基于臨床數(shù)據(jù)的慢性乙肝患者典型證候診斷模型構(gòu)建

基于臨床數(shù)據(jù)的慢性乙肝患者典型證候診斷模型構(gòu)建

目前，世界上有4億多億肝炎患者（hbv），慢性肝炎（chb）在東南亞、中國和非洲嚴(yán)重流行。中醫(yī)藥以證(證候)為基礎(chǔ)、辨證論治為特色,對于慢性乙肝患者的臨床個體化診療具有積極意義。然而,目前中藥治療慢性乙肝尚缺少嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大規(guī)模的隨機(jī)雙盲、多中心臨床研究,其中一個重要原因在于基于經(jīng)驗(yàn)的證候診斷難以客觀化,而缺少證候診斷的臨床研究又不足以體現(xiàn)中醫(yī)特色。因此,慢性乙肝的證候客觀化研究成為當(dāng)務(wù)之急。當(dāng)前的醫(yī)學(xué)研究越來越重視統(tǒng)計(jì)和定量模型的使用。近年來多種數(shù)據(jù)分析方法也被用于中醫(yī)證候的量化與客觀化診斷研究。我們的前期研究發(fā)現(xiàn),臨床癥狀的有效組合有助于慢性胃炎中幽門螺桿菌感染的診斷,特定的癥狀、體征組合能夠在一定程度上反映SARS患者的預(yù)后情況以及中西藥物的療效。從特定癥狀組合出發(fā),還初步發(fā)現(xiàn)證候的生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志及動態(tài)演化特征。因而,通過多種數(shù)據(jù)分析方法的合理聯(lián)用,基于數(shù)據(jù)構(gòu)建證候的診斷模型不僅必要,而且可能。為此,本研究在較大樣本臨床調(diào)查的基礎(chǔ)上,聯(lián)合采用多種方法對慢性乙肝患者的典型證候特點(diǎn)、有效指標(biāo)組合進(jìn)行了分析,并嘗試建立慢性乙肝患者兩種典型證候的診斷模型。數(shù)據(jù)和方法1慢性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)2005年1月—2006年12月,在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院共采集1004例慢性乙肝患者,患者均簽署知情同意書。慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會病毒性肝炎防治方案,排除慢性重型肝炎和其他肝炎病毒重復(fù)感染。所有調(diào)查病例均符合下述標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲,HBVDNA≥105000copies/L,血清HBeAg陽性,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)2～10倍于正常值。同時,按照國標(biāo)《中醫(yī)病證分類與代碼》、行標(biāo)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》,由兩位專家對患者進(jìn)行辨證。2臨床調(diào)查和檢測指標(biāo)從中醫(yī)、西醫(yī)兩個角度,通過分析中國期刊網(wǎng)和PubMed中慢性乙型肝炎的文獻(xiàn),提取20項(xiàng)體征、88項(xiàng)癥狀,以及舌脈象,并對每例患者進(jìn)行臨床調(diào)查。同時,采集每個受試患者的血清并進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測:HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb、HBV-DNA、ALT、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP),并測量門靜脈直徑。血清HBsAg/HBsAb、HBeAg/HBeAb采用微粒子酶免疫分析技術(shù)(MEIA)測定。3數(shù)據(jù)分析與模型構(gòu)建按Flahault等的方法進(jìn)行樣本量估算。采用t檢驗(yàn)、Logistic回歸、決策樹以及貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法,應(yīng)用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與模型構(gòu)建。顯著性界值為0.05。采用BackwardLogistic回歸用于數(shù)據(jù)分析,其中定量數(shù)據(jù)予以離散化。采用二分決策樹算法構(gòu)建模型。