NET疾病綜述和病理診斷

NET疾病綜述和病理診斷目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷術(shù)語演變3NETAPUD瘤類癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界衛(wèi)生組織(WHO)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組疾病的總稱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的胚胎起源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的胚胎起源3前腸腫瘤中腸腫瘤

后腸腫瘤

1.ModlinIM,?bergK,ChungDC,etal.LancetOncol.2008;9:61-72.2.ModlinIM,KiddM,LatichI,etal.Gastroenterology.2005;128:1717-1751.

3.NCCN.In:PracticeGuidelinesinOncology.V.1.2008.February,2008.4.KlimstraDS,ModlinIM,AdsayNV,etal.AmJSurgPathol.2010;34:300-313.前腸?胸腺?食道?肺?胃?胰腺?十二指腸中腸?闌尾?回腸?盲腸?升結(jié)腸后腸?遠(yuǎn)端大腸?直腸5神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞起源胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NET）是一組源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。根據(jù)起源，胃腸NET（GI-NET）主要來源于腸嗜鉻細(xì)胞，而胰腺NET（pNET）則來源于胰島細(xì)胞。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)主要的腫瘤部位*2000年美國人群每100,000人的年齡調(diào)整年發(fā)生率;來自SEER登記消化系統(tǒng)(2.89)胰腺(0.32)肝臟(0.04)胃(0.30)十二指腸(0.19)空腸/回腸(0.67)盲腸(0.16)闌尾(0.15)結(jié)腸(0.20)直腸(0.86)肺(1.35)胸腺(0.02)其他/未知

(0.74)主要的腫瘤部位2(每100,000人的發(fā)生率)*RamageJK,DaviesAH,ArdillJ,etal.Gut.2005;54:iv1-iv16.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.KufeDW,PollockRE,WeichselbaumRR,etal.eds.Holland-FreiCancerMedicine,6thed.Hamilton(ON):BCDecker;2003.不同原發(fā)部位的NET生存期8YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.中位生存期(數(shù)月)

部位局限病灶局部浸潤腫瘤轉(zhuǎn)移結(jié)腸261365肝臟501412胃1547113肺22715416直腸2909022胰腺1367724闌尾>360>36027胸腺1106840盲腸13510741小腸11110556十二指腸10710157美國、歐洲NET發(fā)病率91973-1994國家:TaalBG,etal.Neuroendocrinology.2004;80(suppl1):3-7.發(fā)病率（每10萬人）0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.5美國

(監(jiān)測，流行病學(xué)和最終數(shù)據(jù)結(jié)果)美國

(監(jiān)測，流行病學(xué)和最終數(shù)據(jù)結(jié)果)*意大利

(托斯卡納區(qū))瑞士

(沃洲)荷蘭瑞典男性女性1983-1998研究時(shí)間：*非裔美國人口1989-19961974-19971985–1991

與惡性腫瘤相比，NET總體發(fā)病率呈迅速增長6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病人數(shù)每十萬人中NET的發(fā)病人數(shù)每十萬人中惡性腫瘤的發(fā)病人數(shù)來源:美國SEER數(shù)據(jù)庫.YaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.不同部位NET發(fā)病率的變化YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.從1975年到2004年發(fā)病率大約增加了5倍11發(fā)病率（每10萬人）1.401973年份肺闌尾胃結(jié)腸小腸直腸盲腸胰腺197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003

NET1.201.000.800.600.400.200SEER=Surveillance,Epidemiology,andEndResults（監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果）不同種族人群NET發(fā)病率日益上升的趨勢挪威癌癥登記資料中顯示NET發(fā)病率也有所增高11,HausoO,etal.Cancer.2008;113:2655–2664.12監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國黑人

監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果，美國白人挪威癌癥登記資料876543210總發(fā)病率（每10萬人） 1993-1997 2000-2004胃腸NET是美國患病率第二的胃腸道惡性腫瘤

YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.13第1列

是2005年監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果所得數(shù)據(jù)；其它列是在流行29年于2004年監(jiān)測，流行病學(xué)和最終結(jié)果得到的數(shù)據(jù)患病率腫瘤1,200,0001,100,000100,000021,427例28,664例32,353

例65,836

例103,312

例1,168,000例結(jié)腸及直腸神經(jīng)內(nèi)分泌胃胰腺食道肝膽NET發(fā)病率增加的潛在原因確切的原因仍不清楚,但可能有如下原因:過去的診斷和報(bào)告可能不規(guī)范診斷技術(shù)改進(jìn)醫(yī)學(xué)界對NET認(rèn)識提高14目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷NET自然病史16VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89123456789原發(fā)腫瘤生長轉(zhuǎn)移皮膚潮紅腹瀉死亡非典型腹部癥狀診斷預(yù)計(jì)時(shí)間:5到7年***類癌綜合征癥狀時(shí)間（年）NET的臨床表現(xiàn)NET的臨床表現(xiàn)變化范圍較大NET根據(jù)是否具有激素分泌功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可以分為功能性和非功能性兩大類功能性NET能分泌有生物學(xué)活性的肽類和胺類，有時(shí)與類癌綜合征以及其他功能性癥狀有關(guān)胃泌素瘤胰島素瘤血管活性腸肽瘤胰高血糖素瘤最初的臨床癥狀通常是非特異性的多種癥狀如潮紅、腹瀉和腹部絞痛，且經(jīng)常錯(cuò)被誤地認(rèn)為是由于其它病變造成的VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89.17GEP-NET的癥狀GEP-NET的癥狀主要包括以下三類與激素相關(guān)的特異性癥狀（激素特異綜合征）：胰腺NET的患者會表現(xiàn)出該癥狀表現(xiàn)為低血糖（胰島素瘤）、消化性潰瘍癥狀（胃泌素瘤）、霍亂樣癥狀（VIPoma）等癥狀出現(xiàn)多在疾病早期癥狀特異性強(qiáng)，容易引起臨床重視，診斷多不困難18GEP-NET的癥狀與激素釋放相關(guān)的非特異性癥狀（類癌綜合征）：多出現(xiàn)在中腸NET（闌尾、空回腸、盲腸、升結(jié)腸）與血液中的5-羥色胺升高有關(guān)由于5-羥色胺可經(jīng)肝臟滅活，因此典型癥狀出現(xiàn)時(shí)，往往都已經(jīng)發(fā)生了肝臟轉(zhuǎn)移。表現(xiàn)為潮紅、腹瀉、腹痛等癥狀不典型，不容易引起臨床重視腫瘤本身引起的非特異癥狀（腫瘤綜合征）出現(xiàn)在疾病晚期表現(xiàn)為腹部腫塊、消瘦、乏力、黃疸、腹痛等。癥狀盡管不典型，但是能夠引起臨床重視。19GEP-NET的癥狀匯總激素特異綜合征類癌綜合征腫瘤綜合征可發(fā)生的NET部位胰腺胃腸，以中腸為主胃腸、胰腺癥狀出現(xiàn)的時(shí)期疾病早期疾病晚期疾病晚期特異性高低低臨床重視度高低高20NET診斷時(shí)，往往已是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部擴(kuò)散來源:美國SEER數(shù)據(jù)庫.YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.局限性轉(zhuǎn)移性50%27%23%

轉(zhuǎn)移性患者中位生存期僅有33個(gè)月YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.22中位生存期世界衛(wèi)生組織沒有定義，只在美國定義高分化和中分化NET患者中位生存期數(shù)月95%CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移0120.224364860728496108120時(shí)間(數(shù)月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)來源于確診35，825例NET患者NET是一個(gè)進(jìn)展性的疾病未接受過任何治療的，局部無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的GEP-NET患者ArnoldR,RinkeA,MüllerH-H,Schade-BrittingerC,KloseK-J,BarthP,andthePROMIDStudyGroup.ASCO2009GastrointestinalCancersSymposium.Posterpresentation.時(shí)間（月）至腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間（TTP）6個(gè)月[95%CI：3.7-9.4]未進(jìn)展的患者比例1.00.750.50.25006121824303642N=43目錄命名、起源與流行病學(xué)臨床表現(xiàn)病理診斷NEN病理診斷1、組織病理學(xué)分化好分化差2、表達(dá)NE標(biāo)記物突觸素（Synaptophysin，Syn）嗜鉻粒蛋白（ChromograninA，CgA）3、增殖活性G1-G34、分期pTNM

