pvc輸液器的不良反應(yīng)和安全性

pvc輸液器的不良反應(yīng)和安全性

液體輸送器是一種常見(jiàn)的一次性醫(yī)療設(shè)備，可以建立靜脈和液體之間的通道。中國(guó)每年使用50多億件。傳統(tǒng)輸液器以PVC為原料制作,高性能聚烯烴熱塑彈性體(TPE)被認(rèn)為是制作一次性輸液器更安全更高性能的材料。目前,我國(guó)臨床上廣泛使用的輸液器由PVC材料制成。研究表明,高分子塑料容器在使用中可能釋放對(duì)人體有危害的物質(zhì)進(jìn)入溶液,尤其是加入鄰苯二甲酸二(DEHP)之后,且高分子材料對(duì)藥物有不穩(wěn)定性。本文著重綜合分析醫(yī)用PVC材料對(duì)藥物及其對(duì)人體健康的影響。一、dehp增塑材料DEHP是Di-(2-ethylhexyl)phthalate的縮寫(xiě),分子式為C6H4(CO2C8H17)2,也稱鄰苯二甲酸二辛酯(DOP),是一種無(wú)色、無(wú)味的人工合成的有機(jī)化合物,易溶于汽油和油漆中(見(jiàn)右下分子結(jié)構(gòu)圖)。用DEHP增塑的PVC被廣泛使用于制造人造革、農(nóng)用薄膜、包裝材料、注射器、電纜等。沒(méi)有增塑的PVC在室溫下較硬并且易碎,因此需要在PVC中加入增塑劑以改善這種高分子材料的柔軟性。有多種增塑劑可以用于PVC的增塑,鄰苯二甲酸二異辛酯是醫(yī)用PVC的最常用增塑劑。(一)dehp的安全性國(guó)際癌癥研究中心(IARC)將DEHP劃分為第三類(lèi)致癌物,即動(dòng)物可疑致癌物,而非人類(lèi)致癌物。因?yàn)槟壳爸挥袆?dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果表明,DEHP可能具有致癌性,但迄今尚無(wú)人體流行病學(xué)資料。近年來(lái)美國(guó)跟日本也分別作了相關(guān)的研究報(bào)告。2002年7月FDA在關(guān)于DEHP增塑PVC醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的研究報(bào)告中指出,在日常生活中每個(gè)人每天幾乎都會(huì)接觸DEHP,而某些人群因?yàn)獒t(yī)學(xué)治療的需要可能會(huì)接觸較多的DEHP。DEHP會(huì)析出到和醫(yī)療器械接觸的溶液中,析出的量跟溫度、液體的脂質(zhì)成分和接觸的時(shí)間有關(guān)。嚴(yán)重疾病患者需要多種治療,因此會(huì)接觸更多的DEHP。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明DEHP具有廣泛的不良反應(yīng),DEHP喂食大鼠后,可致大鼠不育,尤其是對(duì)雄性大鼠睪丸可造成不可逆的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致胎鼠畸形或死胎。日本厚生省在同年10月發(fā)表了“醫(yī)藥和醫(yī)療用品安全”信息通報(bào)。在報(bào)告中勸告醫(yī)務(wù)保健人員盡量少用或者不使用含DEHP的PVC醫(yī)療用品。DEHP被認(rèn)為是一種一般毒性的化合物,對(duì)人睪丸產(chǎn)生有害作用,可耐受的日攝入量為40~140ug/kg。試驗(yàn)表明血袋和體外循環(huán)心肺機(jī)的測(cè)定結(jié)果都超過(guò)了這個(gè)限度。美國(guó)FDA認(rèn)為DEHP可耐受的日攝入量為600ug/kg。相比之下,日本的要求更為嚴(yán)格。研究發(fā)現(xiàn)DEHP的危害主要取決于兩個(gè)方面:一是病人對(duì)DEHP的敏感性,男性胎兒、男性新生兒和青春發(fā)育期的男性都屬于高危人群;二是病人所吸收DEHP的量,這一方面取決于病人接受治療的形式、頻率和持續(xù)時(shí)間。(二)hp安全評(píng)估1.釋放進(jìn)入人體dehp的量使用PVC靜脈輸液袋輸注晶體液(例如生理鹽水、D5W、林格氏液)時(shí)釋放進(jìn)入人體DEHP的量對(duì)人體有很小,沒(méi)有危害。另外,使用PVC袋儲(chǔ)存和輸注需要載體增強(qiáng)溶解性的藥物,只要按照標(biāo)示說(shuō)明書(shū)的要求,釋放進(jìn)入人體的DEHP的量對(duì)人體幾乎沒(méi)有危害。