生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第三篇藥學(xué)生化第十七章第三篇藥第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類(lèi)型和酶系

一、藥物體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化，稱(chēng)為藥物的體內(nèi)過(guò)程

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過(guò)程稱(chēng)為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（trans-portationofdrug）

生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)代謝變化過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

藥物消除

藥物的代謝和排泄合稱(chēng)為消除（elimination）第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類(lèi)型和酶系一、藥物體內(nèi)過(guò)程

二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

藥物的代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，藥物及其他非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的過(guò)程,多數(shù)藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化成為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位藥物代謝轉(zhuǎn)化主要是在肝進(jìn)行的,有些藥物在腎臟、肺臟或小腸粘膜上皮細(xì)胞等肝外組織進(jìn)行3、藥物代謝酶催化藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱(chēng)為藥物代謝酶二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述4、藥物代謝的研究方法臨床觀察、動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)、離體實(shí)驗(yàn)等4、藥物代謝的研究方法三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類(lèi)型和酶系藥物代謝轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)

(1)解毒（失活）與致毒（激活）二重性

有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性降低，有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化活性、毒性反而增強(qiáng)，如多芳香烴類(lèi)：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等經(jīng)加單氧氧化反應(yīng)生成環(huán)氧化物，具有強(qiáng)烈的致癌作用

三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類(lèi)型和酶系藥物代謝轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)

(2)反應(yīng)的多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合

(3)反應(yīng)的連續(xù)性：兩相反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化的主要目的是增加極性，以便增加水溶性，減少其重吸收，有利于從腎臟或肝臟排出，但也有個(gè)別物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后水溶性反而降低，脂溶性增強(qiáng)

如磺胺類(lèi)藥物經(jīng)乙?；磻?yīng)后水溶性降低，在酸性環(huán)境中易結(jié)晶，因此在給病人磺胺類(lèi)藥物時(shí)給一定量的碳酸氫鈉（小蘇打）酸化尿液，防止磺胺結(jié)晶(2)反應(yīng)的多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的主要目類(lèi)型：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出類(lèi)型：

（一）藥物代謝第一相反應(yīng)包括氧化、還原、水解反應(yīng)，屬于非結(jié)合反應(yīng)

1．氧化反應(yīng)（1）微粒體藥物氧化酶系

微粒體氧化酶系催化的藥物氧化反應(yīng)主要包括羥化、脫烴基、脫氨基、S－氧化、N-氧化和羥化、脫硫代氧等反應(yīng)

（一）藥物代謝第一相反應(yīng)123445678NADPH細(xì)胞色素P450還原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5還原酶系2H+123445678NADPH細(xì)胞色素P450還原酶2eeCy1）羥化

包括芳香環(huán)的羥化、芳香環(huán)側(cè)鏈的羥化、脂肪烴鏈的羥化

羥化是加單氧反應(yīng)，加單氧酶（羥化酶）催化將氧分子的一個(gè)氧加到底物上一般形成羥基，另一個(gè)氧與還原性輔酶Ⅱ（NADPH+H+）提供的氫結(jié)合生成水。

RH+NADPH+H++O2ROH+NADP++H2O加單氧酶（羥化酶）1）羥化

包括芳香環(huán)的羥化、芳香環(huán)側(cè)鏈的羥化、脂肪烴鏈A、芳香環(huán)的羥化

苯羥化生成苯酚

乙酰苯胺羥化生成乙酰氨基酚或鄰羥基乙酰苯胺

水楊酸胺羥化生成龍膽酰胺

有許多化學(xué)致癌物質(zhì)在進(jìn)入體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化以前沒(méi)有致癌作用，但經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后有了很強(qiáng)的致癌作用多芳香烴：3、4-苯并吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素等加單氧形成環(huán)氧化物有很強(qiáng)的致癌作用鄰羥基乙酰苯胺A、芳香環(huán)的羥化鄰羥基乙酰苯胺多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

巴比妥酸衍生物5位碳上的側(cè)鏈烴基的羥化大黃酚和甲苯磺丁脲的甲基羥化生成羥甲基,羥甲基進(jìn)一步氧化成醛基，后者進(jìn)一步氧化成羧基,中間產(chǎn)物醛不已分離醇氧化成醛和醛進(jìn)一步氧化成羧酸在胞液由一般的醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，脫下的氫由NAD+接受B、側(cè)鏈的羥化或脂肪烴的羥化芳香環(huán)側(cè)鏈或者脂肪烴羥化生成醇，醇進(jìn)一步氧化成醛，醛進(jìn)一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脫氫酶和醛脫氫酶催化下進(jìn)行，以NAD+為輔酶醇脫氫酶

醛脫氫酶

R-CH3R-CH2OHR-CHOR-COOH羥化酶巴比妥酸衍生物5位碳上的側(cè)鏈烴基的羥化B、側(cè)鏈的羥生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化2)脫烴基包括N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基A、N-脫烴基仲胺或者叔胺脫去烴基生成伯胺和醛2)脫烴基包括N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化3）脫氨基3）脫氨基4）S-氧化5）N-氧化和羥化6）脫硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羥化6）脫硫代氧（2）微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制：

