名藥新開發(fā)冰片藥理學(xué)研究進(jìn)展

名藥新開發(fā)冰片藥理學(xué)研究進(jìn)展

婆羅洲（又名龍腦）是中國(guó)傳統(tǒng)藥物之一。它是龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工產(chǎn)品，或用化學(xué)方法合成和加工樟腦、松節(jié)油等產(chǎn)品。天然冰片主要化學(xué)成分為龍腦(Borneol),合成冰片為外消旋體,除Borneol外,尚含有大量的異龍腦(Isoborneol)。異龍腦為龍腦的差向異構(gòu)體。冰片具有通諸竅、散郁火,去翳明目,消腫止痛之功能。許多內(nèi)服外用的中成藥,如蘇合香丸、安宮牛黃丸、冰硼散等,都有冰片的配伍應(yīng)用。近十幾年來,不少學(xué)者對(duì)冰片的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒性安全性等多方面進(jìn)行了研究,獲得了許多新進(jìn)展和新認(rèn)識(shí)。為了總結(jié)這些新的成就,現(xiàn)將冰片藥理學(xué)研究進(jìn)展綜述如下。1關(guān)于藥物效率的研究1.1促進(jìn)藥物的吸收1.1.1冰流速對(duì)血腦屏障的影響冰片能促進(jìn)某些藥物透過血腦屏障,是近年來對(duì)冰片研究的重要成就。這一發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥關(guān)于冰片“芳香走竄,引藥上行”,“獨(dú)行則勢(shì)弱,佐使則有功”的認(rèn)識(shí)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù),賦予了新的內(nèi)涵。具有重要的理論和臨床意義。梁美蓉等以伊文思藍(lán)對(duì)腦組織藍(lán)染程度為判別指標(biāo),發(fā)現(xiàn)冰片能增強(qiáng)伊文思藍(lán)對(duì)腦組織的藍(lán)染程度,提示冰片能提高血腦屏障的通透性。王寧生等以CT動(dòng)態(tài)掃描為監(jiān)測(cè)手段,證明冰片能提高泛影葡胺在腦內(nèi)的造影作用。劉啟德等的研究表明:大鼠灌服冰片后,能明顯提高慶大霉素在腦內(nèi)的濃度。徐偉等研究證實(shí):冰片可明顯延長(zhǎng)磺胺嘧啶在大鼠腦內(nèi)分布相半衰期,增加磺胺嘧啶在大鼠腦內(nèi)的濃度。這些結(jié)果,對(duì)慶大霉素和磺胺嘧啶治療細(xì)菌性腦膜類和其他顱內(nèi)炎癥,具有重要的臨床意義。冰片在促進(jìn)藥物透過血腦屏障的同時(shí),對(duì)血腦屏障組織結(jié)構(gòu)有無損傷,目前尚無深入研究。徐偉等根據(jù)伊文思藍(lán)透過血腦屏障的量推測(cè)認(rèn)為:小鼠單次給冰片,對(duì)腦中伊文思藍(lán)含量無增加,提示血腦屏障結(jié)構(gòu)有損傷性改變,但損傷程度比夾閉小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈再灌注造成的病理性腦損傷小。由于冰片促進(jìn)藥物透過血腦屏障的機(jī)制不明,其結(jié)論有待進(jìn)一步研究。1.1.2皮膚助滲劑冰片具有促進(jìn)其他藥物透皮吸收的作用。王原等實(shí)驗(yàn)證明:冰片是曲安縮松的皮膚助滲劑,能增加曲安縮松透皮吸收率。冰片廣泛添加于各種外用制劑中,研究冰片對(duì)其他藥物透皮吸收的影響,有助于了解冰片對(duì)這些制劑的配伍效應(yīng)(藥效、毒性),從而興利除弊,提高臨床療效。1.1.3甲基吡嗪加冰激凌對(duì)慶大霉素的影響冰片能促進(jìn)四甲基吡嗪的吸收,從而提高其血藥濃度和生物利用度。大鼠灌胃給藥后,不同時(shí)間的血藥濃度用氣相色譜法測(cè)定,單用四甲基吡嗪組和四甲基吡嗪加冰片組兩組相比,最高血藥濃度Cmax比為562∶913ng/ml(P<0.001),生物利用度(以AUC為指標(biāo))比為37174∶68849(P<0.05)。