動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥劑量換算

...wd......wd......wd...動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥劑量換算關(guān)于不同實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之間或者實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人之間的劑量如何作“等效〞換算的問(wèn)題。分以下幾點(diǎn)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題。第一、等效劑量系數(shù)折算法換算第二、體外表積法換算第三、系數(shù)折算法與體外表積法的比擬第四、系數(shù)折算法的相對(duì)誤差第五、小孩與成人的劑量換算第六、少常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物劑量間的換算第七、不同給藥途徑間的劑量換算第八、LD50與藥效學(xué)劑量間的換算我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時(shí)候，差不多是來(lái)源于兩條途徑：一是查文獻(xiàn)，參考別人使用的劑量。有時(shí)有現(xiàn)成的，可直接用。有時(shí)沒(méi)有我們所用動(dòng)物的劑量，但有其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。也有的是有臨床用量的，但沒(méi)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。這樣，我們就得進(jìn)展換算。這是我們今天要談的這種方法。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻(xiàn)上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)展估算，以期采用適宜的劑量。一般參考數(shù)據(jù)是LD50。至于該選擇LD50的多少分之一來(lái)作為參考劑量，眾說(shuō)紛紜。這個(gè)我們?cè)倭眍}討論。下面我來(lái)說(shuō)一說(shuō)用第一種方法進(jìn)展如何換算。目前我們大多數(shù)人用的方法，是參考徐叔云教授主編的《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》。在其附錄中有一個(gè)表，列出了人和動(dòng)物間按體外表積折算的等效劑量比值。這個(gè)表，幾乎被藥理專業(yè)的人們奉為經(jīng)典，一直在科研中沿用。表如下所示：請(qǐng)注意最后一行，這個(gè)就是我們通常用到的。把人的臨床劑量轉(zhuǎn)換為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量。試著換算一個(gè)。如：人的臨床劑量為Xmg/kg,換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.018/200g＝Xmg/kg×70kg×0.018/0.2kg＝6.3Xmg/kg.這也就是說(shuō)，按單位體重的劑量來(lái)算，大鼠的等效劑量相當(dāng)于人的6.3倍。在這里，我們要看到每種動(dòng)物的體重〔包括人〕，在上表中以藍(lán)色顯示的。還要注意到折算系數(shù)，也就是表中以紅色所示的。將人的劑量轉(zhuǎn)換成哪種動(dòng)物的，就在相應(yīng)的動(dòng)物那一列下找到與人的相交的地方的折算系數(shù)，將劑量乘以折算系數(shù)，再乘上人的體重與那種動(dòng)物體重的比值。注意體重的單位要化成一致。這個(gè)折算系數(shù)是以上表中藍(lán)色所示的標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算得來(lái)的。依此類推，我們可以算出小鼠、豚鼠等其它動(dòng)物劑量與人的比值。小鼠的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.0026/20g＝Xmg/kg×70kg×0.0026/0.02kg＝9.1Xmg/kg.豚鼠的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.031/400g＝Xmg/kg×70kg×0.031/0.4kg＝5.42Xmg/kg.兔的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.07/1.5kg＝3.27Xmg/kg.貓的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.078/2.0kg＝2.73Xmg/kg.猴的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.06/4.0kg＝1.05Xmg/kg.狗的劑量＝Xmg/kg×70kg×0.32/12kg＝1.87Xmg/kg.注意，人的臨床劑量常會(huì)以××mg／d來(lái)表示，這時(shí)我們一定要把它轉(zhuǎn)化成××mg/kg才能以上式來(lái)折算。如：某藥，成人每天服用50mg.計(jì)算大鼠的等效劑量。大鼠的等效劑量＝50mg/60kg×6.3=5.25mg/kg.在這里，我們一般把成人的體重按60kg來(lái)算比擬合理。盡管在這個(gè)表中，成人的標(biāo)準(zhǔn)體重設(shè)為70kg。根據(jù)上述結(jié)果，我們來(lái)編制這樣一個(gè)簡(jiǎn)表，希望能給廣闊戰(zhàn)友們提供一個(gè)方便。