微波法合成查爾酮及其衍生物

微波法合成查爾酮及其衍生物

查爾酮是一種含有廣泛自然界植物的黃酮類化合物。通過研究已知查爾酮具有較好的抗氧化、抗腫瘤、抗炎癥、抗瘧疾等多種藥物活性。最近有研究表明,查爾酮對(duì)艾滋病病毒(HIV)也有一定的抵抗能力。因此,研究查爾酮的新用途和合成新種類的查爾酮很有價(jià)值。吡唑類化合物具有抗動(dòng)脈硬化,抗風(fēng)濕等用途,將吡唑環(huán)(具有除草,除菌,殺蟲等活性)引入查爾酮之中可使查爾酮具有潛在的藥物新活性,這有利于我們考察研究查爾酮的新應(yīng)用。目前,合成查爾酮主要有“一鍋煮”法、超聲法和微波法,同超聲法和微波法相比,“一鍋煮”法雖然適用于合成立體選擇性強(qiáng)的查爾酮,但由于沒有催化劑,反應(yīng)時(shí)間長;超聲法反應(yīng)速度快,產(chǎn)率高,但這種方法使用酸性催化劑,如HCl氣體,反應(yīng)成本高,且對(duì)環(huán)境有污染;微波法合成查爾酮反應(yīng)速度快,產(chǎn)率高,污染小,所使用的溶劑為醇鈉溶液,具有催化作用,但反應(yīng)時(shí)使用的醇鈉溶劑制備較為復(fù)雜,并且遇水易分解,影響產(chǎn)率。相轉(zhuǎn)移催化劑的引入,可以使反應(yīng)在無機(jī)相中進(jìn)行,配合微波合成使用,將大大提高查爾酮的合成效率。相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)是一種利用催化劑加速或者能使分別處于互不相溶的2種溶劑(液-液兩相體系或固-液兩相體系)中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng),它被用于有機(jī)合成的多種反應(yīng)中,如卡賓反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)等,是一種有巨大使用價(jià)值的合成技術(shù)。本研究在微波作用下,將相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)用于8種新的查爾酮及其衍生物的合成,解決了傳統(tǒng)查爾酮合成過程中醇鈉溶劑制備復(fù)雜、遇水易分解的問題。1實(shí)驗(yàn)部分1.1試劑的用量四川大學(xué)科學(xué)儀器廠WC-1型熔點(diǎn)測(cè)定儀(未校正),CW-2000型超聲微波協(xié)同萃取儀;TLC(薄層色譜),硅膠GF254(加入0.5%的羧甲基纖維素鈉溶液自制,直接使用,于紫外燈下觀察),展開劑V乙酸乙酯:V石油醚=1:3,苯乙酮(重蒸),苯肼,N,N-二甲基甲酰胺(重蒸),三氯氧磷(重蒸),其余試劑均分分析純,若無特別說明,不經(jīng)處理直接使用。1.2合成路徑查爾酮的合成路線圖1所示。1.3合成目標(biāo)化合物的方法1.3.1pocl3三氯氧磷的制備將10mmol苯肼與10mmol苯乙酮(1a)溶于15mL無水乙醇中,加入催化量冰乙酸并攪拌均勻。微波輻射下回流10min,冷卻抽濾,甲醇重結(jié)晶后得苯乙酮苯腙(2a)。將10mmol苯乙酮苯腙(2a)與10mL0℃的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)混合,在攪拌下緩慢滴加20.5mmolPOCl3(三氯氧磷),控制滴速并維持溫度在10℃以下,滴加完畢,繼續(xù)攪拌5min,并在微波輻射下回流6min。產(chǎn)物用冰水洗滌,并用飽和Na2CO3溶液調(diào)節(jié)至pH=8,抽濾,得粗品。甲醇重結(jié)晶得1,3-2苯基-4-甲?；吝?3a)。白色晶體,產(chǎn)率75%,m.p.142~143℃(文獻(xiàn)值為143~145℃)。參照上述方法制得:1-苯基-3-對(duì)硝基苯基-4-甲?；吝?3b),黃色粉末,產(chǎn)率:85%,m.p.139~140℃(文獻(xiàn)值為138~140℃)。1-苯基-3-對(duì)溴苯基-4-甲?；吝?3c),白色粉末,產(chǎn)率:76%,m.p.138~139℃(文獻(xiàn)值為139~141℃)。1-苯基-3-對(duì)甲氧基苯基-4-甲酰基吡唑(3d),白色粉末,產(chǎn)率:74%,m.p.141~142℃(文獻(xiàn)值為139~141℃)。1.3.2化合物的合成采用微波輔助相轉(zhuǎn)移催化方法,主要過程:將3a~3d(10mmol)與苯乙酮(1e~1f)按1∶1摩爾比混合。加入4mL20%NaOH溶液,0.4g的四丁基溴化銨。室溫?cái)嚢?min,間歇微波輻射30min,TLC監(jiān)測(cè)至原料點(diǎn)完全消失。產(chǎn)物用pH=2~5冰水洗滌至中性,抽濾,得粗產(chǎn)物。95%乙醇重結(jié)晶,產(chǎn)率78%~91%。1.4cdcl3,400z,5,4c:k-,7.4h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,5h,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,4e,3h,5h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,4e,3h,4e,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,4e,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h,3h在化合物4a~4d,5a~5d的1HNMR中,δ6.84~8.22為芳環(huán)氫的吸收峰,δ7.81~7.67為吡唑環(huán)中H的吸收峰,δ7.62~7.74范圍內(nèi)出現(xiàn)的雙峰為=CH的吸收峰,δ3.58~3.78范圍內(nèi)的單峰為4d,5a~5d中-OCH3的H吸收峰。