腫瘤靶向治療課件

生物治療新熱點

腫瘤的分子靶向治療1精選版課件ppt生物治療新熱點

腫瘤的分子靶向治療1精選版課件ppt腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療；生物治療成為必要的手段之一；靶向治療成為生物治療的新熱點。2精選版課件ppt腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療；2精選版課件ppt分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異,采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點,特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長,促使腫瘤細(xì)胞凋亡。3精選版課件ppt分子靶向治療

(MolecularTargetedThe分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)是指“針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段”;其作用靶點可以是細(xì)胞表面的生長因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通道中重要的酶或蛋白質(zhì);廣義的分子靶點則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移、全身轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白／酶水平的任何亞細(xì)胞分子。4精選版課件ppt分子靶向治療

(MolecularTargetedThe腫瘤研究的深入腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因和抑癌基因的相互作用腫瘤微環(huán)境改變的影響

5精選版課件ppt腫瘤研究的深入腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑5精選版課件ppt影響癌細(xì)胞的生存的因素癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細(xì)胞增殖或死亡。癌細(xì)胞增殖或死亡與否又受諸如DNA損傷、腫瘤微環(huán)境和應(yīng)急信號等影響。干細(xì)胞類似特性的癌細(xì)胞亞群在啟動腫瘤發(fā)生過程中可能起關(guān)鍵作用。6精選版課件ppt影響癌細(xì)胞的生存的因素癌基因和抑癌基因網(wǎng)絡(luò)決定癌細(xì)胞增殖或死理想的靶向腫瘤的候選藥能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶；不影響正常組織及正常細(xì)胞；既能殺滅腫瘤細(xì)胞，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞；能進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部；無免疫障礙；

7精選版課件ppt理想的靶向腫瘤的候選藥能特異性靶向腫瘤組織，最好能主動尋找到分子靶向治療的靶點細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成8精選版課件ppt分子靶向治療的靶點細(xì)胞受體8精選版課件ppt分子靶向藥物的分類

按藥物分子大小分類：

1、大分子單克隆抗體類

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜外，與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號傳導(dǎo)。 RituximabTrastuzumab

GemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath

美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯

2、小分子化合物類

作用機(jī)理：藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷信號傳導(dǎo)。

ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯

9精選版課件ppt分子靶向藥物的分類按藥物分子大小分類：9精選版課分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點和性質(zhì)分類：小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑：Iressa、Tarceva抗EGFR的單抗：Erbitux抗HER-2的單抗：HerceptinBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：Glivec血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑：Avastin抗CD20的單抗：MebtheraIGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541mTOR激酶抑制劑：CCI-779泛素-蛋白酶體抑制劑：Bortezomib其他10精選版課件ppt分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點和性質(zhì)分類：10精選版課件分子靶向藥物的特點具有非細(xì)胞毒性和靶向性；具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用；臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性（cytotoxic）藥物有很大的區(qū)別；與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好的效果等等。11精選版課件ppt分子靶向藥物的特點具有非細(xì)胞毒性和靶向性；11精選版課件pp分子靶向藥物的臨床應(yīng)用小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑抗CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑12精選版課件ppt分子靶向藥物的臨床應(yīng)用小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作用機(jī)制：競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點上，截斷EGFR生成信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而遏制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效：

Iressa：適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC。客觀緩解率12-18%維持有效時間3.2個月中位生存時間6.5-7.6個月

Tarceva：單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC。中位生存期6.7個月副作用：Iressa—皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病13精選版課件ppt小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作用機(jī)制：競爭性結(jié)合于表皮生長因子受體（EGFR）ErbB家族成員之一。EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，通過細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體（如EGF、TGF-α和HBEGF）而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)區(qū)的自動磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導(dǎo)蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受體－配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號導(dǎo)致不同信號通路的激活。14精選版課件ppt表皮生長因子受體（EGFR）ErbB家族成員之一。14精選抗EGFR的單抗

