歐盟《滅菌指南》2019（中英文對照版）

滅菌方法或無菌工藝的選擇應(yīng)合理，見第4.3節(jié)滅菌方法的選擇。Eur.unlessjustified.菌前的任何生物清除步驟。以下章節(jié)4.1的相關(guān)小節(jié)討論了生物負(fù)荷的接受標(biāo)準(zhǔn)。成品中細(xì)菌內(nèi)毒素的水平可能會受到組件(即活性物質(zhì)、輔料和容器)中生物負(fù)荷和細(xì)和細(xì)菌內(nèi)毒素(如適用)的接受標(biāo)準(zhǔn)。followed.應(yīng)描述所有與成品接觸或與成品中任何組分(活性成分或中間產(chǎn)品)接觸的用于成品生產(chǎn)的過濾器，并在其質(zhì)量檔案中提供章節(jié)4.1.5表3中要求的信息。這些資料應(yīng)符合EudralexGMP附錄1的要求。對于ATMP,應(yīng)遵循《ATMP良好生產(chǎn)規(guī)范指南》。如果使用二級容器(例如用于保持輸液袋或泡罩外部無菌的外袋)為醫(yī)藥產(chǎn)品提供特裝容器和二級容器之間殘留水分。應(yīng)提供關(guān)于何時(滅菌前或滅菌后)進(jìn)行包裝步驟以及所需包含在質(zhì)量檔案中的關(guān)于滅菌和無菌工藝的文件羅列如下。出于實(shí)際原因，如果3.2.P.7容器封閉系統(tǒng)中提供；或獸藥第2部分A.4藥品研發(fā)，第2部分B.1生產(chǎn)方法，第2部分C.1活性物質(zhì)，第2部分C.2輔料或第2部分C.3容器封閉系統(tǒng)中提供。所有進(jìn)表1列出了不同水平的殺滅力的滅菌過程，以及需要列入質(zhì)量檔案的qualitydossier.成品溫度低于115c的蒸汽滅菌保持階段是一種特殊情況，應(yīng)進(jìn)行論證，并有表1所述的其他數(shù)據(jù)的支持。如果f0的測定中包括低于110℃的溫度(在加熱和冷卻過程中),則關(guān)于f0概念和微生物降低的信息載于ph.eur.5.生物負(fù)荷限度應(yīng)與任何預(yù)滅菌生物負(fù)荷降低工藝能力(如過濾)一致。在沒有特殊說的情況下，對于水溶液，表1所述的限度對于活性物質(zhì)和藥物產(chǎn)品制劑是可以接受的。其他端滅菌程序的情況。此類工藝可進(jìn)一步確保無菌過濾(或以其他方式滅菌)的散裝組件經(jīng)無對于不符合ph.eur.標(biāo)準(zhǔn)工藝要求的所有蒸數(shù)據(jù)(表1中所需信息7):腔體的裝載布置和腔體中物品的裝載熱分布(包括加熱最慢的位置);性能確認(rèn)總結(jié)。生物制品無菌產(chǎn)品的相關(guān)微生物制劑"中規(guī)定的D121℃≥1.5分鐘的生物指示劑。validation.用D121值<1.5分鐘的生物指示劑的情況下需提供的補(bǔ)充驗(yàn)證數(shù)據(jù)(表1中所需信息8):需要更詳細(xì)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以確保建議的滅菌工藝適用于低溫工藝和使用低耐熱性生物atlowersterilisationte在滅菌工藝的驗(yàn)證中顯示的SAL取決于在驗(yàn)證過程中使用的生物指示劑的耐熱性。當(dāng)stated.對于使用ph.eur.5.1.1的參考條件(≥160℃至少2小forparenteralfinishedproduct在溫度大于220℃的情況下，在經(jīng)過驗(yàn)證的時間內(nèi)進(jìn)行干熱，通常用于玻璃器皿和其他耐熱容器材料的滅菌和去熱原。在這種情況下，可將耐熱內(nèi)毒素下降3個log作為驗(yàn)證標(biāo)求。ISO標(biāo)準(zhǔn)11137提供了確定25kgy以外的輻射劑量的相關(guān)指導(dǎo)。清除工藝，以確保氣體或相關(guān)轉(zhuǎn)化副產(chǎn)品的任何殘留物低于可能導(dǎo)致成品使用過程中產(chǎn)生penetrationduringster對多孔化合物(如干粉體)進(jìn)行氣體滅菌是不可接受的，除非其他滅菌方法不可行且使菌周期每一步開始前和期間的溫度和濕度，以及，適當(dāng)時用于對待滅菌材料進(jìn)行預(yù)處理和/或調(diào)節(jié)的濕度應(yīng)通過清潔蒸汽產(chǎn)生。這些條件應(yīng)通過適當(dāng)?shù)倪^程控制和合理的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行監(jiān)測。應(yīng)pheur和控制藥品中的dna反應(yīng)性(誘變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險"。