2.dehp誘導(dǎo)的不良反應(yīng)病人接受全腸道外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)攝入DEHP的劑量估計(jì)低于TI值(耐受攝入量),提示在這些病人由DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)是可以不必顧慮的。另外,非PVC袋和管路也常用于輸注全腸道外營(yíng)養(yǎng)復(fù)合物,進(jìn)一步減少了由DEHP介導(dǎo)的不良反應(yīng)的幾率。新生兒接受全腸道外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)攝入DEHP的劑量還不能確定。3.新生兒血漿單采dehp的安全性病人在短時(shí)間內(nèi)輸入大量的血液和血液制品可能會(huì)攝入相對(duì)較高劑量的DEHP,如創(chuàng)傷、手術(shù)接受大量輸血。但對(duì)于高危病人來(lái)說(shuō),DEHP的危害可以忽略不計(jì)。嬰幼兒接受換血治療從血液中攝入的DEHP的量相對(duì)較少,血漿單采捐獻(xiàn)者從時(shí)間上考慮DEHP的危害也是可以忽略不計(jì),因此捐獻(xiàn)血小板和血漿人群可以不必顧慮DEHP引起的不良反應(yīng)。有兩種人群在接受輸血后攝入DEHP會(huì)有較高的風(fēng)險(xiǎn),主要是接受血液置換的嬰幼兒和接受體外循環(huán)膜式氧合手術(shù)的成年病人。然而,進(jìn)行這兩種治療的病人相對(duì)較少,所以由于血液置換和體外循環(huán)膜式氧合攝入大量DEHP的病人群體是很小的。4.hp的量根據(jù)最近研究的資料表明,血液透析病人攝入DEHP的量很少,不會(huì)對(duì)病人造成不良影響。另外,DEHP釋放進(jìn)入腹膜透析液的量也很少,因此腹膜透析病人DEHP的攝入量對(duì)病人無(wú)不良反應(yīng)。5.血液透析母親新生兒的劑量腸道營(yíng)養(yǎng)中的脂質(zhì)能從PVC袋和管道中析出相當(dāng)多的DEHP,因此這些病人可能會(huì)處在DEHP介導(dǎo)不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。根據(jù)理論推算,血液透析母親哺乳嬰兒有可能攝入高劑量的DEHP,然而這些嬰兒的實(shí)際攝入量是很難確定的。由于在評(píng)價(jià)中具有很大的不確定度,另外血液透析婦女通常也多為不孕,因此這種情況的嬰兒人群也是相當(dāng)少的。通過(guò)乳泵的母乳儲(chǔ)存袋通常采用聚乙烯或聚乙烯涂層尼龍袋,因此嬰兒不會(huì)有因?yàn)橥ㄟ^(guò)乳泵和母乳儲(chǔ)存袋攝入DEHP的可能性。6.ehp不良反應(yīng)發(fā)生率更高美國(guó)FDA人類(lèi)生殖毒性評(píng)價(jià)中心的專(zhuān)家小組通過(guò)研究做出的結(jié)論是:兒童接受醫(yī)療器械治療對(duì)DEHP不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。這一結(jié)論從以下3個(gè)方面得到支持:兒童接受醫(yī)療器械治療過(guò)程中攝入DEHP的量比成人多;兒童和成人藥物代謝動(dòng)力學(xué)的差異使得兒童吸收更多,DEHP轉(zhuǎn)化成MEHP更多和MEHP的排泄較少;兒童在藥物動(dòng)力學(xué)上比成人對(duì)DEHP的不良反應(yīng)更敏感。二、分散液壓機(jī)的藥物兼容性PVC對(duì)藥物產(chǎn)生吸附以及吸附程度是臨床人員比較關(guān)注的問(wèn)題。(一)吸收作用：藥物的吸附1.pvc和腦膠殘充液的吸附(1)氯丙嗪:用快速計(jì)時(shí)電流測(cè)定法研究PVC、聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚乙烯(PE)、醋酸乙烯及玻璃等材料表面對(duì)氯丙嗪藥物的吸附影響。結(jié)果表明,對(duì)氯丙嗪吸附最大的為PVC,其次為HDPE,而玻璃和PP對(duì)氯丙嗪的吸附最小。