名藥新開發(fā)冰片藥理學研究進展

名藥新開發(fā)冰片藥理學研究進展

婆羅洲（又名龍腦）是中國傳統(tǒng)藥物之一。它是龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工產(chǎn)品，或用化學方法合成和加工樟腦、松節(jié)油等產(chǎn)品。天然冰片主要化學成分為龍腦(Borneol),合成冰片為外消旋體,除Borneol外,尚含有大量的異龍腦(Isoborneol)。異龍腦為龍腦的差向異構體。冰片具有通諸竅、散郁火,去翳明目,消腫止痛之功能。許多內(nèi)服外用的中成藥,如蘇合香丸、安宮牛黃丸、冰硼散等,都有冰片的配伍應用。近十幾年來,不少學者對冰片的藥效學、藥代動力學和毒性安全性等多方面進行了研究,獲得了許多新進展和新認識。為了總結這些新的成就,現(xiàn)將冰片藥理學研究進展綜述如下。1關于藥物效率的研究1.1促進藥物的吸收1.1.1冰流速對血腦屏障的影響冰片能促進某些藥物透過血腦屏障,是近年來對冰片研究的重要成就。這一發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥關于冰片“芳香走竄,引藥上行”,“獨行則勢弱,佐使則有功”的認識提供了實驗依據(jù),賦予了新的內(nèi)涵。具有重要的理論和臨床意義。梁美蓉等以伊文思藍對腦組織藍染程度為判別指標,發(fā)現(xiàn)冰片能增強伊文思藍對腦組織的藍染程度,提示冰片能提高血腦屏障的通透性。王寧生等以CT動態(tài)掃描為監(jiān)測手段,證明冰片能提高泛影葡胺在腦內(nèi)的造影作用。劉啟德等的研究表明:大鼠灌服冰片后,能明顯提高慶大霉素在腦內(nèi)的濃度。徐偉等研究證實:冰片可明顯延長磺胺嘧啶在大鼠腦內(nèi)分布相半衰期,增加磺胺嘧啶在大鼠腦內(nèi)的濃度。這些結果,對慶大霉素和磺胺嘧啶治療細菌性腦膜類和其他顱內(nèi)炎癥,具有重要的臨床意義。冰片在促進藥物透過血腦屏障的同時,對血腦屏障組織結構有無損傷,目前尚無深入研究。徐偉等根據(jù)伊文思藍透過血腦屏障的量推測認為:小鼠單次給冰片,對腦中伊文思藍含量無增加,提示血腦屏障結構有損傷性改變,但損傷程度比夾閉小鼠雙側頸動脈再灌注造成的病理性腦損傷小。由于冰片促進藥物透過血腦屏障的機制不明,其結論有待進一步研究。1.1.2皮膚助滲劑冰片具有促進其他藥物透皮吸收的作用。王原等實驗證明:冰片是曲安縮松的皮膚助滲劑,能增加曲安縮松透皮吸收率。冰片廣泛添加于各種外用制劑中,研究冰片對其他藥物透皮吸收的影響,有助于了解冰片對這些制劑的配伍效應(藥效、毒性),從而興利除弊,提高臨床療效。1.1.3甲基吡嗪加冰激凌對慶大霉素的影響冰片能促進四甲基吡嗪的吸收,從而提高其血藥濃度和生物利用度。大鼠灌胃給藥后,不同時間的血藥濃度用氣相色譜法測定,單用四甲基吡嗪組和四甲基吡嗪加冰片組兩組相比,最高血藥濃度Cmax比為562∶913ng/ml(P<0.001),生物利用度(以AUC為指標)比為37174∶68849(P<0.05)。冰片在增加慶大霉素進入腦內(nèi)藥量的同時,還能提高慶大霉素在血清中的濃度。這些研究結果,為減小其用藥劑量,或增強療效提供了可能性。1.2龍腦和異龍腦現(xiàn)有研究表明:冰片本身具有抗炎作用和鎮(zhèn)痛作用。與冰片是“清熱止痛”的功效相吻合。江光池等研究證實:龍腦和異龍腦均能顯著抑制蛋清所致的大鼠足跖腫脹,異龍腦還能抑制巴豆油所致的小鼠耳廓腫脹。龍腦和異龍腦對小鼠有鎮(zhèn)痛作用(熱板法)。侯桂芝等應用冰片治療激光切割痔瘡術后創(chuàng)面的止痛,經(jīng)21例應用,與京萬紅燙傷膏對照,冰片組與對照組疼痛分級比較,冰片組顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),說明冰片有顯著止痛作用。候氏還用豚鼠實驗證實了冰片對激光燒傷創(chuàng)面有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。1.3合丸治療冠狀竇血流量單味冰片對急性心肌梗塞的麻醉狗產(chǎn)生與冠心蘇合丸類似的作用,能使冠狀竇血流量回升,減慢心率,降低心肌氧耗量。提示冰片有利于冠脈痙攣的防治,并可減輕缺血所致的心肌損傷。1.4抗癲癇藥物動物實驗證明:冰片對早期妊娠小鼠無明顯作用,對中、晚期妊娠小鼠具有明顯的引產(chǎn)作用。這一結果,與中醫(yī)臨床“孕婦慎用”的禁忌相印證。1.5最小抑菌濃度試驗冰片外用有“清熱止痛,防腐止癢”功效,其中的“清熱”、“防腐”功效可能與其具有抗菌作用有關。研究表明:冰片作用于黑曲菌后,能使其細胞壁增厚、模糊、空泡,胞漿內(nèi)呈現(xiàn)菌粒,胞漿深染凝集,大量脂滴,電子密度高,線粒體變性,嵴排列紊亂、消失,細胞器破壞,細胞扭曲變形,失去原有結構。