維生素d的研究進展

維生素d的研究進展

維生素d（vitamind，vd）是所有生物活性物質(zhì)中非常獨特的成員，可以使用各種藥物。它是維生素,但本質(zhì)上是激素,還可能是細胞因子。因為VD是來源于食物的必需營養(yǎng)物,所以說它是維生素。但它主要是在紫外線的照射下從皮膚內(nèi)的7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來,然后隨血液運行到全身發(fā)揮作用,所以屬于類固醇激素。多年來,人們對其認識還停留在鈣磷代謝和骨健康的水平上。另一方面,由于過去某些文獻對中外學術(shù)界的誤導,導致人們應(yīng)用VD時如履薄冰,誤以為VD毒性很大,很容易引起高血鈣、腎結(jié)石及器官鈣化等嚴重不良反應(yīng)。十多年前,由于血液中VD檢測技術(shù)的發(fā)展,美國的一些科學家們驚訝地發(fā)現(xiàn),在美國的居民中居然有半數(shù)以上的人VD不足。接著又發(fā)現(xiàn)VD不足和許多重要疾病如癌癥、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫功能疾病等具有密切關(guān)系。而且VD根本不像人們長期以來認為的有那么大的毒性。這些報道震驚了醫(yī)學界,隨之在歐美各國掀起了研究VD的熱潮。美國出版商Amazon出版了《維生素D革命》一書,VD也得到了“風云營養(yǎng)物”的稱號。這促使各國政府開始重新考慮VD的營養(yǎng)衛(wèi)生需要量和臨床應(yīng)用劑量問題。筆者在本文中扼要綜述近年來VD的研究進展,著重指明某些概念上的轉(zhuǎn)變,以及目前國際上專家們的建議和存在的問題。由于所涉及的內(nèi)容廣泛,加之篇幅所限,對許多重要問題,如單純大量補鈣而沒有適量的VD可能造成心血管嚴重鈣化,甚至導致心臟病發(fā)作等,將另文敘述。1vd3的生理作用VD主要有兩種形式:VD3和VD2。VD3主要在紫外線B(UVB,波長270～300nm,最佳波長295～297nm)照射皮膚時由7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)變而來,也可來自動物性食物如蛋黃、動物肝臟、魚、奶等。植物性食物所含VD極其有限,只有酵母及某些菌類含有的麥角固醇經(jīng)過紫外線照射可形成VD2,VD2可以在體內(nèi)發(fā)揮與VD3相似的作用。VD3經(jīng)過肝臟羥化作用變成為25[OH]D3(以下簡寫為25[OH]D,25[OH]D是VD的前體,經(jīng)過腎細胞再羥化成為1,25[OH]D3(以下簡稱1,25[OH]D,也稱為骨化三醇,calcitriol),隨血液循環(huán)到全身細胞,發(fā)揮激素作用。近年來發(fā)現(xiàn),許多其他組織細胞,如免疫細胞、胰腺細胞、乳腺細胞、神經(jīng)細胞、肌肉細胞等也可將25[OH]D轉(zhuǎn)變成1,25[OH]D。這些腎外來源的骨化三醇,作用于細胞周圍的某一部位,所以按照其作用也可以認為是一種細胞因子。1.2vd與wdr的關(guān)系VD可以促進鈣和磷在腸道的吸收,以及腎小管對鈣磷的重吸收,提高血中鈣磷水平,在甲狀旁腺激素及降鈣素等激素的協(xié)同作用下,在骨基質(zhì)上進行鈣化作用,使骨質(zhì)堅硬。VD對鈣磷代謝和骨質(zhì)鈣化作用雖然重要,但這只是VD生理作用的冰山一角。最近的研究表明,VD受體(VDR)屬于核內(nèi)類固醇/甲狀腺激素受體超基因家族成員,幾乎遍布所有細胞的細胞核,用基因芯片檢查在基因組中初步發(fā)現(xiàn)有2667個結(jié)合位點,最少可以明顯地改變229個基因的表達。VDR遍布于心、腦、肝臟、腎臟、骨、泌尿生殖器、甲狀旁腺,以及各種免疫細胞中。這可以解釋為什么缺乏VD與多種疾病有關(guān)。由于VDR也存在基因多態(tài)性,可以解釋個體對VD反應(yīng)性的差別。2文化方面:vd與年齡、vd的關(guān)系流行病學和臨床上評估VD情況主要依據(jù)血液中25[OH]D的水平。