采用BNPowerConstructor進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果1慢性乙肝患者的證候診斷與觀察1004例慢性乙肝患者平均年齡為(35.2±11.5)歲,男性768例(76.5%),女性236例(23.5%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)癥狀、體征以及舌脈象,發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上的患者表現(xiàn)出以下11項(xiàng)癥狀與體征:困倦乏力(85.3%)、尿黃(77.8%)、脅肋(肝區(qū))疼痛(75.0%)、口渴(68.5%)、煩躁易怒(61.7%)、胃部滿悶(59.5%)、舌紅(57.3%)、口苦(56.2%)、食欲不振(53.3%)、面色晦暗(52.6%)、苔白(51.7%)。表明慢性乙肝患者具有較為復(fù)雜、廣泛的臨床表現(xiàn)?；颊叩淖C候診斷主要為:肝郁脾虛證366例(36.45%),肝膽濕熱證340例(33.86%)。其余的298例(29.68%)患者分別診斷為濕邪困脾證、肝郁氣滯證、肝血瘀阻證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、正虛邪留證。2數(shù)據(jù)分析與模型構(gòu)建706例屬于肝膽濕熱證和肝郁脾虛證的患者中,340例(48.2%)屬于肝膽濕熱證,366例(51.8%)屬于肝郁脾虛證;男性566例(80.2%),女性140例(19.8%);年齡(35.0±11.3)歲。經(jīng)樣本量估算,肝膽濕熱證、肝郁脾虛證的樣本量符合進(jìn)一步分析的條件,因此主要針對肝膽濕熱證、肝郁脾虛證開展進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析與模型構(gòu)建。首先采用t檢驗(yàn)對14項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。肝膽濕熱證、肝郁脾虛證兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果,經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2.1兩組意義的癥狀及指標(biāo)采用Logistic回歸分析分析兩組患者的癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。肝膽濕熱證賦值為1,肝郁脾虛證賦值為0。結(jié)果發(fā)現(xiàn)19個具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的癥狀及指標(biāo),即鞏膜黃染、口苦、食欲不振、尿黃、太息、淡紅舌、舌有齒痕、苔白、苔膩、脈細(xì)、目赤、盜汗、兩目干澀、腸鳴、尿頻而清、肝區(qū)叩擊痛、HBeAg、ALT、GGT。兩組之間差異最為顯著的癥狀為鞏膜黃染、口苦、淡紅舌、舌有齒痕以及苔白(P<0.001)。運(yùn)用該Logistic回歸模型,依據(jù)706例患者的癥狀表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行辨證,結(jié)果536例患者被準(zhǔn)確判斷,診斷準(zhǔn)確率為75.92%。2.2肝郁質(zhì)、肝郁脾模型在Logistic回歸獲得的19個指標(biāo)的基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步采用決策樹分析方法構(gòu)建診斷模型。為增加臨床使用的可操作性,我們將決策樹的分支數(shù)目限定為8。結(jié)果如圖1顯示,在決策樹模型的19個指標(biāo)中,苔白、淡紅舌、鞏膜黃染、ALT、兩目干澀、HBeAg等6項(xiàng)最為重要。該模型用于診斷的步驟如下:首先,檢查患者有無苔白的表現(xiàn),“苔白<0.5”指的是如無該癥狀表現(xiàn),則檢查左側(cè)的子樹所包含的癥狀;否則檢查右側(cè)子樹所包含的癥狀。即對于無苔白表現(xiàn)的患者,進(jìn)一步觀察是否有淡紅舌;有苔白的患者,進(jìn)一步觀察是否有鞏膜黃染。由此可判別每一患者肝郁脾虛、肝膽濕熱的證候特征。經(jīng)檢驗(yàn),按照該決策樹模型對所有706例患者進(jìn)行證候診斷,結(jié)果525例患者被正確診斷出了肝膽濕熱證、肝郁脾虛證,診斷準(zhǔn)確率為74.36%。進(jìn)而,我們還對該模型每一分岔處的癥狀均用其他癥狀進(jìn)行替代,逐一檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男阅?