這樣，我們不必去翻閱厚重的藥理實(shí)驗(yàn)參考書(shū)，也不必在初涉實(shí)驗(yàn)時(shí)茫然無(wú)措了。見(jiàn)下表：關(guān)于這個(gè)表，我說(shuō)以下兩點(diǎn)：１．這個(gè)表雖然是以體重的比來(lái)計(jì)算劑量，但實(shí)際上計(jì)算的是體外表積。很多人誤認(rèn)為這是按體重來(lái)算劑量，不準(zhǔn)，提出要按體外表積來(lái)算。這是誤解。這個(gè)折算系數(shù)實(shí)際上就是已經(jīng)把體重與體外表積的關(guān)系折算過(guò)來(lái)了的。不信，你可以用體外表積的公式來(lái)算，結(jié)果是相差無(wú)幾的。如：一個(gè)70kg的人平均體外表積是1.73m2,一只200g大鼠的體外表積約305cm2.我們來(lái)?yè)Q算一下。按體外表積來(lái)算，那就是要算于它們單位體重所占的體外表積的比值，也就相當(dāng)于它們的劑量比。人：1.73m2／70kg＝0.02471大鼠：305cm2／200g＝305×10-5/0.2=0.1525大鼠劑量／人的劑量＝大鼠比外表積／人比外表積＝0.1525/0.02471=6.17可以看出，與我們上述按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果幾乎一樣。為什么說(shuō)要按體外表積來(lái)算才是準(zhǔn)確的呢起初人們也以為是直接按體重比計(jì)算劑量就可以了，后來(lái)發(fā)現(xiàn)不是那么回事。經(jīng)研究才知，是與體外表積根本成正比的。這是根據(jù)能量代謝的原理而得出的，認(rèn)為人和動(dòng)物向外界環(huán)境中放熱的量與其體外表積成正比。很多研究指出：根基代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度_時(shí)間曲線的曲線下面積〔AUC〕、肌酐〔Cr〕、Cr去除率、血液循環(huán)等都與體外表積根本成正比，因此按照動(dòng)物體外表積計(jì)算藥物劑量比體重更為合理。應(yīng)該說(shuō)，這是一種理想化的推論。在目前沒(méi)有更好的、也沒(méi)有更方便的換算方法的前提下，我們可以把當(dāng)前這種折算關(guān)系當(dāng)作一種重要的參考。附：早在十九世紀(jì)末年，生理學(xué)家Voit氏等發(fā)現(xiàn)雖然不同種類的動(dòng)物每kg體重單位時(shí)間內(nèi)的散熱量相差懸殊，但都如折算成每m2體外表積的散熱量，則根本一致。例如馬、豬、狗、大鼠和人的每m2體外表積每24小時(shí)的散熱量都在1000kCal左右。藥理學(xué)家研究藥物在體內(nèi)的作用時(shí)則習(xí)慣于以mg/kg或g/kg等方式來(lái)計(jì)算藥物的劑量。這種方法行之于同種動(dòng)物的不同個(gè)體時(shí)，問(wèn)題似乎不大；但用于不同種類動(dòng)物時(shí)，常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重偏小或偏大，以致無(wú)法完成實(shí)驗(yàn)。1958年P(guān)inkle氏報(bào)告6-MP等抗腫瘤藥物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治療劑量，按mg/kg計(jì)算時(shí)差距甚大，但如改為按mg/m2體外表積計(jì)算，就都非常接近。此后，按體外表積計(jì)算劑量的概念逐漸為藥理學(xué)家承受，被認(rèn)為尤其適用于不同動(dòng)物之間劑量的換算。以上所述，一方面是想說(shuō)明按體外表積算劑量的準(zhǔn)確性；另一方面，是想說(shuō)明通過(guò)折算系數(shù)后，以體重為參照，在一定范圍內(nèi)還是實(shí)用的，且方便。２．這種換算關(guān)系的前提是：各種動(dòng)物對(duì)某藥的敏感程度是一樣的。在上述的折算關(guān)系中，我們是沒(méi)有考慮到種屬差異的。我們理想地認(rèn)為，對(duì)任何藥物，各種動(dòng)物和人的敏感程度是完全一樣的。這是我們折算等效劑量的一個(gè)重要的前提。例如：犬無(wú)汗腺，對(duì)發(fā)汗藥不敏感，而對(duì)流涎藥比擬敏感；大鼠無(wú)膽囊，對(duì)利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動(dòng)物差異較大；鼠和兔對(duì)催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感；嗎啡對(duì)一般動(dòng)物有抑制作用，但卻對(duì)貓引起興奮?？鼓帯捕臼髲?qiáng)等〕對(duì)小鼠特別敏感，中毒劑量可以其他動(dòng)物小數(shù)百倍；抗膽堿類藥物〔阿托品，莨菪堿等〕，家兔有明顯耐受性〔黑色家兔，特別不敏感，但新西蘭家兔除外〕；同是嚙齒類動(dòng)物，家兔是草食動(dòng)物，大鼠小鼠是雜食動(dòng)物，對(duì)一般藥物在靜注時(shí)劑量換算尚屬可用，在口服用藥時(shí)家兔往往起效較遲，吸收較差，特別是對(duì)胃動(dòng)力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大。大鼠對(duì)血管阻力藥敏感，卻對(duì)強(qiáng)心苷類不敏感，而貓對(duì)強(qiáng)心苷類則很敏感；大鼠對(duì)缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C，故對(duì)缺乏維生素C不敏感，而豚鼠對(duì)缺乏維生素C及變態(tài)反響特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對(duì)不同動(dòng)物的作用。