藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更-課件

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更、

變更控制及有關(guān)問(wèn)題探討藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更、

變更控制及有關(guān)問(wèn)題探討

實(shí)施GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊(cè)批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。那么如何使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制是重要手段之一。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件實(shí)施GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符2變更的定義：指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。包括產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用，整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)任何與原來(lái)不同的規(guī)定和做法。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件變更的定義：指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的3變更控制涉及的方面

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件變更控制涉及的方面藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件4變更控制對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過(guò)程的可重復(fù)性（如驗(yàn)證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評(píng)價(jià)、文件記錄的修訂、審核、批準(zhǔn)和跟蹤確認(rèn)的管理活動(dòng)。■1、對(duì)產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）■2、對(duì)制造可重復(fù)性有影響的活動(dòng)控制。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件變更控制對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純5為什么要進(jìn)行變更控制？（A）1、確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。2、確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會(huì)引發(fā)不期望的后果。3、從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。4、變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查。5、便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。6、為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件為什么要進(jìn)行變更控制？（A）1、確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變6為什么要進(jìn)行變更控制？（B）7、建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量，8、對(duì)促進(jìn)我國(guó)在新形勢(shì)下的藥品生產(chǎn)管理、技術(shù)提高以及加速我國(guó)藥品行業(yè)與國(guó)際市場(chǎng)的接軌、融合均有積極意義。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件為什么要進(jìn)行變更控制？（B）7、建立變更控制系統(tǒng)，有助于企7變更分類根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)的影響程度可分為三類：I類：微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。II類：中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。III類：重大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件變更分類根據(jù)藥品管理相關(guān)法規(guī)的要求以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品的驗(yàn)8I類變更（微小變更）1、文件的變更2、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更3、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換4、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變5、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì)）6、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變7、以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料如打包帶供應(yīng)商的改變等這類變更由企業(yè)自已控制不需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件I類變更（微小變更）1、文件的變更這類變更由企業(yè)自已控制不需9II類變更（中度變更）

這類變更企業(yè)要根據(jù)相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案。

如：關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件II類變更（中度變更）這類變更企業(yè)要根據(jù)相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)10III類變更（重大變更）這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。包括：①原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更②制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更③直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場(chǎng)地的變更)————指大型變更④新增藥品規(guī)格等變更。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件III類變更（重大變更）這類變更必須按照法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管11企業(yè)應(yīng)建立變更控制程序，對(duì)變更進(jìn)行分類，規(guī)定各類變更的控制方法和變更的申請(qǐng)、評(píng)估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施流程，并指定專人負(fù)責(zé)變更控制工作，變更控制程序由受權(quán)人批準(zhǔn)。

提出變更申請(qǐng)的部門自行評(píng)估、審核、實(shí)施，變更完成后報(bào)質(zhì)量管理部門備案對(duì)藥品質(zhì)量無(wú)影響（Ⅰ

類變更）對(duì)藥品質(zhì)量有影響按II、III類變更程序執(zhí)行藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件企業(yè)應(yīng)建立變更控制程序，對(duì)變更進(jìn)行分類，規(guī)定各類變更的控制方12藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（A）（一）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的變更研究是一個(gè)驗(yàn)證的過(guò)程，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)特定的驗(yàn)證過(guò)程將一個(gè)已被驗(yàn)證的穩(wěn)定的藥品生產(chǎn)技術(shù)由原生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到新生產(chǎn)場(chǎng)地。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（A）（一）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則13藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（A）

因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，全面和準(zhǔn)確地了解藥品的研發(fā)和生產(chǎn)、藥品的性質(zhì)等，充分考慮場(chǎng)地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對(duì)變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比研究，確認(rèn)工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為工藝驗(yàn)證提供策略，確保產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移至新生產(chǎn)場(chǎng)地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（A）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更p14藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（B）（二）風(fēng)險(xiǎn)管理原則

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，存在不同程度的風(fēng)險(xiǎn)。藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)識(shí)別藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)藥品的性質(zhì)、生產(chǎn)場(chǎng)地變更涉及的范圍和程度，對(duì)藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和檢查歷史情況等，綜合評(píng)估生產(chǎn)場(chǎng)地變更的風(fēng)險(xiǎn)高低，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類開(kāi)展相應(yīng)的變更研究，對(duì)變更過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（B）（二）風(fēng)險(xiǎn)管理原則?藥15藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（C）（三）質(zhì)量等同性原則生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的藥品質(zhì)量應(yīng)當(dāng)?shù)韧话闱闆r下，生產(chǎn)場(chǎng)地的變更不應(yīng)改變藥品的處方工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)，新場(chǎng)地的藥品原料藥來(lái)源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應(yīng)與原場(chǎng)地保持一致，通過(guò)對(duì)變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)的對(duì)比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否等同，必要時(shí)需進(jìn)行等效性研究——（III類變更）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（C）（三）質(zhì)量等同性原則藥16藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（D）（四）GMP符合性原則