(2)勞拉西泮:將勞拉西泮加入含有0.9%氯化鈉或乳酸林格氏液的PVC袋裝輸液中,室溫下貯存24小時(shí)后其含量下降17%~25%。而用聚乙烯管輸注4小時(shí),地西泮含量幾乎不變。(3)芬太尼:用PVC袋和PE袋盛裝枸櫞酸芬太尼和氟尿密啶的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉混合溶液,觀察芬太尼濃度的變化,結(jié)果在PVC袋中芬太尼濃度在24小時(shí)內(nèi)下降70%,而在對(duì)照的PE袋中未發(fā)現(xiàn)芬太尼濃度下降。比較PVC袋與玻璃瓶對(duì)芬太尼濃度的影響中發(fā)現(xiàn),PVC袋使芬太尼濃度下降,而用玻璃瓶則無(wú)影響。2.環(huán)孢素a輸液管和藥物試劑(1)環(huán)孢素A:在環(huán)孢素A的藥物濃度監(jiān)測(cè)研究中發(fā)現(xiàn),使用PVC輸液管在24小時(shí)后,環(huán)孢素A幾乎損失了40%~50%,但在相同條件下,用PE或聚丁二烯(PB)輸液管不會(huì)引起環(huán)孢素A濃度的損失,表明在應(yīng)用環(huán)孢素A靜脈輸注時(shí),應(yīng)用非PVC輸液管以保證藥物濃度。(2)大環(huán)哌喃:大環(huán)哌喃(FK-506)加入5%葡萄糖溶液中分別貯存于PVC袋、聚烯烴袋和玻璃瓶中。在室溫下,PVC袋中FK-506濃度,6小時(shí)下降15%,24小時(shí)下降19%,48小時(shí)下降26%,而其他兩種材料盛裝的藥物,其濃度在觀察的48小時(shí)內(nèi)保持不變。3.材料吸附性測(cè)試以低密度聚乙烯(LDPE)容器、玻璃瓶和PVC袋,分別對(duì)Carmustine、Carboplatin、Cytarabine、Dacarbazine、Fluorouracil、Gemcitabine,Melphalan、Methotrexate、Vinorelbine9種抗癌藥物的材料吸附性作比較。以0.9%氯化鈉作為輸液介質(zhì),5%葡萄糖溶液作為存儲(chǔ)環(huán)境。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在室溫下,PVC對(duì)Carmustine的吸附作用明顯,5.5小時(shí),其濃度下降約25%,而LDPE容器及玻璃瓶中,其藥物濃度下降分別不超過(guò)10%和5%;在4℃時(shí),貯存72小時(shí),Carmustine的濃度下降了17%,與此同時(shí),在LDPE容器和玻璃瓶里面的Carmustine幾乎沒(méi)有損失。4.pvc和其它類(lèi)抗菌藥物的吸附(1)尿激酶:尿激酶加入5%葡萄糖溶液的PVC袋裝輸液后20~30分鐘內(nèi)其濃度減少l5%~20%,而裝在PP袋和玻璃瓶?jī)?nèi)的尿激酶濃度在24小時(shí)內(nèi)沒(méi)有下降。此外尿激酶加入PVC袋裝的0.9%氯化鈉溶液中濃度也未下降。這表明PVC對(duì)尿激酶的吸附還受其他因素的影響。(2)胰島素:胰島素和許多多肽類(lèi)藥物均可被PVC、PE和玻璃制品吸附,且接觸面積越大,吸附越多。其中PVC對(duì)胰島素吸附量最大,15秒鐘內(nèi)胰島素即可被吸附55%。為減少吸附,可在輸液中加入適量氯化鉀(500ml胰島素混合加入10%氯化鉀15ml)。5.降低總壓降壓(1)硝酸甘油:加入PVC袋內(nèi)和用PVC輸液器靜滴2小時(shí),其濃度可降低20.7%。(2)硝酸異山梨醇酯:硝酸異山梨醇酯加入PVC袋內(nèi)和用PVC輸液器靜滴2小時(shí),其濃度可降低50%。6.藥物的裝量(1)川芎嗪:周密妹等人將中藥注射劑川芎嗪加入PVC腹膜透析袋后川芎嗪濃度下降。對(duì)PVC袋與玻璃瓶裝藥比較發(fā)現(xiàn),藥物濃度為40mg/L,裝量為500mL時(shí),貯存8小時(shí),PVC袋中藥物濃度下降6.3%,至24小時(shí)下降9.6%;當(dāng)裝量為50mL時(shí),8小時(shí)濃度下降26.1%,24小時(shí)濃度下降43.2%,而玻璃瓶中藥物濃度在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定,且不受裝量的影響。