雖然VD活性成分1,25[OH]D,但是現(xiàn)在多數(shù)學者認為25[OH]D比1,25[OH]D能夠更確切地反映體內(nèi)VD的情況。所以本文提及的體內(nèi)VD水平基本上指25[OH]D。在補充VD的時候,如果沒有特殊說明,主要指VD3。VD2由酵母經(jīng)紫外線照射制造,有時含量有較大偏差,這是過去誤會VD毒性原因之一。VD不足可導致如下疾病。VD最早名為抗佝僂病維生素,就是由于能夠預防佝僂病和軟骨病而得名。其原理是VD對鈣磷代謝和骨鈣化的作用。這是對VD了解最清楚,臨床上具有最確切證據(jù)的作用。鑒于骨鈣流失是骨質(zhì)疏松癥的特點之一,所以用補充VD和鈣來治療骨質(zhì)疏松癥合乎邏輯。臨床實驗發(fā)現(xiàn),如果每天補充VD400IU,并不能夠增加骨密度和減少骨折的發(fā)生率。必須補充至少700IU,并且使25[OH]D的水平達到40ng·mL-1,才能夠有一定的效果。另外,如果VD的補充不充分,而補充了大量的鈣,不僅不利于骨鈣化,還可能引起心血管的嚴重鈣化,甚至可能促使心臟病發(fā)作。補充VD和鈣雖然可以在一定程度上增加骨密度,但是并不能治愈骨質(zhì)疏松癥,可見本病還有更復雜的因素,如更年期雌激素低下等。此外,雄性激素低下也是本病發(fā)生的因素之一。跌跤引起骨折是老年人的常見病,其原因主要有三:骨質(zhì)疏松癥、肌無力、共濟失調(diào),這三個因素都與VD缺乏有關(guān)。VD缺乏可以明顯降低肌力和運動能力。分子醫(yī)學研究指出,在肌纖維母細胞,尤其是Ⅱ型肌是肌肉組織再生的主要肌纖維。肌纖維母細胞中含有大量的VDR,接受VD激素的信號。VD可以使肌肉組織的蛋白質(zhì)合成增加,使Ⅱ型肌纖維數(shù)目增加,肌纖維加粗,使肌肉強健有力。在臨床上,應(yīng)用25[OH]D400IU·d-1無效。必須應(yīng)用1000IU,使25[OH]D達到40ng·mL-1以上才能夠見到效果。臨床研究發(fā)現(xiàn),對偏癱老人每天應(yīng)用VD1000IU的>1a,可以使其肌力明顯改善。在對跌跤的臨床觀察中,發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用1000IU,使得25[OH]D>40ng·mL-1,可以使跌跤減少20%,但是應(yīng)用700IU·d-1則無效。VD與癌癥的關(guān)系是最引人關(guān)注,也是最具爭議的焦點問題之一。大量流行病學研究發(fā)現(xiàn),VD缺乏或不足時,即25[OH]D低于20ng·mL-1(<50nmol·L-1)時,十幾種癌癥的發(fā)生率可能上升,而且也與癌癥復發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)。這點也可以從分子醫(yī)學方面得到支持。許多癌細胞都有VDR。在體外實驗中,也確定1,25[OH]D可以抑制癌細胞的生長,促進癌細胞的分化和凋亡;另一方面,VD缺乏時免疫力降低。所以分子生物學的理論支持流行病學對VD與癌癥關(guān)系的調(diào)查結(jié)果。目前爭議的問題是,在有些流行病學調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)相互矛盾的資料,即25[OH]D水平與癌癥發(fā)病率呈U形曲線。即在25[OH]D水平特別低和特別高的人群中癌癥的發(fā)病率都比較高。高水平為什么反而發(fā)病率升高,這是一個令人十分困惑的問題。英國劍橋大學2010年的一份大規(guī)模調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),25[OH]D水平高的人群癌癥發(fā)病率升高,可能由于這些人群主要通過補充魚肝油來補充VD,而魚肝油中同時含有大量維生素A,維生素A可對抗和抵消VD的抗癌作用。這份報告引起很大的關(guān)注,需要從各個角度進一步研究[12,13,14,15,16,17]。大量流行病學和臨床資料表明,血液中25[OH]D水平低可明顯增加心臟病(心肌梗死、心力衰竭等)死亡率。血25[OH]D30ng·mL-1者比16ng·mL-1者心臟病死亡率低33%。