在化合物4a~4d,5a~5d的紅外光譜中,1690cm-1左右為C=O的伸縮振動(dòng)吸收峰,1640cm-1左右為C=C的吸收峰,1360cm-1左右為吡唑環(huán)上C-N的吸收峰,748~831cm-1為芳環(huán)上C-H面外彎曲振動(dòng)吸收峰。具體如下:4a:C24H18N2O,淡黃色針狀晶體,產(chǎn)率:91%,m.p.143.5~144.4℃.;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.28~7.92(m,15H,ArH),7.81(s,H,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH),IR(KBr),ν/cm-1:1691(C=O),1640(C=C),1340(C-N),748(Ar-H)。4b:C24H17N3O3,淡黃色針狀晶體,產(chǎn)率:79%,m.p.156.7~157.1℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.3~8.22(m,14H,ArH),7.74(s,H,pyrazole-H),7.65(d,2H,=CH),IR(KBr),ν/cm-1∶1698(C=O),1651(C=C),1383(C-N),815(Ar-H)。4c:C24H17BrN2O,淡黃色針狀晶體,產(chǎn)率:84%,m.p.123.9.~124.5℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.78(s,H,pyrazole-H),7.74(d,2H,=CH),7.31~7.58(m,14H,ArH),IR(KBr),ν/cm-1:1683(C=O),1646(C=C),1372(C-N),831(Ar-H)。4d:C25H20N2O2,淡黃色針狀晶體,產(chǎn)率:80%,m.p.134.2~135.3℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.79(s,H,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH),6.89~7.53(m,14H,ArH),3.71(s,3H,-CH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1697(C=O),1658(C=C),1377(C-N),1210(C-O),824(Ar-H);5a:C25H20N2O2,黃色針狀晶體,產(chǎn)率:79%,m.p.138.2~138.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.67(s,1H,pyrazole-H),7.64(d,2H,=CH),6.95~7.48(m,14H,ArH),3.78(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1678(C=O),1645(C=C),1383(C-N),1252(C-O),822(Ar-H)。5b:C25H19N3O4,黃色針狀晶體,產(chǎn)率:78%,m.p131.6~132.1℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶6.95~8.19(m,13H,ArH),7.78(s,1H,pyrazole-H),7.62(d,2H,=CH),3.72(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1683(C=O)1652(C=C),1371(C-N),1225(C-O),827(Ar-H);5c:C25H19BrN2O,黃色針狀晶體,產(chǎn)率:82%,m.p117.5~117.8℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.7(s,1H,pyrazole-H),7.68(d,2H,=CH),6.95~7.63(m,13HArH),3.58(s,3H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1692(C=O)1637(C=C),1356(C-N),1197(C-O),821(Ar-H);5d:C26H22N2O3,黃色針狀晶體,產(chǎn)率:84%,m.p114.3~115.2℃;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ∶7.81(sH,pyrazole-H),7.72(d,2H,=CH)),6.84~7.53(m,13HArH),3.67(s,6H,-OCH3),IR(KBr),ν/cm-1∶1691(C=O)1640(C=C),1383(C-N),1242(C-O),825(Ar-H)。