如果機(jī)械地按等效劑量去算，可能難以到達(dá)理想的效果。而實(shí)際上，我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?，一半靠自己的摸索。因此，不能把這個(gè)所謂的等效劑量完全照搬。當(dāng)然，我們同樣反對(duì)毫無(wú)根據(jù)地亂設(shè)劑量。如：有的人做實(shí)驗(yàn)相當(dāng)然地自己隨意地設(shè)置10mg/kg,20mg/kg,40mg/kg.好似是方便自己配藥，而不是根據(jù)科學(xué)的道理來(lái)設(shè)置。這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的。值得一提的是，這個(gè)換算方法只是一個(gè)重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物，上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點(diǎn)要引起大家的關(guān)注。下面我再介紹一下體型系數(shù)。體型系數(shù)是人們根據(jù)不同動(dòng)物的體重與體外表積之間的關(guān)系計(jì)算出來(lái)的。不同的動(dòng)物有不同的體型系數(shù)。不少動(dòng)物〔包括人〕的體型系數(shù)在0.09~0.1。體外表積＝體型系數(shù)×體重2/3在此附上一些常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體型系數(shù)表。下面我們來(lái)算一下，各種動(dòng)物之間的體外表積比。如：一個(gè)70kg的人與一只200g的大鼠的體外表積。人的體外表積＝0.1×(70)2/3=1.722大鼠的體外表積＝0.09×(0.2)2/3=0.0306體外表積比〔大鼠／人〕＝0.0306/1.722=0.0177~~=0.018再算體重為20g的小鼠的。小鼠的體外表積＝0.06×(0.02)2/3=0.00436體外表積比〔小鼠／人〕＝0.00436/1.722=0.00254~~=0.0025可以看出，這個(gè)計(jì)算結(jié)果與前面我們所說(shuō)的那個(gè)表根本是一致。事實(shí)上，那個(gè)表就是根據(jù)體型系數(shù)算出來(lái)的。這個(gè)按體型系數(shù)計(jì)算體外表積的公式被稱為Mech公式。于1879年發(fā)表。這個(gè)公式的發(fā)表，可以說(shuō)，對(duì)于科學(xué)界起到了一個(gè)很好的推動(dòng)作用。也使得我們從事藥理、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)的科研人員有了很好的借鑒。從上述解析也可以看出，我們完全可以信任第一個(gè)表中所列出的折算系數(shù)，當(dāng)然，也完全可以信任后面我編制的那個(gè)簡(jiǎn)表。因?yàn)?，這一切都是由體型公式計(jì)算得來(lái)的，也就是說(shuō)，是按體外表積來(lái)計(jì)算等效劑量的。為什么說(shuō)，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來(lái)的劑量就不那么準(zhǔn)了呢這是因?yàn)椋覀冇眠@個(gè)折算系數(shù)，只是一個(gè)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的關(guān)系。就是說(shuō)，70kg的人對(duì)200g的大鼠，那么這個(gè)劑量完全準(zhǔn)確的。但如果大鼠不是200g，那么就會(huì)有偏差了。這個(gè)偏差來(lái)源于體型系數(shù)的公式。我們是應(yīng)當(dāng)按體外表積來(lái)計(jì)算劑量的。體外表積＝體型系數(shù)＊〔體重〕2/3注意，體外表積是與體重的2/3次方成正比的。而我們按折算系數(shù)計(jì)算的時(shí)候，是直接按體重給藥的。也就是說(shuō)，劑量是與體重成正比的，而不是與體重的2/3次方。這就是偏差的來(lái)源。我們下面就來(lái)一一地算一算。以大鼠為例。設(shè)人的劑量為Xmg/kg，體重70kg.體重為150g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝6.3Xmg/kg,150g大鼠的總給藥量為：0.15＊6.3Xmg/kg＝0.945Xmg/kg按體外表積計(jì)算：大鼠的體外表積＝0.09＊〔0.15〕2/3=0.02525人的體外表積＝1.722體外表積比〔大鼠／人〕＝0.02525／1.722=0.01466180g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg＊70＊0.01466=1.0262Xmg/kg體重為180g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝6.3Xmg/kg,180g大鼠的總給藥量為：0.18＊6.3Xmg/kg＝1.134Xmg/kg按體外表積計(jì)算：大鼠的體外表積＝0.09＊〔0.18〕2/3=0.02853人的體外表積＝1.722體外表積比〔大鼠／人〕＝0.02853／1.722=0.0166180g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg＊70＊0.0166=1.162Xmg/kg體重為250g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝6.3Xmg/kg,250g大鼠的總給藥量為：0.25＊6.3Xmg/kg＝1.575Xmg/kg按體外表積計(jì)算：大鼠的體外表積＝0.09＊〔0.25〕2/3=0.03555人的體外表積＝1.722體外表積比〔大鼠／人〕＝0.03555／1.722=0.02064