缺點(diǎn)：可比性差，有局限性應(yīng)用：廣而多2.自發(fā)性動(dòng)物模型（Spontaneousanimalmodel）指動(dòng)物自然發(fā)生的疾病或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過定向培育而保留下來的疾病模型。優(yōu)點(diǎn)：與人類疾病較為接近，人為因素小，可比性強(qiáng)。缺點(diǎn)：制作費(fèi)時(shí)，專業(yè)性強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)條件復(fù)雜，不容易控制，種類少。應(yīng)用：逐漸增多3.抗疾病型動(dòng)物模型（Negativeanimalmodel）：指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生。借助此種模型可探討動(dòng)物對某種疾病為何有天然的抵抗力。●東方田鼠的血吸蟲感染4.生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（BiomedicalanimalModel）：指動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型?！耖L爪沙鼠缺乏基底動(dòng)脈環(huán)→研究中風(fēng)模型（二）按系統(tǒng)范圍分類1．疾病基本病理過程動(dòng)物模型：指致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物后所出現(xiàn)的共同性的功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)某些改變的動(dòng)物模型。共同表現(xiàn)：主要是發(fā)熱、炎癥、休克、嘔吐、腹瀉、電解質(zhì)紊亂等基本病理變化2．各系統(tǒng)疾病的動(dòng)物模型：指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型，如神經(jīng)、心血管、呼吸、消化、泌尿等系統(tǒng)疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型。3.中醫(yī)證候動(dòng)物模型指利用祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的獨(dú)特理論體系“辨證論治”，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上復(fù)制臨床不同的證候，以不同的證型表現(xiàn)出來具有中國特色的動(dòng)物模型。●按中醫(yī)證分類如陽虛、陰虛、氣虛、脾虛、腎虛、血虛、血瘀、寒證、熱證等動(dòng)物模型●按中藥理論分類如清熱藥、瀉下藥、理氣藥、祛風(fēng)濕藥、活血化瘀藥等動(dòng)物模型（三）按模型種類分類1.整體動(dòng)物模型分組試驗(yàn)，血液、尿液、組織、器官（病理、生化、血壓、心率等）指標(biāo)2.組織細(xì)胞動(dòng)物模型離體組織和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、體外培養(yǎng)與實(shí)驗(yàn)3.分子動(dòng)物模型染色體、核酸、蛋白質(zhì)、基因六、疾病動(dòng)物模型的致病因素

物理因素

復(fù)合因素

化學(xué)因素

手術(shù)因素機(jī)械力、溫度、放射線等幾種因素合并誘發(fā)外科手術(shù)器官移植

生物因素細(xì)菌病毒寄生蟲化學(xué)藥物（致癌、中毒等）誘發(fā)因素六、疾病動(dòng)物模型的致病因素自發(fā)因素自發(fā)性疾病基因突變疾病散發(fā)數(shù)量不夠難以認(rèn)識個(gè)體突變定向培育性狀驗(yàn)證一、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型(AnimalModelsOfInducedTumor)指應(yīng)用各種致癌因素（如化學(xué)、物理、生物等物質(zhì)）在實(shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤的動(dòng)物模型。（

二、自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型（AnimalModelsofSpontaneousTumor）指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在自然情況下未經(jīng)任何有意識的人工處置所發(fā)生的腫瘤。腫瘤動(dòng)物模型是腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域常用的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，也是腫瘤臨床和基礎(chǔ)研究工作中不可替代的重要工具。

三、移植性腫瘤動(dòng)物模型（AnimalModelsOfTransplantationTumor）是指把動(dòng)物或人的腫瘤移植到同系、同種或異種動(dòng)物體內(nèi)，并能在受體動(dòng)物體內(nèi)繼續(xù)傳代和生長的腫瘤。

四、轉(zhuǎn)基因腫瘤動(dòng)物模型(AnimalModelsOfTransgenicTumor)是指通過重組DNA技術(shù)將外源腫瘤基因或相關(guān)基因?qū)雱?dòng)物染色體基因組，使之穩(wěn)定表達(dá)并能遺傳給后代的一類腫瘤動(dòng)物模型。

第二節(jié)腫瘤動(dòng)物模型

一、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型1.經(jīng)口給藥法

它是將致癌物溶于飲水或以某種方式混合于動(dòng)物飼料中，自然喂養(yǎng)或灌喂動(dòng)物而使之發(fā)生腫瘤。此法可以較準(zhǔn)確地按定量給藥，并減少實(shí)驗(yàn)過程中致癌物質(zhì)的污染。