即使相關(guān)產(chǎn)品超出了該準(zhǔn)應(yīng)檢查每一批工藝的有效性，確認(rèn)工藝參數(shù)和生物指示劑都在其接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，并通過無菌測試。參數(shù)放行對于氣體滅菌是不可接受的(根據(jù)5.1.1頁)。藥品中的dna反應(yīng)性(誘變)雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險"的要求對此進(jìn)行評估，除非相關(guān)對于打算裝滿水性產(chǎn)品的空容器(例如預(yù)填充注射器),可以免除對灌裝前使用ETO對使用后立即通過在線測試進(jìn)行確認(rèn)。根據(jù)ph.eur.,在沒有進(jìn)一步理由的情況下，可以接受shouldbejustified.在大多數(shù)情況下，生物負(fù)荷測試可以接受≤10cfu/100ml(總需氧菌計(jì)數(shù))的限度。如物負(fù)荷應(yīng)該在100毫升的溶液中進(jìn)行測試，以確保該方法的敏感性。其他用以控制生物負(fù)荷濾時間超過24小時應(yīng)進(jìn)行論證。如果無菌過濾溶液未在24小時內(nèi)灌入最終產(chǎn)品容器，除非經(jīng)論證，否則應(yīng)立即重新進(jìn)followed.間應(yīng)盡量減少。保持時間和灌裝時長超過24小時的理由應(yīng)得到風(fēng)險評估的論證和支持。應(yīng)當(dāng)核實(shí)的是，培養(yǎng)基模擬灌裝的結(jié)果支持了擬議的保持時間和處理(灌裝)時長。培養(yǎng)基模擬灌裝的實(shí)際結(jié)果屬于GMP領(lǐng)域，不需要例行提出《歐盟藥品管理法》第4卷載有解釋委員會規(guī)定的人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品GMP的原則的作為起始物料的活性物質(zhì)的基本GMP要求(歐盟(EU)GMP指南第二部分)適用于無菌活性物質(zhì)在進(jìn)入無菌步驟之前的生產(chǎn)。無菌活性成分的滅菌和無菌處理不在歐盟GMP第二部分的范圍內(nèi)，但應(yīng)按照歐盟相關(guān)指令中的規(guī)定和GMP指南中解釋的GMP(ASMF).輔料對于需要無菌的輔料(例如，直接用于無菌生產(chǎn)過程的輔料),對輔料進(jìn)行滅菌的工廠與輔料滅菌相關(guān)的質(zhì)量體系評價。對于人用藥品，這一評價應(yīng)按照2015年3月19日發(fā)布的關(guān)于正式風(fēng)險評估的(GMP)指南進(jìn)行，考慮歐盟GMP附錄1的具體要求，以確定所適用的人用藥品輔料的GMP。對于需要無菌的容器(例如直接用于無菌生產(chǎn)過程容器),對容器進(jìn)行滅菌的工廠可能將這一滅菌活動外包的其他制造工廠，應(yīng)能獲得必要的信息，以證明此滅菌服務(wù)供應(yīng)商的滅菌現(xiàn)場的名稱和地址，以及現(xiàn)場GMP認(rèn)證的詳細(xì)信息(如適用)*。*如果容器組件是CE標(biāo)志等級I的無菌器械(例如無菌注射器),則一份來自該器械acceptablewhenproperlydcontaineroptimisation最緩和的最終滅菌條件下，活性物質(zhì)或成品的其他成分在其有效期內(nèi)仍會明顯下降或雜質(zhì)選擇最佳ph值、選擇輔料(定性和定量)、容器、優(yōu)化滅菌方法和生產(chǎn)條件。如果是含有高敏感性的活性物質(zhì)(如蛋白質(zhì)或其他熱不穩(wěn)定的生物物質(zhì))的醫(yī)藥產(chǎn)品，本指南第5節(jié)以決策樹的形式介紹了成品和容器滅菌工藝選擇的原則。決策樹的原則fortheuser.或組件組合。最終滅菌過程對有效期或儲存條件造成的影響本身并不是排除最終滅菌的理GL11(成品)中的限度或ICHM7指導(dǎo)范圍中的產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，就排除最終滅菌而不進(jìn)行論證。如果雜質(zhì)都是代謝產(chǎn)物或是其產(chǎn)生水平經(jīng)確認(rèn)，那么最終滅菌仍然被認(rèn)降解引入的風(fēng)險應(yīng)與無菌生產(chǎn)方法引入的風(fēng)險相平衡，同時考慮到成品的劑量和降解選擇使用熱不穩(wěn)定容器本身不能成為不采用最終滅菌工藝的唯一理由，應(yīng)研究替代材慮因素包括(但不限于):微生物污染的詳細(xì)風(fēng)險評估。已經(jīng)預(yù)見到這些ATMP的基于風(fēng)險的方法(參見基于風(fēng)險的方法指南，根據(jù)適用于高級治療藥物的指令2001/83/EC的第IV部分附錄I,EMA/CAT