250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg＊70＊0.02064=1.4445Xmg/kg體重為300g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝6.3Xmg/kg,300g大鼠的總給藥量為：0.3＊6.3Xmg/kg＝1.89Xmg/kg按體外表積計(jì)算：大鼠的體外表積＝0.09＊〔0.3〕2/3=0.04017人的體外表積＝1.722體外表積比〔大鼠／人〕＝0.04017／1.722=0.02333250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg＊70＊0.02333=1.6331Xmg/kg體重為350g時(shí)：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量＝6.3Xmg/kg,350g大鼠的總給藥量為：0.35＊6.3Xmg/kg＝2.205Xmg/kg按體外表積計(jì)算：大鼠的體外表積＝0.09＊〔0.35〕2/3=0.04454人的體外表積＝1.722體外表積比〔大鼠／人〕＝0.04454／1.722=0.02586250g大鼠的總給藥量為：Xmg/kg＊70＊0.02586=1.8102Xmg/kg從上述計(jì)算我們是不是看出了一點(diǎn)規(guī)律那就是，當(dāng)大鼠體重小于200g時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體外表積的結(jié)果要偏小；而大鼠體重大于200g時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體外表積的結(jié)果要偏大。推廣一下，當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體外表積的結(jié)果要偏?。欢?dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時(shí)，按折算系數(shù)算出來(lái)的結(jié)果比按體外表積的結(jié)果要偏大。哪一種計(jì)算結(jié)果更準(zhǔn)確呢當(dāng)然是按實(shí)際的體外表積來(lái)算。哪一種計(jì)算方法更方便呢當(dāng)然是按折算系數(shù)來(lái)計(jì)算。尤其是對(duì)非藥理、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來(lái)說(shuō)。那么，二者的誤差有多大我們?cè)撛趺礃诱{(diào)整下面我們就談一談兩種計(jì)算等效劑量方法的誤差問(wèn)題。從上面我們已經(jīng)知道按折算系數(shù)計(jì)算會(huì)產(chǎn)生誤差。這種誤差應(yīng)該說(shuō)是屬于系統(tǒng)誤差。是由于這個(gè)公式本身給我們的實(shí)驗(yàn)帶來(lái)的誤差。還有一種誤差是我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中實(shí)際給藥時(shí)，由于稱體重、給藥時(shí)的不準(zhǔn)而產(chǎn)生的，那就不是我們?cè)谶@里要探討的問(wèn)題了。我們?nèi)砸源笫鬄槔齺?lái)討論這個(gè)誤差問(wèn)題。設(shè)人的劑量為Umg/kg,體重為70kg。設(shè)大鼠的體重為Xkg,按折算系數(shù)計(jì)算得出的Xkg大鼠的用藥量為Y1。則：Y1=U＊6.3＊X=6.3UX按實(shí)際體面外表計(jì)算得出的Ｘkg大鼠的用藥量為Y2。Y2=0.09*(Ｘ)2/3/1.722＊U＊70=3.66U(X)2/3這樣，我們就構(gòu)筑了兩個(gè)函數(shù)關(guān)系式。函數(shù)Y1是一個(gè)正比例函數(shù)，其值是與X成直線相關(guān)的。函數(shù)Y2是一個(gè)指數(shù)函數(shù)，其值是隨X增大的，但不成直線。這兩個(gè)函數(shù)在什么時(shí)候相等呢很顯然，就是當(dāng)X＝0.2的時(shí)候。因?yàn)檎鬯阆禂?shù)是當(dāng)大鼠體重為0.2kg時(shí)來(lái)計(jì)算的。根據(jù)前面計(jì)算的結(jié)果，我們可以預(yù)測(cè)到：當(dāng)X<0.2時(shí)，函數(shù)Y2在Y1的上方，當(dāng)X>0.2時(shí)，函數(shù)Y2在Y1的下方。如以下列圖所示：我們知道，一般用于實(shí)驗(yàn)的大鼠，其體重大多在150~350g之間。常常選用的是180~220g的大鼠。如以下列圖矩形框所示。下面我們來(lái)計(jì)算誤差。這個(gè)誤差應(yīng)為相對(duì)誤差。令:按折算系數(shù)計(jì)算的劑量＝A按實(shí)際體外表積計(jì)算的劑量＝B相對(duì)誤差＝〔A－B〕／B×100%=A/B-1很顯然，這個(gè)相對(duì)誤差是有正負(fù)的。當(dāng)X<0.2時(shí)，誤差為負(fù)；當(dāng)X>0.2時(shí)，誤差為正。因A=Y1=6.3X,B=Y2=3.66(X)2/3這樣，我們就可以以X為自變量，以相對(duì)誤差為因變量，再構(gòu)筑一個(gè)函數(shù)Y3。Y３＝6.3X／3.66(X)2/3-1=1.72(X)1/3-1現(xiàn)在我們得到了這樣一個(gè)簡(jiǎn)單的函數(shù)關(guān)系式。有什么用呢我們可以這個(gè)來(lái)估算按折算系數(shù)計(jì)算的劑量與實(shí)際相差多少。如果相差不大，我們認(rèn)為是可以接愛(ài)的。從圖上我們可以直觀地看出，當(dāng)大鼠體重在200~300g時(shí)，誤差不到20%.在200g以下，是負(fù)的誤差。體重〔kg〕相對(duì)誤差0.1