25Histopathology:welldifferentiatedHistopathology:poorlydifferentiated1、組織病理學(xué)不同分化程度胃腸胰NET的生存期YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.2700.20.40.60.81.001224364860728496108120時(shí)間(月)高分化中度分化低分化世界衛(wèi)生組織沒有定義中度分化，只有美國定義。

NET鏡下特點(diǎn)腫瘤細(xì)胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無明顯核仁，細(xì)胞排列方式可呈實(shí)心巢狀、結(jié)節(jié)狀、菊形團(tuán)狀等核分裂像少見小細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn)小或中等大小癌細(xì)胞，像淋巴細(xì)胞，大小約是成熟淋巴細(xì)胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長核分裂像常見，壞死比較常見

1/4的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分典型的小細(xì)胞癌HE即可判斷大細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn)腫瘤由大細(xì)胞組成，大細(xì)胞可呈巢狀、小梁狀、菊團(tuán)形狀和柵欄狀排列與小細(xì)胞癌相比，LCNECs細(xì)胞的胞質(zhì)豐富，核空泡化明顯，核仁突出，?？梢姷骄植康膲乃馈１仨氂袃蓚€(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CgA，Syn，CD56）陽性才能診斷為LCNECMakino.A.etal.VirchowsArch(2006)448:644–647混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANECs）腫瘤由腺上皮和內(nèi)分泌兩種成分組成，每種成分至少占30%MANECs預(yù)后較單一成分的要差BaruchBrenneretal.JCO,2004,22(13):2730-2739Kl?ppelG.etal.InternationalCollaborationonNeuroendocrineTumours.Vienna,Austria.2011.突觸素

突觸小泡嗜鉻粒蛋白

A神經(jīng)分泌顆粒的膜蛋白肽類激素在神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒內(nèi)分泌至血漿生物標(biāo)記物NEN表達(dá)NE標(biāo)記物Ki678%-G2CgA在NET病理診斷中的作用優(yōu)點(diǎn):不論患者有無癥狀，在大多數(shù)NET的分泌顆粒中，都可檢測到局限性:許多大腸NET和部分闌尾NET主要分泌CgB而大多數(shù)市面上可獲得的CgA抗體無法檢測出CgBCgA在分化差的NET中可能為陰性TaupenotL,HarperKL,O’ConnorDT.NEnglJMed.2003;348:1134-1149.突觸素（SYN）在NET病理診斷中的作用優(yōu)點(diǎn):其表達(dá)不受分泌顆粒影響對診斷分泌顆粒較少的NET和低分化NET有幫助，這部分NETCgA染色可能為陰性局限性:不僅僅在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)ChettyRetal.ArchPatholLabMed2008;132:1285-1289.診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生物標(biāo)志物必需檢測的項(xiàng)目可選擇的項(xiàng)目神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物增殖活性標(biāo)志物多肽激素和生物活性胺其它標(biāo)志物突觸素和嗜鉻粒素A（CgA）可通過計(jì)數(shù)每個(gè)高倍視野的核分裂象數(shù)和（或）Ki67陽性指數(shù)來確定如類癌綜合征中的5-羥色胺、胃泌素、高血糖素或胰多肽生長抑素受體，尤其生長抑素受體2（SSTR2）等2011中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識推薦WHO/ENETS/AJCC，GEP-NENs分級

根據(jù)Ki67%、核分裂像判斷分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（1級）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（2級）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（3級）Ki67指數(shù)（%）≤2 3–20