中藥新藥申報資料中長期毒性試驗存在的問題

中藥新藥申報資料中長期毒性試驗的

常見問題

一．長期毒性試驗的目的和意義

長期毒性試驗是安全性評價重要內(nèi)容之一，其目的是：觀察反復(fù)給藥情況下，實驗動物對受試物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和損害程度及可逆性等；實驗動物能耐受的劑量范圍，無毒反應(yīng)的劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍，還可了解毒性產(chǎn)生時間、持續(xù)時間、可能反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時間、有否遲發(fā)性毒性反應(yīng)、有否蓄積毒性或耐受性等。

長毒試驗是臨床前毒性評價的主要內(nèi)容，是能否過渡至臨床試驗的主要依據(jù)。其結(jié)果為臨床安全用藥的劑量設(shè)計提供參考依據(jù)，為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)護(hù)及生理生化指標(biāo)監(jiān)測提供依據(jù)。

（1）判斷受試物是否能進(jìn)行臨床試驗；（2）預(yù)測人臨床用藥的可能毒性反應(yīng)及其安全范圍；

（3）為臨床初始劑量選擇等提供重要的參考依據(jù)；

（4）確定臨床試驗中的防治措施和著重觀測指標(biāo)。

二、常見問題討論

常見問題主要集中在試驗設(shè)計（包括試驗周期、劑量設(shè)計、指標(biāo)選擇等）、結(jié)果分析和資料整理上。

（一）試驗設(shè)計方面

1.試驗周期

試驗周期是長毒中至關(guān)重要的問題。試驗周期設(shè)計不合理，脫離臨床實際使用情況，如試驗周期過短，達(dá)不到長期毒性試驗的要求，這是在審評中最常見的問題，也是要求重做長毒的最主要原因之一。如某藥臨床試驗療程定為2個月，而僅提供了3個月的大鼠長毒試驗資料，這樣，試驗周期則過短。

長毒試驗的周期應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)癥）的特點來定。建議為：臨床用藥期為1周內(nèi)者，可做2周；1周以上，2周以內(nèi)者，應(yīng)為1個月；2-4周者，應(yīng)為3個月；4周以上者，大鼠應(yīng)為6個月，犬應(yīng)為9個月，此為最長試驗周期。對功能主治有若干項者，應(yīng)按臨床實際用藥最長療程的功能主治來確定試驗周期。對一些慢性病的治療藥，如用于高血脂、高血壓、抗抑郁等類藥物，在臨床上可能會長期應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)疾病實際所需療程按最長試驗周期提供長毒資料。有很多長毒試驗的試驗設(shè)計按臨床研究方案制訂的療程來確定長毒試驗給藥時間，這是不科學(xué)的，因為臨床方案中療程的設(shè)計依據(jù)是要求在確定的療程時間內(nèi)觀察到藥物的有效性。如某一用于糖尿病的藥物，臨床方案中療程可能設(shè)計為4周，而實際用藥卻可能遠(yuǎn)超過4周（可能長期使用），如僅按4周的療程設(shè)計長毒試驗則明顯不妥。2.劑量的設(shè)計：

劑量的設(shè)計是長毒試驗的關(guān)鍵。常見問題是：劑量設(shè)計不合理，如低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找出安全劑量；高劑量設(shè)計過低而未找到毒性劑量；劑量組僅設(shè)2個等等。主要原因可能是：藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗分離，試驗人員互不交流；不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為高劑量做了相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了；未進(jìn)行預(yù)試驗等。

按照法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求，長毒試驗一般應(yīng)設(shè)3個劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效學(xué)研究的有效劑量，此劑量下應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求動物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)或個別動物死亡。在高、低劑量間應(yīng)再設(shè)一中劑量組。中藥有效成分、有效部位制成的新藥及中藥注射劑多數(shù)來自于科研，無足夠的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性顯得尤為重要，這時劑量更應(yīng)合理設(shè)計。故這類藥物長毒試驗劑量設(shè)計時主要是參考藥效學(xué)試驗有效劑量和急毒試驗結(jié)果來確定。

很多申報者認(rèn)為中藥新藥的長毒試驗不應(yīng)該出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)，這是一個誤區(qū)。因長毒試驗中的目的是為了找出中毒劑量、確定安全范圍、尋找毒性靶器官、判斷毒性的可逆性，給臨床提供參考信息，故中藥復(fù)方制劑長毒試驗高劑量不應(yīng)簡單追求達(dá)到臨床劑量的50倍，而應(yīng)合理設(shè)計才能達(dá)到長毒試驗的目的。一般建議高劑量盡可能采用最大給藥量或出現(xiàn)明顯中毒甚至個別動物死亡的劑量。當(dāng)然，一些具體藥物會因某些原因而不一定能完全按要求進(jìn)行，這時則應(yīng)靈活掌握，具體問題具體分析。

低劑量組設(shè)置過高也偏離長毒試驗的原則，長毒是為了考察長期給藥對動物造成的影響，預(yù)測臨床用藥的安全性，故要求低劑量應(yīng)略高于主要藥效學(xué)研究的有效劑量，該劑量長期給藥的毒性反應(yīng)情況可基本反映其在有效劑量時的安全性，此劑量下一般應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

有些試驗僅設(shè)兩個劑量組也不盡合理，按規(guī)范的要求應(yīng)設(shè)三個劑量組。在一些情況下，高劑量組出現(xiàn)毒性，低劑量組雖未發(fā)現(xiàn)明顯毒性，但因其與藥效學(xué)劑量相距較近（治療指數(shù)較?。?，故難以判斷本品臨床試驗的安全性，如設(shè)一中劑量組，且未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，則有利于判斷其可能的安全范圍。許多資料中劑量表示方法不明確，未說明劑量單位是制劑量、提取物量還是生藥量。為保證資料的規(guī)范性，建議中藥有效成分或有效部位以有效成分量或有效部位量mg（或g）/kg表示，中藥復(fù)方類則以g生藥/kg表示。在資料中，還應(yīng)說明長毒試驗劑量設(shè)計的依據(jù)，說明長毒試驗劑量與動物藥效學(xué)有效劑量及擬臨床人用劑量之間的關(guān)系。

3指標(biāo)的選擇

原則上觀察指標(biāo)力求全面并針對受試物特點選擇相應(yīng)的敏感指標(biāo)。建議除一般指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)受試物的特點和在其他試驗中已觀察到的某些改變，增加相應(yīng)的觀察指標(biāo)，指標(biāo)觀察全面，以使