生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮新場(chǎng)地的GMP符合性，新場(chǎng)地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、檢測(cè)設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。對(duì)于具體藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地變更是否需要進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，應(yīng)在對(duì)產(chǎn)品的性質(zhì)和檢查歷史等因素綜合評(píng)估后確定。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更應(yīng)遵循的基本原則（D）（四）GMP符合性原則17生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分類（A）幾個(gè)概念的理解：1、同一生產(chǎn)場(chǎng)地，一般是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有同一生產(chǎn)地址。2、不同生產(chǎn)場(chǎng)地，是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物擁有不同的生產(chǎn)地址。3、在中國(guó)境外，同一生產(chǎn)場(chǎng)地是指負(fù)責(zé)實(shí)際生產(chǎn)的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產(chǎn)場(chǎng)地。4、該生產(chǎn)地址均應(yīng)當(dāng)是藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊(cè)時(shí)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）所發(fā)藥品注冊(cè)批件標(biāo)明的。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分類（A）幾個(gè)概念的理解：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地18生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分類（B）凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設(shè)備及質(zhì)量保證體系等已進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估的藥品實(shí)際生產(chǎn)線發(fā)生變更的，均應(yīng)當(dāng)被視為藥品生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更。生產(chǎn)場(chǎng)地變更中，生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)所進(jìn)行的操作以及藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）是對(duì)藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分類（B）凡是藥品生產(chǎn)條件、生產(chǎn)設(shè)備及19藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)分類進(jìn)行必要的調(diào)整，原則上不應(yīng)降低風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的同時(shí)關(guān)聯(lián)其他變更事項(xiàng)的，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)所有相關(guān)變更進(jìn)行綜合評(píng)估，按相關(guān)變更的最高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)開(kāi)展變更研究驗(yàn)證和注冊(cè)申報(bào)。生產(chǎn)場(chǎng)地變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及分類（C）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對(duì)20生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類（一）微小變更：

指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性一般不會(huì)產(chǎn)生影響。如以下情形：1.改變藥品制劑的貼簽場(chǎng)地、外包裝場(chǎng)地、檢驗(yàn)場(chǎng)地、穩(wěn)定性試驗(yàn)場(chǎng)地。2.非無(wú)菌制劑、非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)改建或重建的廠房?jī)?nèi)？？？（不包括生物制品）。3.生物制品替換或增加二級(jí)包裝廠，同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件的：（1）處方組成、生產(chǎn)工藝和制劑藥品標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變更（2）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類（一）微小變更：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更pp21（二）中度變更：指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在影響，但影響較小。如以下情形：1.非無(wú)菌制劑（不包括生物制品）的不同生產(chǎn)場(chǎng)地的變更。2.以下產(chǎn)品同一生產(chǎn)場(chǎng)地的變更（不包括生物制品）：（1）發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥；（2）特殊制劑（微球、微乳、脂質(zhì)體、經(jīng)皮全身給藥、吸入、緩控釋等）。3.生物制品原液/原料藥同時(shí)滿足以下三個(gè)條件的：（1）新生產(chǎn)廠房為已獲批的原液/原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地；（2）復(fù)制生產(chǎn)線（生產(chǎn)工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更）；（3）新舊生產(chǎn)廠房受控于同一質(zhì)量保證/質(zhì)量控制體系。4.生物制品替換制劑生產(chǎn)廠（包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝）同時(shí)滿足以下五個(gè)條件的（略）：生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（二）中度變更：生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更pp22生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類（三）重大變更：