（Erbitux）作用機(jī)制：特異性與表皮生長因子受體（EGFR,HER1,c-ErbB-1）結(jié)合，競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結(jié)合，阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導(dǎo)過程，從而抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡。

抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的活性。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌。與依立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進(jìn)展延遲4.1個月。依立替康已治療失敗，可單獨使用，腫瘤反應(yīng)率10.8%，腫瘤進(jìn)展延遲1.5個月。

副作用：過敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。15精選版課件ppt抗EGFR的單抗

（Erbitux）作用機(jī)制：特異性與表皮抗HER-2的單抗

（Herceptin）作用機(jī)制：與HER-2受體結(jié)合，抑制細(xì)胞生長信號傳遞通路；加速HER-2受體降解，使HER-2受體表達(dá)下調(diào)；在PBMC存在時，對腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用，殺傷靶細(xì)胞；抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，腫瘤緩解率15%，中位緩解期9.1個月，中位存活期13個月，中位疾病進(jìn)展時間3.1個月，中位治療失敗時間2.4個月。副作用：心臟毒性。16精選版課件ppt抗HER-2的單抗

（Herceptin）作用機(jī)制：與H

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制

（Glivec）作用機(jī)制：特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖；是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑，能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效：適用慢性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，惡性胃腸道間質(zhì)瘤。83例干擾素耐藥/不耐藥的CML慢性期患者觀察>140mg，d1治療的全部73例獲得完全血液學(xué)緩解300-600mg,d1治療，54%（29/54）有細(xì)胞遺傳學(xué)緩解副作用：皮疹、腹瀉。17精選版課件pptBcr-Abl酪氨酸激酶抑制

（Glivec）作血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（Avastin）作用機(jī)制：與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，阻止新生血管形成。臨床療效：適用轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。與化療藥物合用，增強(qiáng)化療效果。中位生存期20.3個月（與單純化療組比較提高4.7個月）中位無進(jìn)展生存期10.6個月（與單純化療組比較提高4.2個月）總反應(yīng)率45%（與單純化療組比較提高10%）副作用：胃腸穿孔、出血、心衰。18精選版課件ppt血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（Avastin）作用機(jī)制：與血管

抗CD20的單抗

(Mebthera)作用機(jī)制：激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，有效殺滅CD20陽性的B淋巴瘤細(xì)胞；增加化療藥物，如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL，彌漫性大B細(xì)胞型NHL。單藥治療37例多次化療后復(fù)發(fā)的CD20陽性濾泡型B細(xì)胞NHL，17例（46%）緩解，17例平均緩解期為10.2個月，其中5例超過20個月。副作用：過敏反應(yīng)。19精選版課件ppt抗CD20的單抗

(Mebthera)作用機(jī)制

泛素-蛋白酶體抑制劑

（Bortezomib)

作用機(jī)制：對癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性，延遲腫瘤生長的作用。臨床療效：適用難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。單藥治療202例化療無效的多發(fā)性骨髓瘤，28%對治療有反應(yīng)，中位有效時間365天。副作用：疲勞、惡性、腹瀉。20精選版課件ppt泛素-蛋白酶體抑制劑

（Bortezomi分子靶向藥物的發(fā)展方向

多靶點聯(lián)合阻斷藥物靶點疾病療效AvastinTarcevaVEGFEGFR晚期腎透明細(xì)胞癌57例中，25%PR，15%MR，47%SD，12%PDSU11248VEGF-RPDGF-R轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌63例中，33%PR，37%病情穩(wěn)定超過3個月；TTP8.3個月RituximabThalidomideCD20VEGFCHOP化療失敗的套細(xì)胞淋巴瘤16例中，有效率81%，31%CR。中位TTP20個月ZD6474VEGFEGFR晚期NSCLC與紫杉醇合用，PFS為18.7周（vs12周）21精選版課件ppt分子靶向藥物的發(fā)展方向