最近有專家建議,VD的補充量應(yīng)該增加至1000～5000IU·d-1,血液中25[OH]D達到43ng·mL-1(108nmol·L-1)才能有效減少心臟病死亡率。可能的機制:①促進心肌細胞產(chǎn)生某種蛋白質(zhì),抑制鈣化作用。這也可以解釋為什么單純補鈣而缺乏VD可能引起血管內(nèi)膜和心肌鈣化,增加心肌梗死的發(fā)病率;②通過抑制腎素-血管緊張肽系統(tǒng)降低血壓;③增加免疫細胞分泌白細胞介素10,抑制炎癥過程;④可能有直接的降膽固醇作用。最近有研究指出,他汀類降膽固醇藥也可能作用于VDR[18,19,20,21,22,23,24,25]。最新研究報道指出,糖尿病患者普遍缺乏VD(達91%),病情惡化也和血液中25[OH]D降低相關(guān)。VD和鈣缺乏者易患1型和2型糖尿病。可能機制:①胰島細胞不僅含有VDR,也含25[OH]D羥化酶,可將25[OH]D直接轉(zhuǎn)化為1,25[OH]D;②VD與胰島素生成有直接關(guān)系。VDR可直接激活胰島素基因表達。動物實驗發(fā)現(xiàn)VD3可以恢復病變胰島分泌胰島素;③增強肌肉及脂肪組織對胰島素的反應(yīng)性;④鈣對胰島素分泌間接起重要作用。分析近20a文獻資料,發(fā)現(xiàn)VD與神經(jīng)系統(tǒng)的功能,如記憶力、邏輯分析、身體平衡、情緒等呈正性關(guān)系,血液中25[OH]D降低和多種神經(jīng)精神性疾病,包括抑郁癥、帕金森綜合征、癡呆癥、強迫癥、精神分裂癥、自閉癥等有密切聯(lián)系。神經(jīng)細胞及膠質(zhì)細胞中均含有豐富VDR,也含有25[OH]D羥化酶,可直接將25[OH]D轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?,25[OH]D。所以可以認為VD是一種神經(jīng)類固醇激素,它可能終身都對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用,包括對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)免疫調(diào)控、保護損傷的神經(jīng)細胞等方面均可發(fā)揮重要作用[29,30,31,32,33,34]。各種免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞和B細胞都有VDR和羥化酶,可將25[OH]D轉(zhuǎn)化為有活性的1,25[OH]D。這是VD與免疫力相關(guān)的分子生物學基礎(chǔ)。大量流行病學及臨床資料表明,血液中25[OH]D降低時,易感各種急慢性傳染性疾病,冬季多發(fā)呼吸道病毒感染,可能與這個季節(jié)日曬減少,皮膚產(chǎn)生的VD減少有關(guān)。在秋冬季節(jié),補充血液中25[OH]D水平達38ng·mL-1以上,可以顯著減少上呼吸道病毒感染的發(fā)病率。接受充足的陽光有利于肺結(jié)核患者改善病情,也可能是由于陽光照射導致VD水平升高?，F(xiàn)在有實驗指出,補充VD對肺結(jié)核患者病情有改善作用。充足的VD可能減少艾滋病患者的病死率。VD對先天性和獲得性免疫功能缺陷都具有重要作用。綜合分析世界上各國流行病學研究資料,同樣發(fā)現(xiàn)25[OH]D低下患者易患各種自身免疫性疾病,如類風濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡等。在動物實驗和少數(shù)臨床預防性試驗中發(fā)現(xiàn),VD可以預防自身變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生。3vieth的臨床意義長期以來,各國政府和衛(wèi)生界對VD營養(yǎng)補充量都持謹慎態(tài)度。主要認為,VD是一類脂溶性維生素,不能像水溶性維生素那樣快速從尿液排出,有可能引起蓄積性中毒。另一方面,由于1997年之前對VD的研究比較欠缺,科學上還沒有比較明確的依據(jù)說明人體對VD真正的需要量是多少,所以只能根據(jù)最原始的認為能夠預防兒童佝僂病和成人軟骨病的數(shù)據(jù),制定每天的需要量(RDA)建議。