指變更對(duì)藥品的安全性、有效性或者質(zhì)量可控性有可能產(chǎn)生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場(chǎng)地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場(chǎng)地變更。這些變更后的新場(chǎng)地，尤其從未接受GMP檢查的新場(chǎng)地，其生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、技術(shù)及操作人員水平和對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)熟悉程度等與原場(chǎng)地情況很難完全一致，需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更分為三類（三）重大變更：藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更pp23藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求（一）總體考慮1、作為藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究實(shí)施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)做好完整的設(shè)計(jì)和研究計(jì)劃，基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)通過(guò)場(chǎng)地變更前后工藝驗(yàn)證獲得的關(guān)鍵質(zhì)量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評(píng)估生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究包括一系列質(zhì)量分析比較試驗(yàn)，必要時(shí)還包括非臨床研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求（一）總體考慮藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更24（一）總體考慮2、對(duì)于中藥品種，由于其物質(zhì)成份相對(duì)復(fù)雜，且部分品種的藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，因此在生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究過(guò)程中應(yīng)開(kāi)展變更前后藥學(xué)的全面對(duì)比研究。應(yīng)根據(jù)當(dāng)前對(duì)中藥質(zhì)量控制的要求，結(jié)合劑型特點(diǎn)等選擇能充分反映藥品質(zhì)量的指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。應(yīng)制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測(cè)定的范圍，關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應(yīng)建立毒性成份檢測(cè)方法，并制定含量測(cè)定的范圍。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（一）總體考慮藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更25（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作2.1微小變更的研究驗(yàn)證工作

該類變更生產(chǎn)工藝較簡(jiǎn)單，企業(yè)對(duì)藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有充分的研究，化學(xué)藥品已建立明確的體內(nèi)外藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系，變更后生產(chǎn)工藝參數(shù)及生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力與變更前一致。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求26（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作2.2中度變更的研究驗(yàn)證工作

此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求27（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作2.3重大變更的研究驗(yàn)證工作

此類變更的研究工作宜重點(diǎn)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更前后的藥品進(jìn)行對(duì)比研究，重點(diǎn)證明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更不應(yīng)對(duì)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控產(chǎn)生影響。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（二）不同類別變更的研究驗(yàn)證工作藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更有關(guān)技術(shù)要求28生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（一）基于風(fēng)險(xiǎn)的管理思路藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性可能帶來(lái)不同程度的影響，從而可能帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)所進(jìn)行的操作、藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）等是決定風(fēng)險(xiǎn)程度高低的主要因素。根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品可能產(chǎn)生的影響程度，即風(fēng)險(xiǎn)程度的高低，藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)據(jù)此制定相應(yīng)的管理策略，申請(qǐng)人則據(jù)此開(kāi)展相應(yīng)的研究。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（一）基于風(fēng)險(xiǎn)的管理思路藥品生產(chǎn)29生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（二）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類的簡(jiǎn)化程序簡(jiǎn)化程序，不等于降低技術(shù)要求，根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定相應(yīng)的簡(jiǎn)化程序才是合理的。簡(jiǎn)化程序主要體現(xiàn)在以下五個(gè)方面：

一是不再要求藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)出省食品藥品監(jiān)管部門出具審核意見(jiàn)。二是取消了藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓雙方的控股關(guān)系。三是不再區(qū)分新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓，而是統(tǒng)一表述為“藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓”。四是根據(jù)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別采取分級(jí)管理的模式，建立分級(jí)審評(píng)機(jī)制。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（二）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類的簡(jiǎn)化程序30（二）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類的簡(jiǎn)化程序

（續(xù)上頁(yè)）微小變更可以自行實(shí)施，由上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心提交的年度報(bào)告中予以報(bào)告；中度變更在藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)提交補(bǔ)充申請(qǐng)后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心在規(guī)定期限內(nèi)未予否定或質(zhì)疑的，可以實(shí)施；重大變更需要經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心審評(píng)批準(zhǔn)后方可實(shí)施。五是合理簡(jiǎn)化集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種的審批程序。生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（二）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分類的簡(jiǎn)化程序生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明31生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種對(duì)同一集團(tuán)內(nèi)藥品（除外生物制品）生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬中度變更，如生產(chǎn)設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、人員具有的生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn)等均保持不變，變更后的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地符合GMP要求，藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)后，即可實(shí)施該類變更。————這很占優(yōu)勢(shì)??！藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種藥品生產(chǎn)場(chǎng)地32（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種（續(xù)上頁(yè)）這條規(guī)定大大縮短了藥品上市的周期，同時(shí)也倒逼藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更開(kāi)展規(guī)范研究。如果事先的研究不到位，那么藥品上市許可持有人或者藥品生產(chǎn)企業(yè)在補(bǔ)充申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)前是不敢提前生產(chǎn)的，那也就享受不到政策的紅利。生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件（三）集團(tuán)內(nèi)轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明藥品生產(chǎn)場(chǎng)地33生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（四）政策銜接本《規(guī)定》（藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定）和《指導(dǎo)原則》（藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則）適用于申請(qǐng)人自身?yè)碛谢蛩幤飞鲜性S可持有人制度實(shí)施過(guò)程中委托生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地變更、藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓引起的生產(chǎn)場(chǎng)地變更，同時(shí)也適用于進(jìn)口藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地變更。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（四）政策銜接藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更34生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（五）強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人的主體責(zé)任由于藥品申請(qǐng)人對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)以及產(chǎn)品的性質(zhì)等有著較全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)于藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性的影響有著最清楚的了解。因此，申請(qǐng)人是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)自覺(jué)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后的藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（五）強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人的主體責(zé)任藥品生35生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（六）關(guān)于關(guān)聯(lián)變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模等應(yīng)當(dāng)保持一致，不應(yīng)發(fā)生原料藥來(lái)源、輔料種類、用量和比例，以及生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質(zhì)量的變化。如有提高藥品質(zhì)量，并有利于控制安全性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，并按《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題說(shuō)明（六）關(guān)于關(guān)聯(lián)變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變36生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（一）檢查組織和準(zhǔn)備——對(duì)企業(yè)提交的部分文件資料進(jìn)行審查?！私馄髽I(yè)基本情況、GMP情況、轉(zhuǎn)讓產(chǎn)品等情況?！_定在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)需進(jìn)行詳細(xì)評(píng)價(jià)/確認(rèn)的問(wèn)題/偏差。