多靶點聯(lián)合阻斷藥物靶點疾病療效Ava分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌

EGFR家族抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)Erlotinib(OSI-774,商品名Tarceva)EGFR家族單克隆抗體Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herceptin,赫賽汀)22精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌EGFR家族抑制劑22精選版課件分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制劑Bevacizumab(商品名Avastin)ZD-6474內(nèi)皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物沙利度胺(thalidomide,反應(yīng)停)23精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物23精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔布(celecoxib,商品名:西樂葆)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)Lonafarnib(SCH-66336,商品名:Sarasar)反義寡核苷酸ISIS-352124精選版課件ppt分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑EGFR家族抑制劑表皮生長因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成,并通過信號傳導(dǎo)使細(xì)胞生長失控。在NSCLC中,有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá),同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。25精選版課件pptEGFR家族抑制劑表皮生長因子受體(EpidermalGrEGFR在人類癌癥中所扮演的角色EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體（如表皮生長因子/EGF、a轉(zhuǎn)化生長因子/TGF-a）與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。許多人類癌癥的癌細(xì)胞表面表達(dá)EGFR。阻斷EGFR可能抑制EGFR表達(dá)陽性腫瘤的生長或進(jìn)展。正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。26精選版課件pptEGFR在人類癌癥中所扮演的角色EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞27精選版課件ppt27精選版課件pptEGFR在特定人類癌癥中的表達(dá)情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經(jīng)膠質(zhì)瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細(xì)胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結(jié)直腸癌參考文獻(xiàn)腫瘤的EGFR表達(dá)百分比腫瘤類型28精選版課件pptEGFR在特定人類癌癥中的表達(dá)情況Salomon(19929精選版課件ppt29精選版課件ppt30精選版課件ppt30精選版課件ppt31精選版課件ppt31精選版課件ppt32精選版課件ppt32精選版課件pptEGFR在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演了重要的角色。EGFR在人類腫瘤中有很高的表達(dá)率，并與預(yù)后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。EGFR阻斷劑的作用原理是：EGFR總結(jié)阻斷磷酸化和信號傳導(dǎo)導(dǎo)致多種抗腫瘤機(jī)制

增強(qiáng)放化療的抗腫瘤效應(yīng)33精選版課件pptEGFR在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)和存活、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中EGFR酪氨酸激酶抑制劑34精選版課件pptEGFR酪氨酸激酶抑制劑34精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK35精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)IDEAL1和IDEAL2臨床試驗共評價426例化療失敗的晚期NSCLC患者比較吉非替尼250與500mg/d的差異結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間有效終點(包括有效率、疾病控制率、總生存率和癥狀改善情況)無顯著差異,且250mg/d組的嚴(yán)重毒副反應(yīng)較少常見的毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉，間質(zhì)性肺病。36精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)INTACT1和INTACT2臨床試驗Iressa聯(lián)合化療一線治療2130例晚期NSCLC患者(分別與GP、PC方案聯(lián)合)結(jié)果顯示吉非替尼與化療合用并不能增加療效化療和吉非替尼可能作用于相同的腫瘤細(xì)胞群,所以化療的效果可能掩蓋了EGFR抑制劑的作用;化療可能直接或間接地影響EGFR的功能和/或表達(dá),可能降低或消除吉非替尼的抗腫瘤活性37精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)ISEL臨床試驗評估IRESSA延長肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個月和5.1個月)但I(xiàn)SEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，Ｐ=0.01)38精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)SIGN臨床研究gefitinib與docetaxel隨機(jī)對照二線治療135例晚期NSCLC,gefitinib與docetaxel的有效率分別為15.2%和12.7%,疾病控制率分別為82.6%和63.5%。研究顯示兩藥的療效相似,但gefitinib耐受性更好。39精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iressa)吳一龍等報道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治療有效率為22.2%~47.7%,疾病控制率為62.6%~81.8%。較歐美國家的有效率(10.4%~11.8%)為高,但與日本的療效(27.5%)相近這種療效上的差異可能與東西方人種的差異有關(guān)。有報道顯示,EGFR基因的突變與吉非替尼療效相關(guān),中國人(臺灣)NSCLC中EGFR基因突變率為38%,日本人為32%,而美國人僅為2%~10%。40精選版課件ppt吉非替尼

