PD-1和PDL-1的研究進(jìn)展修改

PD-1和PDL-1的研究進(jìn)展蚌醫(yī)一附院腫瘤內(nèi)科王子安教授主要內(nèi)容基本概念作用機(jī)制臨床應(yīng)用未來展望一、基本概念程序性死亡因子1及其配體（PD-1/PD-L1）是一對免疫共刺激因子。正常情況下，PD-1通過其配體PD-L1發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年來，PD-1及其配體PD-L1因其參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制而受到關(guān)注。PD-1/PD-L1信號通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷PD-1/PD-L1信號通路可逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。1、PD-1的基本概念PD-1(又稱CD279)是一種免疫抑制性受體，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白，程序性細(xì)胞死亡分子-1受體，1992年由Ishida等采用消減雜交方法于凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到并命名。PD-1的基本概念PD-1在激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，PD-1胞內(nèi)區(qū)存在兩個酪氨酸殘基，分別參與構(gòu)成了N端的一個免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif，ITIM)和C端的一個免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序(immunoreceptortyrosin-basedswitchmotif，ITSM)；胞外區(qū)則是由一個IgV樣結(jié)構(gòu)域組成，含有多個糖基化位點并被重度糖基化，該結(jié)構(gòu)域可以與配體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制T細(xì)胞活化的功能。2、PDL-1的基本概念PD-L1PD-1有兩種結(jié)合配體，PD-L1和PD-L2，兩者的表達(dá)有所不同，PD-L2表達(dá)比較局限，主要表達(dá)在活化的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少數(shù)腫瘤上。PD-L1則在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞廣泛表達(dá)，同時在機(jī)體一些免疫屏蔽部位如胎盤、眼及其上皮肌肉，肝和血管內(nèi)皮等組織表達(dá)。因此PD-L1在體內(nèi)的作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過PD-L2。

PDL-1的基本概念PD-L1又名CD274，屬于B7家族的成員命名為B7同源1(B7-H1)。PD-L1蛋白含有IgV樣區(qū)、IgC樣區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)，其中細(xì)胞質(zhì)尾區(qū)與細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，IgV區(qū)和IgC區(qū)則參與細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，TNF、IFNγ、IL-4、粒細(xì)胞刺激因子和IL-10等多種細(xì)胞因子可以上調(diào)PD-L1在不同細(xì)胞中的表達(dá)。PDL-1的基本概念二、作用機(jī)制Merlo等認(rèn)為腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種微觀的生物進(jìn)化過程，優(yōu)勝劣汰的自然選擇在此同樣適用，而腫瘤的免疫編輯在自然選擇中扮演至關(guān)重要的角色。目前廣為人知的免疫檢查點包括：CTLA-4~CD80/CD86,PD1~PD-L1/PD-L2，GAL9~TIM3(galectin-9/Tcellimmunoglobulinandmucindomain3)，TCR~LAG3(Tcellreceptor/lymphocyteactivationgene3)，andHVEM~BTLA(hepatitisvirusentrymediator/BandTlymphocyteatenuator)，其中PD-1/PD-L1已成為近年來腫瘤免疫治療的研究熱點。腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-1/PD-L1募集免疫抑制細(xì)胞及細(xì)胞因子，降低腫瘤細(xì)胞的抗原性，使免疫微環(huán)境的天平由穩(wěn)態(tài)向免疫抑制傾斜，這個過程被稱為免疫編輯(immunoediting)。免疫編輯包括清除、均衡、逃逸三個過程。腫瘤細(xì)胞通過免疫編輯最終逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，形成臨床可以檢測的腫瘤。作用機(jī)制作用機(jī)制PD-1/PD-L1信號通路是腫瘤細(xì)胞用于抑制機(jī)體免疫的有力武器，深入了解PD-1/PD-L1信號通路及其所導(dǎo)致的抑制性的免疫微環(huán)境對于研究腫瘤免疫治療是不可或缺的。在機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，PD-1/PD-L1信號通路的激活可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，防止自身免疫的發(fā)生，而在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1信號通路激活可使T細(xì)胞免疫效應(yīng)降低，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長。作用機(jī)制PD-1/PD-L1介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制可能包括以下幾方面：1)抑制多種T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子如GATA-3和T-bet等的表達(dá)。2)抑制CD8+T淋巴細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CTL)的增殖和活性，誘導(dǎo)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的凋亡，腫瘤細(xì)胞可由此逃避CTL殺傷，減弱機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。作用機(jī)制3)誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1能通過與PD-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性T細(xì)胞的凋亡。4）.在腫瘤微環(huán)境中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)可抑制腫瘤特異性免疫反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，PD-1/PD-L1的結(jié)合可以促進(jìn)Treg的分化。其中，CD4+CD25+Foxp3+是一群具有抑制性作用的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，它們可通過細(xì)胞接觸或分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子從而抑制免疫應(yīng)答。作用機(jī)制PD-1/PD-L1與腎細(xì)胞癌

PD-1/PD-L1與非小細(xì)胞肺癌PD-1/PD-L1與乳腺癌臨床應(yīng)用PD-1/PD-L1與胃癌實體腫瘤1、PD-1/PD-L1與非小細(xì)胞肺癌

PD-1/PD-L1信號通路抑制劑作為肺癌免疫治療的新方法，其抗腫瘤療效已經(jīng)得到證實。國外臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1信號通路抑制劑將成為癌癥免疫治療的新靶點。Ⅰ期臨床試驗提示僅有少數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者對于抗PD-1抗體有效，PD-L1陽性、陰性患者的客觀緩解率分別為36%、10%，因此，PD-L1的表達(dá)可能與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的效果相關(guān)。1、PD-1/PD-L1與非小細(xì)胞肺癌目前，抗PD-L1抗體（Nivolumab，pembrolizumab）及抗PD-1抗體（BMS-936559、MPDL3280a、MEDI-4736）在治療非小細(xì)胞肺癌中的良好效果和安全性已得到越來越多的證實。其中，Nivolumab（

尼魯單抗）和pembrolizumab（默沙東）已進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。PD-1/PD-L1與非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合用藥近期研究顯示，PD-L1陽性與EGFR基因突變關(guān)。EGFR基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1陽性與PD-L1陰性對比，無疾病進(jìn)展時間明顯延長。并推測EGFR