-0.2016467210.11

-0.1758757850.12

-0.1516230460.13

-0.1286829130.14

-0.1068910140.15

-0.0861136310.16

-0.066240340.17

-0.047178780.18

-0.0288508180.19

-0.0111897020.2

0.0058621020.21

0.0223545760.22

0.0383314470.23

0.0538312160.24

0.0688879820.25

0.0835321030.26

0.0977907390.27

0.11168830.28

0.1252468110.29

0.1384862230.3

0.1514246740.31

0.1640787060.32

0.1764634510.33

0.1885927960.34

0.2004795120.35

0.2121353820.36

0.2235712970.37

0.2347973490.38

0.2458229080.39

0.2566566950.4

0.2673068360.41

0.2777809210.42

0.2880860510.43

0.2982288780.44

0.3082156470.45

0.3180522240.46

0.3277441320.47

0.3372965770.48

0.3467144690.49

0.3560024480.5

0.365164905從以上數(shù)據(jù)可知：當(dāng)大鼠體重在170~230g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在5%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在150~260g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在10%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在120~300g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在15%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在100~340g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計(jì)算劑量的相對(duì)誤差在20%以內(nèi)。我們大多數(shù)情況下，大鼠在實(shí)驗(yàn)期間的體重在180~250g。這樣，我們按折算系數(shù)算出來(lái)的劑量，其相對(duì)誤差不會(huì)超過(guò)10%.根本上能承受。如果比擬均勻，在180~220g，則相對(duì)誤差在5%以內(nèi)。這是完全可以承受的。至此，我們是否明白了那就是說(shuō)：《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》所編的等效劑量折算表，按體重給藥，只要大鼠體重相差不是很大，其誤差是可以承受的。這個(gè)表的編制，就是為了方便廣闊科研工作者。如果大鼠體重達(dá)300g以上，尤其是達(dá)350g以上的時(shí)候，我們可以選擇用實(shí)際體外表積來(lái)算。我們知道，要把體重轉(zhuǎn)化成體外表積，要用到計(jì)算器。這在我們給藥的時(shí)候帶來(lái)很大的不便。那么，如果我們真的一定要很嚴(yán)謹(jǐn)，堅(jiān)持要按實(shí)際體外表積給藥的話，我們?nèi)绾慰焖?、?jiǎn)便地算出劑量呢其實(shí)很簡(jiǎn)單，我們可以根據(jù)上述理論的結(jié)果來(lái)進(jìn)展修正。凡體重在250~300g之間的，誤差按10%計(jì)算。即：A－B／B＝0.1。我們可以直接按折算系數(shù)，算出A的值。而B(niǎo)才是我們需要的真正最接近實(shí)際體外表積的值。易知：B＝0.9A.那就是說(shuō)，在這個(gè)體重范圍內(nèi)的大鼠，劑量打九折就行了。凡體重在300~350g之間的，誤差按15%來(lái)算。B＝0.87A。劑量為八點(diǎn)七折。凡體重在350~400g之間的，誤差按20%來(lái)算。B＝0.83A凡體重在400~450g之間的，誤差按25%來(lái)算。B＝0.8A凡體重在450~500g之間的，誤差按30%來(lái)算。B＝0.77A這只是理論推算，除極少數(shù)情況外，實(shí)際體重太大的恐怕不能用于實(shí)驗(yàn)。此前，不少戰(zhàn)友對(duì)于劑量到底是按體重算還是按體外表積算，是有過(guò)一番爭(zhēng)論的。在此，當(dāng)我們了解了其中的相對(duì)誤差后，就會(huì)有選擇依據(jù)了。我們可以根據(jù)上面提到的誤差，權(quán)衡一下用哪一種方法。除了這些誤差之外，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中常有不少人為誤差。給藥的劑量常會(huì)因?yàn)槿藶榈牟僮鞫霈F(xiàn)偏差。而那樣的偏差達(dá)10%我想是很常見(jiàn)的。而我們這個(gè)折算系數(shù)公式算出來(lái)的劑量誤差在15%以內(nèi)的話，是缺乏為慮的。因此，在說(shuō)了這么多之后，我想說(shuō)的是：不要把簡(jiǎn)單的事情弄復(fù)雜。按折算系數(shù)算出來(lái)，劑量是八九不離十的。按照前面我所編制的簡(jiǎn)表，大家都可以非常方便的算出劑量來(lái)。也就不必經(jīng)常來(lái)論壇里問(wèn)劑量了咯～～～多一句很笨笨的話：有人會(huì)問(wèn)，那我要算大、小鼠之間的劑量比呢，要算大鼠和豚鼠的呢在鼠和兔的呢這就很簡(jiǎn)單了。我們知道它們之間與人的劑量比，相比一下就知道它們之間的比了。至此，我們對(duì)于這個(gè)折算系數(shù)換算劑量的方法根本解析完全。