(gefitinib,ZD-1839,Iress

Erlotinib

(OSI-774,Tarceva）口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%?；谶@個試驗結(jié)果,美國FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。41精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）口Erlotinib

(OSI-774,Tarceva）單藥使用Erlotinib150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達(dá)陽性的57例NSCLC患者,客觀有效率12.3%,中位生存期8.4個月,1年生存率40%。兩項Erlotinib與化療藥合用的Ⅲ期臨床試驗,分別是與卡鉑+紫杉醇合用(TALENT)和與順鉑+健擇合用(TRIBUTE),結(jié)果均顯示,Erlotinib與化療合用并沒有延長生存期。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d。42精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）單藥Erlotinib

(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究對PC方案聯(lián)合erlotinib或安慰劑治療初治晚期NSCLC進(jìn)行隨機(jī)對照雙盲研究Erlotinib組的有效率為21.5%,中位生存期為10.8個月,而安慰劑組分別為19.3%和10.6個月,兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義。同樣,研究認(rèn)為erlotinib不能提高PC方案的療效。43精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）TRErlotinib

(OSI-774,Tarceva）TRIBUTE研究對erlotinib組274例進(jìn)行回顧性基因分析顯示:EGFR突變率13%,其生存期優(yōu)于TRIBUTE組中其他患者(P<0.001);在erlotinib聯(lián)合化療組中,EGFR突變者的有效率高(P<0.05);但對生存期無顯著影響(P=0.96);K-ras突變率21%,其生存期明顯低于其他接受erlotinib聯(lián)合化療者。44精選版課件pptErlotinib

(OSI-774,Tarceva）TR

EGFR家族單克隆抗體45精選版課件pptEGFR家族單克隆抗體45精選版課件ppt

Cetuximab

(IMC-C225,Erbitux)EGFR的IgG1單克隆抗體直接對抗細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐。建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2。46精選版課件pptCetuximab

(IMC-C225,Erbitux)ECetuximab

(IMC-C225,Erbitux)Kim等的Ⅱ期臨床研究顯示,Cetuximab聯(lián)合多烯紫杉醇二線治療化療復(fù)發(fā)或耐藥的EGFR陽性的晚期NSCLC患者,有效率為28%,中位生存期7.5個月,這比單用多烯紫杉醇的療效高。另一項隨機(jī)的Ⅱ期試驗(LUCAS)對比用和不用Cetuximab聯(lián)合順鉑+長春瑞賓一線治療EGFR陽性的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者61例,初步結(jié)果顯示,Cetuximab聯(lián)合化療組有效率更高(53.3%對32.2%),而化療毒副反應(yīng)并沒有增加。47精選版課件pptCetuximab

(IMC-C225,Erbitux)Ki

Transtuzumab

(Herceptin,赫賽汀)人源化的抗HER2/neu單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)生長信號的傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞生長,并誘導(dǎo)體內(nèi)NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞48精選版課件pptTranstuzumab

(Herceptin,赫賽汀)人Transtuzumab

(Herceptin,赫賽汀)兩項大型隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗,比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽性的NSCLC患者的差異結(jié)果兩個試驗結(jié)論相似,Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng),但也沒有提高化療的療效，但試驗中，HER2/neu3+的患者對Herceptin反應(yīng)較好。提示Herceptin可能對NSCLC中這一少見的類型效果更好Herceptin對晚期NSCLC患者的作用還需要進(jìn)一步Ⅲ期試驗證實。49精選版課件pptTranstuzumab

(Herceptin,赫賽汀)兩項

抗血管生成藥物血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴(kuò)張是至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法?？寡苌伤幬锸怯筛鞣N不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。50精選版課件ppt抗血管生成藥物血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴(kuò)張是至關(guān)重要的51精選版課件ppt51精選版課件ppt腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長,防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。基于腫瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖!遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡;(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞;(3)利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。52精選版課件ppt腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通腫瘤生長與血管生成機(jī)制(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)