結(jié)果表明圖1的決策樹模型在19個指標(biāo)所能組成的模型中為最優(yōu)。同時,我們還分析了決策樹模型、Logistic回歸模型中的指標(biāo)在肝膽濕熱證、肝郁脾虛證兩組患者中的出現(xiàn)率,結(jié)果見表1。2.3證候及證候變化基于Logistic回歸所獲得的19個指標(biāo),我們又采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的方法進(jìn)行分析,較為直觀地考察變量之間的概率關(guān)系。其中連續(xù)變量如HbeAg、GGT和ALT進(jìn)行了離散化處理。結(jié)果與證候密切相關(guān)的癥狀主要為苔白、淡紅舌、尿黃、口苦。其次為鞏膜黃染、食欲不振、ALT與HBeAg。這一結(jié)果與決策樹模型基本一致。logistic回歸、決策樹和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)3種臨床證候在診斷中的作用慢性乙肝患者具有復(fù)雜的臨床表現(xiàn),這是中醫(yī)辨證論治的觀察學(xué)基礎(chǔ)。本文通過臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),肝郁脾虛、肝膽濕熱是慢性乙肝患者的兩個主要證型。進(jìn)而采用Logistic回歸、決策樹和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法,建立并比較了慢性乙肝患者肝郁脾虛證、肝膽濕熱證的診斷模型。Logistic回歸分析結(jié)果提示鞏膜黃染、口苦、淡紅舌、舌有齒痕、苔白5種癥狀對于區(qū)分兩證的統(tǒng)計(jì)顯著性最為明顯(P<0.001),這一結(jié)果與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果接近,其原因在于Logistic回歸和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析在處理變量間關(guān)系的方法上較為一致。而在決策樹模型中,上述癥狀只有鞏膜黃染、淡紅舌、苔白三者被選取。如表1所示,這3種癥狀在肝膽濕熱證、肝郁脾虛證患者中的出現(xiàn)率具有明顯區(qū)別,因此決策樹模型選取這3種癥狀并置于根部,具有一定的合理性。而口苦、舌有齒痕這兩種癥狀的出現(xiàn)率在兩證患者中較為接近,因而在決策樹模型中被排除。Logistic回歸、決策樹聯(lián)用的方法也被證明能夠有效地用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷。在本研究中,Logistic回歸模型與決策樹模型對于兩種證候的診斷準(zhǔn)確率基本一致(Logistic回歸模型為75.92%;決策樹模型為74.36%),然而Logistic回歸模型中采用了19個指標(biāo),而決策樹模型只采用了6個指標(biāo),更為簡潔。另外,決策樹是一種非參數(shù)方法,其模型的表現(xiàn)形式更易于理解、更為實(shí)用,也便于臨床證候診斷時的實(shí)際操作(圖1)。Logistic回歸、決策樹和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)3種方法均提示中醫(yī)獨(dú)特的舌診在慢性乙肝辨證中具有重要意義。同時,鞏膜黃染、口苦和舌有齒痕等癥狀在不同診斷模型中,對于肝膽濕熱證、肝郁脾虛證兩證的鑒別診斷均具有較好作用,這與中醫(yī)學(xué)辨證經(jīng)驗(yàn)較為一致。本研究還發(fā)現(xiàn),雖然兩證患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無顯著性差異,然而與中醫(yī)的一些特定癥狀組合在一起,便可具有辨證的價值。例如,3種模型中均有ALT與HbeAg2項(xiàng)指標(biāo)。有報道顯示,這兩項(xiàng)指標(biāo)也能夠有效地用于判斷中藥的藥效,例如中藥與α干擾素聯(lián)合使用能夠顯著增加HBsAg、HbeAg和HBVDNA的逆轉(zhuǎn)率。近期研究也發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者肝郁脾虛證等不同證型與患者血清HBV-DNA及PBMCs中HBV-DNA感染之間有一定關(guān)系,中醫(yī)辨證治療則可以降低肝炎的ALT活性并防止炎癥進(jìn)展。因此,探索一些現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的辨證意義,并理解其與傳統(tǒng)癥狀之間的組合關(guān)系,是拓展證候客觀化研究的一個新思路。總之,本研究初步構(gòu)建了一個