(2)PVC容器和輸液器對(duì)胺碘酮amiodarone、利多卡因lidocaine、肼屈嗪Hydralazine、硫噴妥鈉pentothalsodium、華法林(warfarin)、尼莫地平(Nimodipine)、降鈣素(Calcitonin)、他克莫司(tacrolimus)和卡莫司汀(carmustine)、單硝酸異山梨酯(IsosorbideMononitrate)、氯喹(chloroquine)等的吸附作用也可對(duì)臨床治療造成較大影響。對(duì)酚妥拉明有輕度吸附作用。同時(shí),資料顯示PVC對(duì)乳酸環(huán)、丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、氟康唑、甲硝唑、甘露醇、利巴韋林、碳酸氧納、利多卡因9種臨床常用藥物沒(méi)有吸附作用,可安全用于臨床。(二)影響吸附效果的因素1.pvc材料的吸附PVC對(duì)某些藥物有吸附作用,而對(duì)另外一些藥物則無(wú)吸附影響。如Beitz等將9種抗癌藥物作吸附實(shí)驗(yàn),僅發(fā)現(xiàn)卡莫司丁在PVC材料中有較強(qiáng)的吸附,而其他藥物未發(fā)現(xiàn)有吸附損失。劉翎等人指出葛根素注射液在流經(jīng)PVC輸液器后在3h內(nèi)未發(fā)現(xiàn)濃度的改變。同時(shí),鄒素蘭等人研究得出,不同廠家的輸液器對(duì)葛根素注射液的吸附不會(huì)引起藥物濃度的顯著變化。而王莉在研究PVC包裝袋對(duì)甘露醇影響中證實(shí)了PVC對(duì)甘露醇沒(méi)有吸附作用。2.ph值對(duì)pvc吸附芬太尼的影響一般來(lái)說(shuō),pH影響藥物的離解程度,從而影響藥物的脂溶性,影響吸附效果。Sattler等報(bào)道的芬太尼吸附試驗(yàn),用4種不同的pH值,結(jié)果隨著pH值的升高,PVC對(duì)芬太尼的吸附越多。在尿激酶吸附試驗(yàn)中,當(dāng)尿激酶加入含0.9%氯化鈉溶液的PVC輸液袋中未發(fā)現(xiàn)尿激酶有被吸附損失,而藥物加入5%葡萄糖溶液的PVC袋,尿激酶濃度下降15%~20%,而玻璃瓶對(duì)尿激酶無(wú)吸附,且不受輸液介質(zhì)的影響。3.pvc對(duì)勞拉西材料的吸附,在一般意義上就是,其主要是利用勞拉西路徑,在一般資料中,其又其濃度比其造成的,其五反比、l39%;在情況下,其對(duì)于社會(huì)內(nèi)PVC對(duì)卡莫司丁的吸附,當(dāng)溫度在4℃時(shí),5.5小時(shí)其濃度僅下降5%,而室溫下,濃度即下降25%。又如PVC對(duì)勞拉西泮的吸附,在24h內(nèi),4℃時(shí)其濃度下降8%~9%,24℃時(shí)其濃度下降l7%,在37℃時(shí)其濃度下降了27%~29%。表明溫度越高越易于吸附。4.pvc和尿激酶的吸附時(shí)間,城市小鼠尿激酶試驗(yàn)總有效率20d,其4.在5%葡萄糖溶液中,尿激酶稀釋濃度為1.5×106IU/L,PVC對(duì)其有吸附影響(30min內(nèi)藥物濃度減少15%~20%),而當(dāng)尿激酶濃度改5×106IU/L,PVC對(duì)其竟無(wú)任何吸附影響。表明藥物濃度也會(huì)嚴(yán)重影響到吸附效果。三、pvc輸液器PVC材料中添加了使其穩(wěn)定和軟化的無(wú)法降解的有毒物質(zhì)DEHP,對(duì)環(huán)境和人類(lèi)健康造成了不良影響,而PVC本身作為輸液器就存在一定的局限性。歐美部分國(guó)家已從2007年1月起禁止使用由PVC材料制成的一次性輸液器。由于經(jīng)濟(jì)水平的限制,雖然國(guó)內(nèi)PVC材料的輸液袋于1999年停止使用,但在我國(guó)的臨床上PVC材質(zhì)的輸液器材仍是應(yīng)用最為廣泛的輸液器材。通過(guò)DEHP安全測(cè)評(píng),在大多數(shù)臨床使用情況下從PVC醫(yī)療器械中釋放出DEHP的量不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),但是根據(jù)研究資料表明對(duì)特殊人群主要是男性胎兒、男性新生兒和青春發(fā)育期的男性有潛在的高危風(fēng)險(xiǎn)。PVC輸液器