1997年美國醫(yī)學研究院(InstituteofMedicine,IOM)制定的VD每天需要量如下:<50歲為200IU(5μg),～70歲為400IU(10μg),>70歲為600IU(15μg)。購買維生素時,如果說明書標識每片含VD500IU,后面標識125DV%(部分標識400IU)。意即每天基本需要量,而這一片含量是每天最低需要量400IU的125%。1997年以后,出現(xiàn)了“維生素D革命”,其內(nèi)容主要有二:①VD的生理功能遠遠不限于鈣磷代謝和骨鈣化,與VD有關(guān)的疾病不單是佝僂病和軟骨病。VD幾乎和多數(shù)重要疾病都有不同程度的關(guān)聯(lián),關(guān)乎人體整體的健康水平。所以,只用預防佝僂病和軟骨病的劑量預防其他眾多的疾病,以及維持整體的健康,顯然是不夠的。這些問題已如上所述。所以“革命”的焦點問題是,到底VD是不是像多年來人們所說的那么容易過量,那么容易引起中毒。②VD的毒性問題。1999年多倫多大學教授VIETH收集了大量文獻,發(fā)現(xiàn)過去泛濫于醫(yī)學界的認為VD很容易引起中毒的觀點是沒有根據(jù)的。他進一步指出,在他收集的文獻中,沒有發(fā)現(xiàn)每天用VD10000IU而引起中毒的病例。并且詢問世界醫(yī)學界同行:“有沒有誰發(fā)現(xiàn)過VD10000IU引起中毒的病例?”。在動物實驗中,給予犬VD30.5mg·kg-1(即500μg·kg-1,1μg=40IU,故0.5mg等于20000IU·kg-1),可能開始出現(xiàn)癥狀。VD3的半數(shù)致死量為88mg·kg-1(約3.5×107IU·kg-1)。如果照此折算,一個人體質(zhì)量49.5kg,每天約需VD1.76×108IU,超過目前建議的劑量(400IU)的4.4×105倍。所以從臨床和動物實驗結(jié)果均可見,VD3的安全劑量范圍遠遠超過1997年以前的估計。VIETH的綜述文章由于其嚴謹性,被以后的研究作為參考文獻廣泛引用,醫(yī)學界公認其具有權(quán)威性。該文(以及以后其他作者的文章)特別討論了在過去的文獻中,在1984年和1994年,報道過VD過量和發(fā)生毒性反應(yīng),其中一篇刊載于美國營養(yǎng)學權(quán)威雜志并附有編輯部評語的文獻,提醒公眾提高對VD毒性問題的警惕。這可能是醫(yī)學界對VD毒性問題至今仍然普遍存在誤解的原因之一?，F(xiàn)在證實了這兩篇文章均存在嚴重的錯誤。以后的研究明確地證明,每天攝入VD10000IU,持續(xù)應(yīng)用>5個月,并無不良反應(yīng)。超過50000IU時,血液中25[OH]D達150ng·mL-1時,才“有可能”引起VD過量的癥狀。值得注意的是,陽光可以制造大量的VD3,但是不可能產(chǎn)生VD過量和中毒問題,因為一旦劑量達到一定水平,皮膚內(nèi)轉(zhuǎn)化VD3的機制就自動滅活。綜上所述,關(guān)于VD的研究雖然還有許多問題有待深入,但是有一點可以肯定,過去美國所制定的安全范圍太低,加上VD與那么多疾病都有關(guān)聯(lián),所以可以肯定的是VD的用量必須提高。現(xiàn)在有兩個最實際的問題:一是既然過去定的VD劑量太低,那么最適宜的劑量應(yīng)該是多少?二是血液中25[OH]D的最適宜水平是多少?對這兩個問題,目前學界仍然沒有統(tǒng)一的意見。最近美國和加拿大IOM的專家經(jīng)過反復討論,又提出一個新的方案。見表1。以上美國和加拿大IOM專家的建議,只是一個臨時性的建議,不是法律的規(guī)定。從表1很容易看到以下幾個問題:①把需要量大大簡化了,男女老少都是一個劑量;②與過去的建議比較,這個建議的主要變化有兩個:一個是把成年人的200U·d-1提高到600IU·d-1。另一個是把提議安全范圍提高到1500～4000IU。但科學界仍然有很多不同意見,最主要的是以下兩點:①雖然在需要量和安全性方面的規(guī)定比以前有較大的進步,但仍然太保守。②基本需要量定得太低,因為VD與許多重要疾病都關(guān)系密切。