附：為了這一個(gè)小小的劑量的問(wèn)題，花大量的篇幅來(lái)講，其實(shí)目的只有一個(gè)：就是論證《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》上那個(gè)等效劑量折算表的權(quán)威性。按此表來(lái)計(jì)算，結(jié)果不會(huì)差到哪里去。而如果一定要用實(shí)際體外表積來(lái)算，一則相差無(wú)幾，二則繁瑣，令人不勝其煩。看了以上的論述種種，您是否已有了上述感受呢現(xiàn)在，您就可以放心地用我編的那個(gè)簡(jiǎn)表了。很簡(jiǎn)單的幾個(gè)數(shù)字：小鼠：9.1倍大鼠：6.3倍豚鼠：5.42倍兔：3.27倍貓：2.73倍猴：1.05倍狗：1.87倍。歡送大家多多探討～～！本人意見(jiàn)僅供參考。又附：在此對(duì)那個(gè)《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》中的折算關(guān)系表再提一點(diǎn)自己的看法。與大家共商榷。我覺(jué)得，此表中，人的體重設(shè)為70kg，是有點(diǎn)不妥的。我們國(guó)人的平均體重是否能到達(dá)70kg難道我們都能吃得這么好這恐怕不是太合理。如果設(shè)為60kg或55kg，則能為大多數(shù)人承受。這樣一來(lái)，這個(gè)表就得進(jìn)展修正。如果為60kg，則人的體外表積為1.55m2左右。那么，這樣一來(lái)，折算系數(shù)表的中數(shù)字，全部要修正。最后一行的數(shù)字要乘以1.72/1.55=1.11而表最右上端的人的體重改為60kg.如此一來(lái)，我所編的那個(gè)簡(jiǎn)表就要修正了。按人體重60kg計(jì)算：這樣，計(jì)算各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的劑量的倍數(shù)時(shí)就是這樣了：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用劑量＝人的劑量＊60＊1.11＊折算系數(shù)／動(dòng)物體重。而原有的計(jì)算方法為：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用劑量＝人的劑量＊70＊折算系數(shù)／動(dòng)物體重。這樣，相當(dāng)于簡(jiǎn)表中的數(shù)字都要乘以60*1.11/70=0.95結(jié)果如下：小鼠：8.65倍大鼠：5.98倍豚鼠：5.15倍兔：3.11倍貓：2.59倍猴：0.998倍狗：1.78倍。同理，按人體重55kg計(jì)算：簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以55＊1.175/70=0.92小鼠：8.37倍大鼠：5.80倍豚鼠：4.82倍兔：3.01倍貓：2.51倍猴：0.97倍狗：1.72倍。同理，按人體重50kg計(jì)算，簡(jiǎn)表中數(shù)字乘以50*1.25/70=0.89小鼠：8.1倍大鼠：5.61倍豚鼠：4.82倍兔：2.91倍貓：2.43倍猴：0.93倍狗：1.66倍此結(jié)果與大家共探討。如有不同看法，請(qǐng)與我交流。在做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，我們通常要用到不同的給藥途徑。而且，有時(shí)候我們想知道不同的給藥途徑之間的效果相差有多大以什么樣的比例給予能使不同給藥途徑之間的效果差不多呢比方：某藥，可靜脈注射，也可以腹腔注射，我們想把靜脈途徑改為腹腔，到底給多少藥比擬適宜呢或者，把靜脈的改成口服，又大概是多少呢這些問(wèn)題，許多實(shí)驗(yàn)書(shū)上并沒(méi)有定論。大多數(shù)是我們?cè)趯?shí)踐中根據(jù)經(jīng)歷總結(jié)出來(lái)的。下面我們就來(lái)談?wù)勥@個(gè)問(wèn)題。說(shuō)到這個(gè)問(wèn)題，我們不得不談到生物利用度。按照經(jīng)典的定義，生物利用度是指藥物吸收的速度和程度。吸收的速度反反與藥物的達(dá)峰時(shí)間相關(guān)聯(lián)。而吸收的程度與發(fā)揮作用的藥量是相關(guān)的。而我們常常主要關(guān)注的是吸收程度。因而，生物利用度F＝藥物吸收量／經(jīng)靜脈給藥的量，這就是絕對(duì)生物利用度。我們談到不同給藥途徑之間的換算，就是要用到絕對(duì)生物利用度。通常我們以靜脈為參照，來(lái)比擬其它途徑給藥能到達(dá)靜脈的百分之幾來(lái)衡量。關(guān)于不同途徑給藥的問(wèn)題，在不少的藥理及相關(guān)的書(shū)上，有如下的表達(dá)：以口服量為100時(shí)，皮下注射量為30～50，肌肉注射量為20～30，靜脈注射量為25。這些是我們實(shí)驗(yàn)時(shí)所得到的一般的經(jīng)歷。從以上的數(shù)字我們可以看出，人們常常把口服生物利用度估計(jì)為25％左右。認(rèn)為肌注相當(dāng)于靜脈的80％，皮下相當(dāng)于靜脈的50％。應(yīng)該說(shuō)，這樣的估計(jì)是比擬合理的?？诜话闵锢枚瓤捎?0～40％，高者也可達(dá)70％，低者在15％以下。估計(jì)為25％，有點(diǎn)偏于保守，本人傾向于估計(jì)為30％。除此之外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，還有一種重要的給藥途徑，就是：腹腔注射。它可到達(dá)不錯(cuò)的效果，而又比靜注要簡(jiǎn)單方便，因此常常采用。除了有吸收不太規(guī)則的缺點(diǎn)之外，其余方面很不錯(cuò)。而且吸收一般可達(dá)靜注的80～85％。因此，我們可以將上述結(jié)果列于下：對(duì)此簡(jiǎn)表需要說(shuō)明的是：第一，給藥劑量可參照經(jīng)歷，但最好親自實(shí)驗(yàn)。因?yàn)槊糠N藥物的生物利用度是不一樣的。簡(jiǎn)表中所示只是一種多數(shù)情況下的估計(jì)。可能與實(shí)際會(huì)有較大出入。第二，能夠不改給藥途徑時(shí)，盡量不改。實(shí)驗(yàn)藥量足夠的情況下，盡量不要改給藥途徑。