牟家琬等選用了臨床常見的金黃色葡萄球菌(209P)、乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌,綠色鏈球菌和大腸桿菌五種細菌為試驗菌,分別對合成冰片、龍腦及異龍腦進行最小抑菌濃度、最小殺菌濃度和小數(shù)抑菌濃度指數(shù)(FICI)的測定。結果表明:龍腦、異龍腦和合成冰片均具有抗菌作用,為接觸性抑菌,三者抗菌作用一致,在較低濃度時有抑菌作用(最小抑菌濃度在1.0%～1.5%之間)。較高濃度時有殺菌作用(最小殺菌濃度在1.0%～2.0%之間)。接觸時間越長,抗菌效果也隨之增強。龍腦和異龍腦以1∶1比例配合作抗菌測定時,所得的FICI大都等于1,說明二藥配伍使用時,無拮抗、亦無協(xié)同作用,只有對金黃色葡萄球菌有一定拮抗作用(FICI>1)。龍腦和異龍腦抗菌作用一致,說明天然冰片和合成冰片具有相等的抗菌效果。另有資料表明,在體外(平板混合法),冰片較高濃度(0.5%)時有抑菌作用。1.6龍腦作用檢測龍腦和異龍腦能使戊巴比妥引起的小鼠睡眠時間延長,龍腦作用較異龍腦更強;異龍腦能顯著延長小鼠缺氧時間,龍腦作用不明顯。劉德福等應用鼠頸上神經(jīng)節(jié)體外培養(yǎng)方法證實,冰片具有促進雪旺細胞的分裂和生長作用。2h-冰激凌在體內(nèi)的分布小鼠口服3H-冰片后,5分鐘即可迅速透過血腦屏障,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的定位蓄積時間較其他腦外組織長,蓄積量相對高。這可能與冰片開竅的機理有關。3H-冰片進入血液后,血藥濃度能以較高水平維持較長時間,增加了臨床作用的時間。冰片在肝臟、腎臟中排泄相當迅速,大大減少了蓄積中毒的可能性,提示臨床應用中可反復多次給藥。實驗并證實3H-冰片從尿中主要以原形排出。討論分析認為,中藥冰片進入機體后不僅通過肝、腎而經(jīng)過糞便、尿液排泄,而且可能通過肺臟或其他途徑排出(如毛孔等)。小鼠單次靜注3H-冰片后,其分布半衰期為28分鐘,說明該藥進入體內(nèi)很快分布到有關器官和組織,迅速發(fā)揮藥效,與前述的冰片口服5分鐘即通過血腦并障結果相一致,與臨床將冰片用于冠心病、心絞病、昏迷等急救治療相吻合。3H-冰片單次靜脈給藥后,表觀分布容積較小,小鼠中室表觀分布容積20.1ml,說明冰片在體內(nèi)分布主要集中于血流豐富的器官和組織,如心、肺、肝、腎、腦等,在骨、肌、脂肪則分布較少。3H-冰片單次口服給藥,消除半衰期為5.3小時,說明現(xiàn)行冰片服法(一日三次)不會產(chǎn)生積蓄。其吸收系數(shù)低,僅為0.25。冰片在腦內(nèi)(把腦組織作為一個相對獨立的系統(tǒng))和血清中的藥代動力學參數(shù),不盡相同?，F(xiàn)比較如下:冰片在胃腸道能迅速吸收,口服21分鐘即達最高血清濃度。盡管腦的冰片達峰時間為48分,但在灌服冰片后的5分鐘,腦內(nèi)冰片的濃度即達10μg/g濕重,與同時血清冰片濃度比值為1∶1(單位重量和單位體積濃度之比),提示冰片經(jīng)胃腸道吸收進入大循環(huán),極易透過血腦屏障進入腦組織。冰片在腦內(nèi)濃度與血清濃度有較高比值,Cmax之比為3.5∶1,而且冰片在腦內(nèi)分布相半衰期是血清的三倍多,但腦組織和血清冰片的消除速率相近,分別為0.182/h和0.166/h,清除半衰期速相近,分別為228min和251min,表現(xiàn)為冰片在腦內(nèi)和血清中的濃度同時平行下降(腦內(nèi)濃度下降略快于血清),因此不會有冰片在腦內(nèi)蓄積的現(xiàn)象產(chǎn)生。此外,周文浴等采用放射性同位素示蹤法觀察了3H-冰片大鼠外敷透皮吸收情況,通過對血液、臟器、組織、糞、尿的檢測表明:3H-冰片的透皮吸收量不足外敷總量的5%。3小鼠口服ld50的急性毒性刺激性:采用家兔眼結膜法研究了龍腦、異龍腦的刺激性,60分鐘內(nèi)未出現(xiàn)刺激反應,60分鐘后,異龍腦使家兔眼結膜輕度充血。采用家兔服四頭肌法,研究了龍腦和異龍腦對肌肉的刺激性,于注射后48小時處死家兔,發(fā)現(xiàn)給龍腦的肌肉有紅腫和充血(分級為2級)。異龍腦無此現(xiàn)象。急性毒性:江氏還測定了龍腦、異腦龍、合成冰片的小鼠口服LD50,分別為2879、2269、2507mg/kg。龍腦毒性較小,異龍腦稍大,合成冰片介于兩者之間。七十年代后期,HorikawaEigi等報道龍腦小鼠口服LD50為1059mg/kg。PalantLG等報道了龍腦、異龍腦、外消旋體龍腦的小鼠口服LD50分別為4960、3720、3830mg/kg。這些數(shù)據(jù)與江氏所得數(shù)據(jù)有一定差異,但這三者之