這么低的劑量對預防這些重要疾病是不夠的。為什么IOM專家們提出的建議和當前的某些研究結(jié)果不一致呢?主要的原因是他們對“什么是血液中25[OH]D的正常水平”認識不一致。IOM根據(jù)統(tǒng)計學資料,50%居民的平均水平在16ng·mL-1,而他們建議的劑量600IU就可以維持大多數(shù)人的水平在>20ng·mL-1;而許多專家認為,16～20ng·mL-1實際上應(yīng)該認為是VD不足。因為統(tǒng)計學資料表明,這個水平的人群癌癥、心臟病、傳染病等發(fā)病率比30ng·mL-1以上的人群明顯增高。另外,老年人或更年期后的婦女VD水平<20ng·mL-1時,腸道對鈣的吸收不良。所以他們認為血液中25[OH]D必須達到50～65ng·mL-1才能夠有效降低許多疾病的發(fā)病率。所以,IOM建議的VD補充量還必須再提高?，F(xiàn)在多數(shù)專家把VD不足定義為血液中25[OH]D低于20ng·mL-1(50nmol·L-1),21～29ng·mL-1為相對不足。正常人必須保持VD在30ng·mL-1(75nmol·L-1)以上才能滿足健康的需要。4營養(yǎng)物的作用血液中25[OH]D低下和許多疾病相關(guān),這是近年來的新發(fā)現(xiàn)。部分科學家提出,這種低下是病因還是結(jié)果?健康人體內(nèi)VD水平較高,可能是由于他們“養(yǎng)生有方”,平時就注意適當?shù)臓I養(yǎng)和體育鍛煉等;而那些“不注意調(diào)養(yǎng),終日不見陽光”的人當然就VD水平低下了。既然VD不足與許多疾病有關(guān),那么是不是應(yīng)用VD治療能夠收到立竿見影的功效?這是當今醫(yī)學研究上的一個根本性問題,即臨床治療學和營養(yǎng)學研究的區(qū)別。簡單地說,營養(yǎng)物和藥物的作用區(qū)別,因此研究的策略和方法也應(yīng)該有所區(qū)別。在研究藥物的時候,如降壓藥、鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥,它們的治療效果都立竿見影,但是營養(yǎng)物的作用一般不是立竿見影,而且受諸多復雜因素的影響,所以不能夠要求它們像藥物那樣地起立竿見影的治療效果。當然,其間的界限也不是絕對的。VD和其他所有的營養(yǎng)補充劑一樣,既可以作為藥物,也可以作為營養(yǎng)物。例如,VD在治療佝僂病和軟骨病時可以起到立竿見影的效果。所以現(xiàn)在有些專家建議,對VD的需要量應(yīng)該區(qū)分營養(yǎng)需要量和治療需要量兩種情況。現(xiàn)在提出的劑量僅滿足于營養(yǎng),但是治療需要量卻不容易確定。可能由于這個原因,到目前為止,許多營養(yǎng)物對疾病的作用,都少有直接臨床證據(jù)。但是,分子醫(yī)學的研究數(shù)據(jù)則確實指明VD對細胞的許多方面有重要作用,所以臨床方面,尤其是流行病學方面,需要改進方法,進行更加深入細致的研究,才能解答這些問題。25[OH]D水平和癌癥的關(guān)系是最讓人矚目的問題之一。近年針對VD的流行病學研究中,往往出現(xiàn)矛盾的結(jié)論,主要表現(xiàn)為U形曲線,即在25[OH]D水平特別高的和特別低的人群,癌癥發(fā)病率都高,而VD水平在中間值發(fā)病率最低。這個問題尤其出現(xiàn)在北歐的調(diào)查中(過去在赫爾辛基的大規(guī)?？寡趸瘎Ψ伟┖托呐K病的調(diào)查也出現(xiàn)了出人意料的結(jié)果,這個問題曾經(jīng)困惑過無數(shù)的科學家和大眾。許多專家認為,這個大規(guī)模的流行病學調(diào)查,其本身在設(shè)計和方法上就存在嚴重的缺陷,所以最后的結(jié)果可能誤導大眾)。2010年,劍橋大學的一份規(guī)模很大的研究報告指出,這個U形曲線出現(xiàn)的原因可能是由于在北歐的調(diào)查中,他們應(yīng)用魚肝油補充VD,因為魚肝油中含有大量的VA,大量VA會影響VD的效果,因此這個問題亟待深入研究。目前大多數(shù)醫(yī)院都沒有25[OH]D的檢驗項目