（檢查期間應(yīng)安排該品種動(dòng)態(tài)生產(chǎn)?。。。峁┰敿?xì)的生產(chǎn)安排并討論檢查日期。如必要，可要求企業(yè)調(diào)整其生產(chǎn)安排以適應(yīng)檢查計(jì)劃?！?jiǎng)討B(tài)檢查不是全過(guò)程盯著生產(chǎn)的檢查。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（一）檢查組織和準(zhǔn)備藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更37生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（二）現(xiàn)場(chǎng)檢查首次會(huì)議30分鐘左右。通報(bào)檢查組人員組成；介紹現(xiàn)場(chǎng)檢查安排；聲明檢查依據(jù)和檢查標(biāo)準(zhǔn)；落實(shí)企業(yè)陪同檢查人員1-2個(gè)。陪同檢查人員應(yīng)是生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理等部門的負(fù)責(zé)人（或授權(quán)人），熟悉產(chǎn)品研制、生產(chǎn)和質(zhì)量管理等相關(guān)環(huán)節(jié)，能夠準(zhǔn)確回答檢查組提出的有關(guān)問(wèn)題；聽(tīng)取企業(yè)簡(jiǎn)要匯報(bào)有關(guān)概況。藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（二）現(xiàn)場(chǎng)檢查藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更p38生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)-------基于風(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)檢查方法五個(gè)重要系統(tǒng)1.機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系2.廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)3.物料系統(tǒng)4.生產(chǎn)系統(tǒng)5.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)三個(gè)關(guān)鍵要素1.

SOP2.培訓(xùn)3.記錄藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)三個(gè)關(guān)鍵要素藥品生產(chǎn)39生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)3.1機(jī)構(gòu)人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足全部生產(chǎn)要求以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例：——對(duì)所有組分、工藝中間體、容器和密封器、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕——對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕——變更控制——偏差——調(diào)查，CAPA藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更40生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)3.1質(zhì)量管理部門的職責(zé)（續(xù)）——批記錄審查——產(chǎn)品質(zhì)量審查——穩(wěn)定性審查——驗(yàn)證計(jì)劃和報(bào)告——退回和回收產(chǎn)品的評(píng)估——培訓(xùn)計(jì)劃——文件控制、記錄保管——內(nèi)審——對(duì)供應(yīng)商/受委托方的審計(jì)/確認(rèn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更41生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)3.2廠房設(shè)備與設(shè)施生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)備設(shè)施是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)——設(shè)備、環(huán)境等介質(zhì)變更帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分評(píng)估；——工藝有特殊控制要求的如溫濕度、含氧量等的控制。共線生產(chǎn)安全性評(píng)估？？？藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更42生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)3.3物料系統(tǒng)經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單供應(yīng)商審計(jì)物料來(lái)源和質(zhì)量控制——特殊儲(chǔ)存要求的物料控制——庫(kù)存與追溯體系的驗(yàn)證/確認(rèn)——入庫(kù)物料的取樣和檢驗(yàn)——運(yùn)輸驗(yàn)證（適用于溫度敏感藥品，如中藥提取物等）——接收、存放和放行（如先進(jìn)先出，到效期先出等原則）藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更ppt課件生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更43生產(chǎn)場(chǎng)地變更一般檢查要點(diǎn)（三）檢查要點(diǎn)3.4生產(chǎn)系統(tǒng)關(guān)注點(diǎn)：——