第一步：直徑大于1～2mm3的腫瘤釋放VEGF及招募bFGF因子啟動腫瘤血管生成步驟。

第二步：VEGF及bFGF刺激毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞遷移腫瘤，形成血管供給腫瘤所需營養(yǎng)物質(zhì)。

第三步：血管內(nèi)皮抑制素靶向毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制正在形成的腫瘤血管。

第四步：在內(nèi)皮細(xì)胞表面可以識別血管內(nèi)皮抑制素的特異性受體誘導(dǎo)毛細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞死亡。第五步：攜帶營養(yǎng)的新形成的血管被破壞。

第六步：由于缺少營養(yǎng)供給，腫瘤細(xì)胞死亡。

圖⒈Folkman教授的理論及血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）的作用機(jī)理53精選版課件ppt腫瘤生長與血管生成機(jī)制(Folkman,J.Ann.Sur腫瘤血管生成腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血管形成因子3.內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2.對細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽54精選版課件ppt腫瘤血管生成腫瘤4.腫瘤新生血管形成1.分泌血基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMP(Matrixmetalloproteinase)是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶,均可降解一種或幾種細(xì)胞外基質(zhì)成分,在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和prinomastat(AG-3340)是兩個人工合成的選擇性MMPI,在以往用于NSCLC的臨床研究中,均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大而結(jié)束試驗。目前正在NSCLC臨床試驗的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12，能競爭性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。55精選版課件ppt基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMP(MatrixmetallopVEGF抑制劑藥物作用點為血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有兩個：一為單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合，競爭性地阻斷信號通路的傳導(dǎo)；二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶，達(dá)到抑制和阻斷信號通路的目的。56精選版課件pptVEGF抑制劑藥物作用點為血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGF抑制劑VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。VEGF有5個異構(gòu)體,VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合而啟動血管生成。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達(dá)也與腫瘤預(yù)后相關(guān)。57精選版課件pptVEGF抑制劑VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形

Bevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)人源化的鼠抗VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻衄。Ⅱ期試驗中,用bevacizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC,比單用化療顯著延長了疾病進(jìn)展時間(TTP)(分別是7.4和4.2個月),提高了有效率(31.5%和18.8%),并適當(dāng)延長了生存期(17.7個月和14.9個月),尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。目前關(guān)于Bevacizumab用于NSCLC的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行中。58精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)Bevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(1)隨機(jī)對比PC與PCB方案一線治療晚期NSCLC病例選擇標(biāo)準(zhǔn)包括非鱗癌、初治NSCLC、PS0-1、無腦轉(zhuǎn)移者患者隨機(jī)接受PC方案或PCB方案(PC+bevacizumab)治療共隨機(jī)878例,PC方案和PCB方案的有效率分別為10%和27.7%(P<0.0001)59精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)EBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(2)男性有效率分別為12.2%和23.5%(P=0.006);女性分別為7.4%和31.7%(P<0.0001);PC方案和PCB方案的中位PFS分別為4.5個月和6.4個月(P<0.0001),中位生存期分別為10.2個月和12.5個月(P=0.0075),1年生存率分別為43.7%和51.9%,PCB方案均優(yōu)于PC方案。分層分析顯示總生存期方面男性接受PCB方案更能獲益HR0.69(P=01.003)。60精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)EBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)ECOG4599研究(3)PC和PCB方案的4級粒細(xì)胞減少分別為16.4%和24%(P=0.006),4級血小板減少分別為0%和1.4%(P=0.01),3/4級出血分別為0.7%和4.5%(P<0.001)。研究顯示,與PC方案相比,PCB在非鱗癌的治療中能明顯提高生存期,而且毒性可耐受。61精選版課件pptBevacizumab