1.5苯乙酮和甲醇鈉的微波合成在50mL的圓底燒瓶中加入1-苯基-3-芳基-4-甲?；吝蚺c苯乙酮和15mL甲醇鈉,微波間歇加熱30min,并用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料點(diǎn)消失。將產(chǎn)物倒入冰水洗滌并調(diào)節(jié)pH至中性,抽濾,得粗產(chǎn)物。用95%乙醇重結(jié)晶,產(chǎn)率76%~84%。2結(jié)果與討論2.1-2苯基-4甲?；吝蛴昧恳圆闋柾?a的微波合成為模型,1,3-2苯基-4甲?；吝蛴昧繛?0mmol?？疾旆磻?yīng)物摩爾比,微波輻射功率,微波輻射時(shí)間及催化劑用量對(duì)4a合成的影響。2.1.1物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響采用間歇加熱30min,微波輻射功率為140W,四丁基溴化銨用量為0.4g,考察1,3-2苯基-4甲酰基吡唑與苯乙酮的物質(zhì)的量比分別為:1∶0.8,1∶0.9,1∶1,1∶1.1,1∶1,2的情況下對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表1)表明在當(dāng)前條件下,n(1,3-2苯基-4-甲?；吝?∶n(苯乙酮)=1∶1時(shí),產(chǎn)率最高,能達(dá)到91%。2.1.2微波功率對(duì)微波產(chǎn)率的影響采用間歇加熱30min,n(1,3-2苯基-4-甲?；吝?∶n(苯乙酮)=1∶1,四丁基溴化銨用量為0.4g,考察在100,120,140,160,180W5種不同功率下,微波功率對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表2)表明在此反應(yīng)條件下,微波功率為140W時(shí)產(chǎn)率最高,產(chǎn)率為91%;功率太小,反應(yīng)速率慢;當(dāng)微波功率大于140W時(shí),反應(yīng)過于劇烈,造成溶液飛濺,使反應(yīng)體系內(nèi)部濃度有差異,影響了催化效率,造成產(chǎn)率下降。2.1.2微波功率對(duì)微波產(chǎn)率的影響采用間歇加熱30min,n(1,3-2苯基-4-甲?；吝?∶n(苯乙酮)=1∶1,四丁基溴化銨用量為0.4g,考察在100、120、140、160、180W5種不同功率下,微波功率對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。由表2可知:在此反應(yīng)條件下,微波功率為140W時(shí)產(chǎn)率最高,產(chǎn)率為91%;功率太小,反應(yīng)速率慢;當(dāng)微波功率大于140W時(shí),反應(yīng)過于劇烈,造成溶液飛濺,使反應(yīng)體系內(nèi)部濃度有差異,影響了催化效率,造成產(chǎn)率下降。2.1.3微波輻射時(shí)間對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響當(dāng)n(1,3-2苯基-4-甲?；吝?∶n(苯乙酮)=1∶1,微波輻射功率為140W,四丁基溴化銨用量為0.4g,考察微波輻射時(shí)間分別為20、25、30、35、40min時(shí),微波輻射時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表3)表明在此條件下,微波輻射時(shí)間為30min時(shí)產(chǎn)率最高,產(chǎn)物產(chǎn)率為91%;輻射時(shí)間果斷,反應(yīng)不完全;輻射時(shí)間過長;產(chǎn)物產(chǎn)率并無明顯增長。2.1.4加入催化劑tbab質(zhì)量對(duì)反應(yīng)的影響當(dāng)n(1,3-2苯基-4-甲?；吝?∶n(苯乙酮)=1∶1,微波輻射功率為140W,微波輻射時(shí)間為30min,考察加入催化劑(TBAB)質(zhì)量分別為0.2、0.3、0.4、0.5、0.6g時(shí),TBAB用量對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。由表4可知:在這種反應(yīng)條件下TBAB的用量為0.4g時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高,產(chǎn)物產(chǎn)率為91%;提升TBAB的使用量產(chǎn)率并無明顯增長。2.2正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果正交實(shí)驗(yàn):在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,不考慮交互作用,為確定苯乙酮和苯甲醛進(jìn)行縮合反應(yīng)的最佳工藝條件,選取n(苯甲醛)∶n(苯乙酮)(A),輻射功率/W(B)反應(yīng)時(shí)間/min(C)和TBAB用量/g(D)進(jìn)行四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)L9(34),正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的各因子與水平見表4,實(shí)驗(yàn)結(jié)果和分析結(jié)果見表5。由表5