一則是各給藥組間要?jiǎng)┩日?；二是給藥途徑改后效果不好比照。尤其是口服和靜注之間有時(shí)按上述折算給藥時(shí)，血藥濃度相差太大。主要是口服影響因素多。第三，有時(shí)實(shí)驗(yàn)操作熟悉程度影響很大。尤其是靜注。而口服途徑一般來(lái)說(shuō)，較易實(shí)現(xiàn)相對(duì)準(zhǔn)確。以上所述，僅供參考～～！歡送大家和我交流～～～～附：關(guān)于局部給藥的劑量折算問(wèn)題有時(shí)候，我們做的雖然是在體實(shí)驗(yàn)，卻是局部給藥。如：想考察一種藥物對(duì)燒傷的作用。一般用兔子做實(shí)驗(yàn)。那么，在多大的面積上給多少藥才與臨床差不多等效呢關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，我們只討論皮膚給藥的。我個(gè)人認(rèn)為，如果只是看藥物在局部的作用〔如：燒傷〕，就和人體用一樣的劑量。即用于人體多少面積涂多少藥，動(dòng)物也是多少面積涂多少藥。不過(guò)，要注意一點(diǎn)，這是我們?cè)O(shè)想實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)此藥敏感程度與人一樣的情況下。那么，如果是透皮吸收的呢也就是說(shuō)，把皮膚只當(dāng)作一個(gè)給藥途徑，最終在體內(nèi)發(fā)揮作用的呢那實(shí)際上就相當(dāng)于體內(nèi)給藥了，仍然按前面所述的等效劑量給藥。那么，對(duì)于這樣一些在這個(gè)表中無(wú)法找到折算系數(shù)的動(dòng)物，我們?cè)鯓觼?lái)折算它們與人或其它動(dòng)物的等效劑量呢對(duì)此，很多人會(huì)感到茫然。其實(shí)，只要知道等效劑量折算的原理，我們照樣可以很好地估算出來(lái)。與其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的劑量折算相似，方法如下：第一，能找到有參考文獻(xiàn)的，可以用現(xiàn)成的劑量。但這樣的情況不多。第二，有臨床用量的，折算到動(dòng)物。這就要我們?nèi)フ业较鄳?yīng)的動(dòng)物的體型系數(shù)。通過(guò)查文獻(xiàn)我們可以找到。。。LD50與藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)劑量的換算面對(duì)一個(gè)全新的化合物，無(wú)任何資料可參照的情況下，我們?nèi)绾稳ピO(shè)置劑量我想，首先至少我們會(huì)做一個(gè)急性毒性實(shí)驗(yàn)。在急毒中，我們可以得到一個(gè)LD50，或者是最大耐受量〔MTD〕。這可能成為我們選擇劑量的一個(gè)重要依據(jù)。那么，如何根據(jù)LD50或MTD來(lái)選擇劑量呢要注意些什么問(wèn)題呢下面我來(lái)跟大家探討一下。在不少的藥理書(shū)上，都是講測(cè)出藥物或化合物的LD50以后，取其1／10，1／20，1／30的劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。對(duì)此，我們差不多也是這樣做的。只是有個(gè)預(yù)試過(guò)程。在預(yù)試中摸索并調(diào)整劑量。但上述劑量的設(shè)置似乎沒(méi)有一個(gè)定量的、理論的依據(jù)。那么，我們?nèi)绾蝸?lái)估計(jì)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量呢在此，我提出一個(gè)自己的想法。我們知道，藥物是安全性和有效性并存的。在到達(dá)很好的藥效的時(shí)候，可能已經(jīng)產(chǎn)生毒性了。我們既要控制毒性，又要在這個(gè)根基上盡量最大地發(fā)揮藥效。那么，什么樣的情況下可以滿足這樣一個(gè)要求呢我覺(jué)得，就是：當(dāng)藥物差不多剛剛引起毒性反響時(shí)的劑量設(shè)為藥效學(xué)的最高劑量，再往下以等比遞減。如果要給一個(gè)定量的數(shù)字，我覺(jué)得取LD5比擬好。就是說(shuō)，把引起5％實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量定為藥效學(xué)最高劑量。如果這樣，那接下來(lái)的問(wèn)題就是：尋找LD50與LD5之間的關(guān)系。下面，我們就運(yùn)用藥理學(xué)與數(shù)學(xué)的知識(shí)來(lái)探討這個(gè)問(wèn)題。為此，我們先來(lái)了解一下相關(guān)的根基知識(shí)。我們知道，藥理效應(yīng)跟劑量〔或藥物濃度〕之間存在一定的關(guān)系。這種關(guān)系不是完全地成比例，可能是效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)成比例，也可能效應(yīng)與濃度的對(duì)數(shù)亦不成比例，而是表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律：濃度較小時(shí)，增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時(shí)，增加濃度藥效有較明顯地增加；濃度較大時(shí)，增加濃度藥效增加又不太明顯；直到出現(xiàn)最大效應(yīng)。這就是所謂的“量－效關(guān)系〞或“濃度－效應(yīng)關(guān)系〞。如何用數(shù)學(xué)的模型或是公式來(lái)描述這樣一種“濃度－效應(yīng)關(guān)系〞呢早已有人對(duì)此進(jìn)展了研究。其中比擬為大家所公認(rèn)的是由A.V.Hill提出的一個(gè)方程:E=Emax.Cs/ECs50+Cs這就是著名的Hill方程。式中，Emax表示藥物的最大效應(yīng)；EC50表示到達(dá)50％的Emax時(shí)的藥物的濃度；C表示藥物的濃度；上標(biāo)S是表示濃度－效應(yīng)關(guān)系曲線形狀的參數(shù)。