催化上述藥物氧化反應(yīng)的酶系存在于肝細(xì)胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體），稱(chēng)為藥物氧化酶系，它與正常代謝物在細(xì)胞線(xiàn)粒體進(jìn)行的生物氧化不同，需要還原劑NADPH和分子氧。反應(yīng)中的一個(gè)氧原子被還原為水。另一個(gè)氧原子加入到底物分子中，所以也稱(chēng)為混合功能氧化酶。

（2）微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制：

催化上述藥物氧化反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱(chēng)為混合功能氧化酶。存在部位：微粒體內(nèi)(光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))細(xì)胞色素P450

細(xì)胞色素P450

（3）其他氧化酶系

1）線(xiàn)粒體單胺氧化酶系統(tǒng)（monoamineoxidase,MAO）：存在部位：線(xiàn)粒體內(nèi)催化的反應(yīng)：催化胺類(lèi)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O（3）其他氧化酶系

1）線(xiàn)粒體單胺氧化酶系統(tǒng)（monoami2）醇脫氫酶及醛脫氫酶系存在部位：胞液中催化的反應(yīng)：醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類(lèi)氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類(lèi)生成酸。2）醇脫氫酶及醛脫氫酶系存在部位：胞液中CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→結(jié)合甘氨酸形成馬尿酸→隨尿排出。

醇脫氫酶醛脫氫酶CH2CHOCOOH苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→結(jié)合酒精氧化ADH：乙醇乙醛乙酸

微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsonalethanoloxidizingsystem,MEOS）：乙醇-P450加單氧酶，需NADPH，乙醇持續(xù)攝入誘導(dǎo)增加50%-100%。乙醇乙醛（不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH）ADHALDHMEOS酒精氧化ADHALDHMEOS

吸收的乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期飲酒，乙醇誘導(dǎo)MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷。生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

硝基還原酶類(lèi)(nitroreductase)偶氮還原酶類(lèi)(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類(lèi)硝基還原酶類(lèi)(nitroreductase)2、還原反應(yīng)（1）醛酮還原酶能催化酮基或醛基還原為醇。例：三氯乙酸還原為三氯乙醇，需要NADPH或NADH2、還原反應(yīng)（2）偶氮或硝基化合物還原酶需要NADH或NADPH,屬黃素蛋白酶（2）偶氮或硝基化合物還原酶需要NADH或NADPH,屬黃素硝基苯亞硝基苯羥氨基苯苯胺

+NADPH

-H2O+2H-2H+2H-H2O（苯胲）硝基苯亞硝基苯羥氨基苯-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+-N=N-NH2偶氮苯苯胺-N-N-NH2苯胺+3.水解反應(yīng)位置：肝細(xì)胞微粒體及胞液酶類(lèi)：酯酶、酰胺酶反應(yīng)結(jié)果：脂類(lèi)、酰胺類(lèi)及糖苷類(lèi)化合物

水解反應(yīng)水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱）

結(jié)合反應(yīng)結(jié)合產(chǎn)物→排出體外3.水解反應(yīng)水解酯酶+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸水解+CH3—COOH乙酰水楊酸水楊酸生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

藥物、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功能基團(tuán)）肝細(xì)胞結(jié)合某種物質(zhì)

結(jié)合物（功能基團(tuán)遮蓋，增強(qiáng)其極性，生物學(xué)活性喪失，溶解度增強(qiáng)）（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）

結(jié)合的物質(zhì)催化酶

供體葡萄糖醛酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UDPGA

硫酸硫酸轉(zhuǎn)移酶PAPS

谷胱甘肽谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽甘氨酸?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸乙?；阴＾D(zhuǎn)移酶乙酰輔酶A

甲基轉(zhuǎn)甲基酶SAM,甲硫氨酸等結(jié)合的物質(zhì)催化酶供1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。

1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶葡萄糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化生物化學(xué)課件-第17章：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2、硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase

)

雌酮雌酮硫酸酯2、硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸供體雌酮

3、酰基化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A3、酰基化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A4、甲基化反應(yīng)尼克酰胺N-甲基尼克酰胺4、甲基化反應(yīng)尼克酰胺4、與氨基酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸環(huán)氧萘S-二氫萘醇谷胱甘肽與谷胱甘肽結(jié)合4、與氨基酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸＋甘氨酸甘氨與甘氨酸結(jié)合6.硫氰化物的生成CN-在體內(nèi)接受含硫氨基酸代謝產(chǎn)物S2O3的硫轉(zhuǎn)化為CNS-。與甘氨酸結(jié)合6.硫氰化物的生成CN-在體內(nèi)接受含硫氨基酸代第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝誘導(dǎo)劑多數(shù)是脂溶性化合物，并且是非專(zhuān)一性的。如巴比妥，3-甲基膽蒽促使藥物代謝增強(qiáng)，不是激活藥物代謝酶的活性，而是誘導(dǎo)酶的生成。藥物代謝酶誘導(dǎo)作用具有重要的藥理意義，