中國(guó)藥科大學(xué) 藥物化學(xué)課件尤啟東版本 5

第五章

鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

Sedative-hypnoticsandAntiepileptics

鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。簡(jiǎn)介巴比妥類藥物（Barbiturates）苯并二氮卓類藥物（Benzodiazepines）其它雜環(huán)類藥物（OtherHeterocycles）按結(jié)構(gòu)類型分為：第一節(jié)苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedative-hypnoticsofBenzodiazepines）苯并二氮卓類藥物

苯二氮卓類藥物是20世紀(jì)60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)作用機(jī)理當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，則GABA就更易打開Cl通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。構(gòu)效關(guān)系7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性構(gòu)效關(guān)系在1位H上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個(gè)氫原子或一個(gè)硫原子取代則活性有所下降3位的—個(gè)氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低構(gòu)效關(guān)系5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性代表藥物藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamClCH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HF構(gòu)效關(guān)系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍構(gòu)效關(guān)系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性構(gòu)效關(guān)系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用代謝MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN-demethylation；Ringscissionat1，2position;HydroxylationatC-3；phenolichydroxylationatphenolichydroxyl；Reductionofnitrogenoxides;代謝地西泮代謝過程地西泮Diazepam

地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。地西泮Diazepam

地西泮合成奧沙西泮Oxazepam

地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小。3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強(qiáng)，目前在臨床使用的是外消旋體。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺和甘氨酸（圖5-5），前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性β-萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。奧沙西泮Oxazepam

奧沙西泮合成艾司唑侖Estazolam

是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4~4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖合成第二節(jié)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑（NonbenzodiazepineGABAAAgonists

）吡咯酮類Pyrrolone佐匹克隆（Zopiclone）第一個(gè)非苯二氮卓類GABAA受體激動(dòng)劑藥物“第三代催眠藥”長(zhǎng)期用藥突然停藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生戒斷癥狀咪唑并吡啶類imidazopyridine

唑吡坦扎來普隆咪唑并吡啶類imidazopyridine酒石酸唑吡坦（ZolpidemTartrate）

第三節(jié)抗癲癇藥（Antiepileptics

）作用機(jī)理

癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀,機(jī)理尚不清楚,一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。作用機(jī)理

抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實(shí)現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作巴比妥類及同型藥物

第一代催眠藥，由于長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時(shí)可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。

巴比妥類及同型藥物

臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時(shí)間

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系1.鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。barbituricacidmonolactim

dilactim

trilactimpKa7.1---8.111.7---12.7

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系2.作用時(shí)間的長(zhǎng)短與體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時(shí)，由于其不易氧化，因而作用時(shí)間長(zhǎng)。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和醇，然后與葡萄糖醛酸軛合(glucuronideconjugate)排出體外。

巴比妥類及同型藥物

構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

2位S取代的硫巴比妥類代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系

巴比妥類及同型藥物

N上有烷基取代的巴比妥類代謝的另一途徑是N－脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長(zhǎng)效的催眠藥。構(gòu)效關(guān)系苯巴比妥Phenobarbital

最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