毒理效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)。因此，我們將這一公式移植到急毒實(shí)驗(yàn)中來(lái)進(jìn)展一些應(yīng)用。對(duì)于一定大小的動(dòng)物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度根本上成正比的。所以，我們就以劑理來(lái)代替濃度進(jìn)展計(jì)算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，則得：E=Emax.LDs/LDs50+LDs很顯然，在毒理實(shí)驗(yàn)中，Emax就是死亡率為100％時(shí)的效應(yīng)。相應(yīng)地，LD5則為死亡率為5％時(shí)的效應(yīng)；LD1則為死亡率為1％時(shí)的效應(yīng)；LD50則為死亡率為50％時(shí)的效應(yīng)。我想對(duì)此大家應(yīng)無(wú)異議。如此，我們來(lái)看，當(dāng)劑量為L(zhǎng)D5時(shí)，LD5與LD50之間的關(guān)系如何呢E5=5％Emax=Emax.LD5s/LDs50+LD5s得：0.05=LD5s/LDs50+LD5s化簡(jiǎn)，得：LD5s=0.05/0.95XLDs50=1/19XLDs50同樣地,LD1s=1/99XLDs50如果S=1,則LD5大約為L(zhǎng)D50的1/20;LD1則為L(zhǎng)D50的1/100.如果S=2,則LD5大約為L(zhǎng)D50的0.229;LD1則為L(zhǎng)D50的0.1.如果S=3,則LD5大約為L(zhǎng)D50的0.378;LD1則為L(zhǎng)D50的0.219.如果S=4,則LD5大約為L(zhǎng)D50的0.479;LD1則為L(zhǎng)D50的0.317.如果S=5,則LD5大約為L(zhǎng)D50的0.555;LD1則為L(zhǎng)D50的0.399.如果S=6,則LD5大約為L(zhǎng)D50的0.612;LD1則為L(zhǎng)D50的0.464.S是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢(shì)的程度的參數(shù)。當(dāng)S<2時(shí)，藥效是隨血藥濃度呈漸進(jìn)式的；當(dāng)S>6時(shí)，藥效是隨血藥濃度呈突進(jìn)式的；而當(dāng)S介于二者之間時(shí)，藥效是呈過(guò)渡式的。很多藥物的S值在2以下，一局部在2～5之間，大于6的極少。也就是說(shuō)，大多數(shù)藥物的效應(yīng)隨血藥濃度增加是漸進(jìn)式的，或近于漸進(jìn)式的。那么，根據(jù)以上的計(jì)算結(jié)果，我們是否可以初步地得到一個(gè)結(jié)論呢那就是說(shuō)，當(dāng)我們知道一個(gè)化合物的LD50以后，我們可以得到一點(diǎn)關(guān)于它的LD5或LD1的信息。我們希望在做藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，動(dòng)物的死亡率不要超過(guò)5％，最好不要超過(guò)1％。也就是說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量是否可以估計(jì)為L(zhǎng)D5或者LD1呢我覺(jué)得是可以的。而且，我更趨向于保守地估計(jì)。那就設(shè)為1％吧。劑量就給到LD1的樣子。同理，雖然我們知道有些藥物的S值是大于2的，這樣量－效曲線比擬陡，算出來(lái)的LD1與LD50接近了許多，但為保守起見(jiàn)，我們?nèi)匀”葦M小的劑量作為藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)劑量。[color=red]這樣我們就得到了藥效學(xué)劑量的一個(gè)最保守的估算值：大約取LD50的1／100。但，不可否認(rèn)的是，這是一個(gè)相當(dāng)保守的估計(jì)。如果藥物的S值是大于2的，則這個(gè)劑量可能要高好幾倍。因此，藥效學(xué)的劑量高的可以取到LD50的1／10，甚至1／5。因此，這些是需要我們?nèi)ッ鞯?。因?yàn)?，畢竟毒理反響和藥理效?yīng)的機(jī)理可能不同，其量－效關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣。我們通常給的劑量大概是LD50的1／50～1／20之間。[/color]在新藥研究指南中，并沒(méi)有規(guī)定劑量取LD50的多少分之一。而是給出了一些根本的原則。只要遵循了這些原則就可以了。長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)中規(guī)定低劑量不能有毒性反響，中劑量有輕微毒性反響，高劑量要有一定的毒性反響。是否可以考慮將LD50的1／100作為長(zhǎng)毒試驗(yàn)的低劑量我覺(jué)得上式有一定的參考意義。對(duì)化學(xué)合成藥而言，劑量在100mg/kg以上就是相當(dāng)大的劑量了。多數(shù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的劑量在10～100mg/kg。甚至在10mg/kg以下。如果LD50超過(guò)5g/kg，那樣化合物的毒性就是相當(dāng)?shù)土?。?duì)于中草藥而言，可能很多時(shí)候測(cè)不到LD50，而是用最大耐受量來(lái)表示。在MTD時(shí)，還沒(méi)有出現(xiàn)一只動(dòng)物死亡。那可以這樣說(shuō)，此藥的LD1肯定是比這個(gè)MTD要大的。因此，從理論來(lái)上說(shuō)，藥效學(xué)的最高劑量可以到達(dá)MTD。當(dāng)然，這個(gè)思維的出發(fā)點(diǎn)是，在這個(gè)劑量點(diǎn)根本上還沒(méi)有動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反響。但不能忽略的一點(diǎn)是，沒(méi)有死亡不能