(貝伐單抗，商品名Avastin)E

ZD-6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床前研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長,包括NSCLC。Ⅰ期臨床試驗顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進(jìn)行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗。62精選版課件pptZD-6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGZD-6474Natale等的一項研究中,病例選擇包括一線或二線含DDP方案治療后進(jìn)展者,患者隨機(jī)接受ZD6474300mg(83例)或gefitinib250mg(85例)治療,中位TTP分別為11.9周和8.1周(P=0.011)。Herbst等進(jìn)行的一項docetaxel或聯(lián)合ZD6474二線治療NSCLC的隨機(jī)研究中,127例晚期NSCLC隨機(jī)分組:docetaxel+安慰劑、docetaxel+ZD6474100mg、docetaxel+ZD6474300mg三組,中位TTP分別為12周、8.7周和17周。63精選版課件pptZD-6474Natale等的一項研究中,病例選擇包括一線或

內(nèi)皮抑制素(Endostatin)能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤生長。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對晚期實體瘤有一定的療效。國產(chǎn)的rh-Endostatin商品名為YH-16。史鶴玲等報道,YH-16與順鉑+長春瑞賓的化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC有提高化療療效及降低毒副反應(yīng)發(fā)生率的作用趨勢,能提高患者生活質(zhì)量,有一定的臨床應(yīng)用價值。64精選版課件ppt內(nèi)皮抑制素(Endostatin)能特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增65精選版課件ppt65精選版課件ppt66精選版課件ppt66精選版課件ppt恩度Ⅲ期臨床試驗NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國24個中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復(fù)治=2：1試驗組：對照組=2：1CDDP30mg/m2d1-1467精選版課件ppt恩度Ⅲ期臨床試驗NSCLCNVBNVBYH-1恩度Ⅲ期臨床試驗表9.兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP＋恩度NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.018668精選版課件ppt恩度Ⅲ期臨床試驗表9.兩組患者的療效比總結(jié)恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量，例如：緩解腫瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。患者生存與恩度使用周期相關(guān)，臨床可推薦患者盡早使用恩度、且在能耐受的情況下盡可能延長使用恩度的時間。

69精選版課件ppt總結(jié)恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯延長患者腫瘤緩解及生沙利度胺

(thalidomide,反應(yīng)停)能抑制血管內(nèi)皮生長因子bFGF和VEGF的表達(dá)，具有抗血管生成的作用,Ⅰ、Ⅱ期的臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副作用小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實了其用于NSCLC的可行性。正在進(jìn)行一項Ⅲ期臨床試驗(ECOG3598),研究Ⅲb期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。70精選版課件ppt沙利度胺

(thalidomide,反應(yīng)停)能抑制血管內(nèi)皮生選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過程的限速酶目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶:結(jié)構(gòu)型COX-1和誘生型COX-2正常情況下,COX-1在大多數(shù)組織中表達(dá),以維持機(jī)體生理功能,而COX-2則不表達(dá),在一些病理狀態(tài)下,如炎癥或腫瘤中COX-2的表達(dá)量迅速上升。71精選版課件ppt選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑環(huán)氧化酶是催化花生四烯選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑文獻(xiàn)報道90%的侵襲性肺癌COX-2表達(dá)上調(diào)。COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。72精選版課件ppt選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑文獻(xiàn)報道90%的侵襲塞來昔布

(celecoxib,商品名:西樂葆)選擇性的COX-2抑制劑在動物實驗中,已觀察到其可以抑制肺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。一項塞來昔布聯(lián)合多烯紫杉醇和依立替康治療晚期NSCLC的試驗表明,口服塞來昔布(400mg,bid)可以增強(qiáng)化療藥的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑可增加心血管事件的發(fā)生,國內(nèi)外專家建議,應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和(或)療程。73精選版課件ppt塞來昔布

(celecoxib,商品名:西樂葆)選擇性的CO法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(Farnesyltransferas

inhibitors,FTIs)癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化,才具有促細(xì)胞增殖和血管生成的