冰片在增加慶大霉素進(jìn)入腦內(nèi)藥量的同時(shí),還能提高慶大霉素在血清中的濃度。這些研究結(jié)果,為減小其用藥劑量,或增強(qiáng)療效提供了可能性。1.2龍腦和異龍腦現(xiàn)有研究表明:冰片本身具有抗炎作用和鎮(zhèn)痛作用。與冰片是“清熱止痛”的功效相吻合。江光池等研究證實(shí):龍腦和異龍腦均能顯著抑制蛋清所致的大鼠足跖腫脹,異龍腦還能抑制巴豆油所致的小鼠耳廓腫脹。龍腦和異龍腦對(duì)小鼠有鎮(zhèn)痛作用(熱板法)。侯桂芝等應(yīng)用冰片治療激光切割痔瘡術(shù)后創(chuàng)面的止痛,經(jīng)21例應(yīng)用,與京萬紅燙傷膏對(duì)照,冰片組與對(duì)照組疼痛分級(jí)比較,冰片組顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),說明冰片有顯著止痛作用。候氏還用豚鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了冰片對(duì)激光燒傷創(chuàng)面有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。1.3合丸治療冠狀竇血流量單味冰片對(duì)急性心肌梗塞的麻醉狗產(chǎn)生與冠心蘇合丸類似的作用,能使冠狀竇血流量回升,減慢心率,降低心肌氧耗量。提示冰片有利于冠脈痙攣的防治,并可減輕缺血所致的心肌損傷。1.4抗癲癇藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明:冰片對(duì)早期妊娠小鼠無明顯作用,對(duì)中、晚期妊娠小鼠具有明顯的引產(chǎn)作用。這一結(jié)果,與中醫(yī)臨床“孕婦慎用”的禁忌相印證。1.5最小抑菌濃度試驗(yàn)冰片外用有“清熱止痛,防腐止癢”功效,其中的“清熱”、“防腐”功效可能與其具有抗菌作用有關(guān)。研究表明:冰片作用于黑曲菌后,能使其細(xì)胞壁增厚、模糊、空泡,胞漿內(nèi)呈現(xiàn)菌粒,胞漿深染凝集,大量脂滴,電子密度高,線粒體變性,嵴排列紊亂、消失,細(xì)胞器破壞,細(xì)胞扭曲變形,失去原有結(jié)構(gòu)。牟家琬等選用了臨床常見的金黃色葡萄球菌(209P)、乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌,綠色鏈球菌和大腸桿菌五種細(xì)菌為試驗(yàn)菌,分別對(duì)合成冰片、龍腦及異龍腦進(jìn)行最小抑菌濃度、最小殺菌濃度和小數(shù)抑菌濃度指數(shù)(FICI)的測(cè)定。結(jié)果表明:龍腦、異龍腦和合成冰片均具有抗菌作用,為接觸性抑菌,三者抗菌作用一致,在較低濃度時(shí)有抑菌作用(最小抑菌濃度在1.0%～1.5%之間)。較高濃度時(shí)有殺菌作用(最小殺菌濃度在1.0%～2.0%之間)。接觸時(shí)間越長(zhǎng),抗菌效果也隨之增強(qiáng)。龍腦和異龍腦以1∶1比例配合作抗菌測(cè)定時(shí),所得的FICI大都等于1,說明二藥配伍使用時(shí),無拮抗、亦無協(xié)同作用,只有對(duì)金黃色葡萄球菌有一定拮抗作用(FICI>1)。龍腦和異龍腦抗菌作用一致,說明天然冰片和合成冰片具有相等的抗菌效果。另有資料表明,在體外(平板混合法),冰片較高濃度(0.5%)時(shí)有抑菌作用。1.6龍腦作用檢測(cè)龍腦和異龍腦能使戊巴比妥引起的小鼠睡眠時(shí)間延長(zhǎng),龍腦作用較異龍腦更強(qiáng);異龍腦能顯著延長(zhǎng)小鼠缺氧時(shí)間,龍腦作用不明顯。劉德福等應(yīng)用鼠頸上神經(jīng)節(jié)體外培養(yǎng)方法證實(shí),冰片具有促進(jìn)雪旺細(xì)胞的分裂和生長(zhǎng)作用。2h-冰激凌在體內(nèi)的分布小鼠口服3H-冰片后,5分鐘即可迅速透過血腦屏障,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的定位蓄積時(shí)間較其他腦外組織長(zhǎng),蓄積量相對(duì)高。這可能與冰片開竅的機(jī)理有關(guān)。3H-冰片進(jìn)入血液后,血藥濃度能以較高水平維持較長(zhǎng)時(shí)間,增加了臨床作用的時(shí)間。冰片在肝臟、腎臟中排泄相當(dāng)迅速,大大減少了蓄積中毒的可能性,提示臨床應(yīng)用中可反復(fù)多次給藥。實(shí)驗(yàn)并證實(shí)3H-冰片從尿中主要以原形排出。討論分析認(rèn)為,中藥冰片進(jìn)入機(jī)體后不僅通過肝、腎而經(jīng)過糞便、尿液排泄,而且可能通過肺臟或其他途徑排出(如毛孔等)。小鼠單次靜注3H-冰片后,其分布半衰期為28分鐘,說明該藥進(jìn)入體內(nèi)很快分布到有關(guān)器官和組織,迅速發(fā)揮藥效,與前述的冰片口服5分鐘即通過血腦并障結(jié)果相一致,與臨床將冰片用于冠心病、心絞病、昏迷等急救治療相吻合。3H-冰片單次靜脈給藥后,表觀分布容積較小,小鼠中室表觀分布容積20.1ml,說明冰片在體內(nèi)分布主要集中于血流豐富的器官和組織,如心、肺、肝、腎、腦等,在骨、肌、脂肪則分布較少。3H-冰片單次口服給藥,消除半衰期為5.3小時(shí),說明現(xiàn)行冰片服法(一日三次)不會(huì)產(chǎn)生積蓄。其吸收系數(shù)低,僅為0.25。冰片在腦內(nèi)(把腦組織作為一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的系統(tǒng))和血清中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),不盡相同?，F(xiàn)比較如下:冰片在胃腸道能迅速吸收,口服21分鐘即達(dá)最高血清濃度。盡管腦的冰片達(dá)峰時(shí)間為48分,但在灌服冰片后的5分鐘,腦內(nèi)冰片的濃度即達(dá)10μg/g濕重,與同時(shí)血清冰片濃度比值為1∶1(單位重量和單位體積濃度之比),提示冰片經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入大循環(huán),極易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織。冰片在腦內(nèi)濃度與血清濃度有較高比值,Cmax之比為3.5∶1,而且冰片在腦內(nèi)分布相半衰期是血清的三倍多,但腦組織和血清冰片的消除速率相近,分別為0.182/h和0.166/h,清除半衰期速相近,分別為228min和251min,表現(xiàn)為冰片在腦內(nèi)和血清中的濃度同時(shí)平行下降(腦內(nèi)濃度下降略快于血清),因此不會(huì)有冰片在腦內(nèi)蓄積的現(xiàn)象產(chǎn)生。此外,周文浴等采用放射性同位素示蹤法觀察了3H-冰片大鼠外敷透皮吸收情況,通過對(duì)血液、臟器、組織、糞、尿的檢測(cè)表明:3H-冰片的透皮吸收量不足外敷總量的5%。3小鼠口服ld50的急性毒性刺激性:采用家兔眼結(jié)膜法研究了龍腦、異龍腦的刺激性,60分鐘內(nèi)未出現(xiàn)刺激反應(yīng),60分鐘后,異龍腦使家兔眼結(jié)膜輕度充血。采用家兔服四頭肌法,研究了龍腦和異龍腦對(duì)肌肉的刺激性,于注射后48小時(shí)處死家兔,發(fā)現(xiàn)給龍腦的肌肉有紅腫和充血(分級(jí)為2級(jí))。異龍腦無此現(xiàn)象。急性毒性:江氏還測(cè)定了龍腦、異腦龍、合成冰片的小鼠口服LD50,分別為2879、2269、2507mg/kg。龍腦毒性較小,異龍腦稍大,合成冰片介于兩者之間。七十年代后期,HorikawaEigi等報(bào)道龍腦小鼠口服LD50為1059mg/kg。PalantLG等報(bào)道了龍腦、異龍腦、外消旋體龍腦的小鼠口服LD50分別為4960、3720、3830mg/kg。這些數(shù)據(jù)與江氏所得數(shù)據(jù)有一定差異,但這三者之