藥理學(xué)總論講義

第一節(jié)【授課內(nèi)容】

1．藥物的概念，藥理學(xué)、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的概念。

2．藥理學(xué)的性質(zhì)和學(xué)科任務(wù)。

3．藥理學(xué)的發(fā)展簡史。

4．藥理學(xué)與新藥的研究開發(fā)。一．藥理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)

1.藥物是指能查明并能改善機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)過程,達(dá)到預(yù)防、治療或診斷疾病和計(jì)劃生育目的的化學(xué)物質(zhì)。

2.藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體(含病原體)相互作用及作用規(guī)律的科學(xué)。

3.藥效動(dòng)力學(xué)簡稱藥效學(xué)，是研究藥物對機(jī)體的作用,包括藥物對機(jī)體的作用、效應(yīng)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等

4.藥代動(dòng)力學(xué)簡稱藥動(dòng)學(xué),是研究藥物在機(jī)體作用下所發(fā)生的變化及其規(guī)律,包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄等過程，特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律、影響藥物療效的因素等。二.新藥的開發(fā)與研究新藥研究過程包括臨床前研究、臨床試驗(yàn)和售后調(diào)研等過程。思考題

藥理學(xué)研究的對象和任務(wù)是什么？學(xué)習(xí)藥理學(xué)有何意義？第二節(jié)【授課內(nèi)容】

1．藥物的基本作用，選擇性。藥物的治療作用。不良反應(yīng)及其類型。

2．量效關(guān)系，量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)，效能與效價(jià)強(qiáng)度，半數(shù)有效量（ED50），半數(shù)致死量（LD50），治療指數(shù)及安全性。

3．藥物作用的靶點(diǎn)。

4．受體的概念和特性，受體學(xué)說，親和力和內(nèi)在活性的概念，激動(dòng)藥、部分激動(dòng)藥、拮抗藥的特性。受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本公式。受體的調(diào)節(jié)。受體類型及細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。一藥物作用基本規(guī)律

1.作用和效應(yīng)

藥物作用是指藥物與機(jī)體組織間初始(原發(fā))作用.藥理效應(yīng)是由初始作用引起機(jī)體機(jī)能和形態(tài)上改變.

2.基本表現(xiàn)-興奮和抑制

藥物作用是改變機(jī)體器官原有的功能水平,使機(jī)體器官原有功能提高(興奮作用),或功能降低叫抑制(抑制作用)而不會(huì)產(chǎn)生新的功能。

3.藥物作用的選擇性

大多數(shù)藥物在一定劑量范圍內(nèi)只對某些組織器官發(fā)生明顯作用,而對其它組織器官作用很小或無作用稱為藥物作用的選擇性。

特點(diǎn)及臨床意義:

1)選擇性是相對的，和劑量有關(guān)。

2)選擇性是藥物分類的基礎(chǔ)及臨床選藥的依據(jù)。

3)選擇性高的藥物藥理活性強(qiáng),治療的針對性強(qiáng)，但應(yīng)用范圍較窄。

4)選擇性低的藥物作用廣泛,用途較多,副作用亦多。

4.藥物作用的臨床效果

1)治療作用（防治疾病）

對癥治療:改善或消除疾病癥狀，也稱治標(biāo)如鎮(zhèn)痛藥解除疼痛。

對因治療:消除病因，即治本。如抗生素殺死病原微生物。

2)不良反應(yīng)(對病人不利)

副作用:治療劑量引起與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)，產(chǎn)生原因是藥物選擇性低，是藥物本身的固有作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)知。Eg.阿托品治療胃腸痙攣，引起口干、心悸、擴(kuò)瞳等癥狀

毒性反應(yīng):大劑量或長期用藥時(shí)對機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損傷。包括急性毒性和慢性毒性。慢性毒性包括致癌、致畸胎、致突變。Eg.鏈霉素引起神經(jīng)性耳聾

后遺效應(yīng):停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下殘存的藥理效應(yīng).Eg.服用巴比妥類催眠藥后，次日出現(xiàn)困倦。乏力等癥狀；長期使用糖皮質(zhì)激素，腎皮質(zhì)功能低下，持續(xù)作用

停藥反應(yīng):又稱回躍反應(yīng)，長期服用某種藥物突然停藥后出現(xiàn)原有疾病加劇的現(xiàn)象。Eg.長期服用可樂定，突然停藥，次日血壓明顯升高繼發(fā)反應(yīng)

：繼發(fā)于藥物治療作用的不良反應(yīng)。Eg.二重感染、心臟復(fù)律后的心栓脫落、鎮(zhèn)痛后依賴性產(chǎn)生

變態(tài)反應(yīng)：稱過也敏反應(yīng)，是藥物引起的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原。僅見于少數(shù)病人，少量即可引起。反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量無關(guān)。Eg.青霉素引起的過敏反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)特異體病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感。Eg.遺傳性G-6-PD缺乏者服用磺胺類藥物可致溶血。依賴性：長期應(yīng)用某種藥物后造成的一種強(qiáng)迫連續(xù)或定期使用該藥的行為反應(yīng)，其目的是感受藥物的精神效應(yīng)或避免由于停藥造成的身體不適。可分為生理依賴性和精神依賴性。二．藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系

1．量效關(guān)系：在一定范圍內(nèi)藥物的效應(yīng)隨著劑量(濃度)的增加而增加，它定量地闡明藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律。

劑量：無效量→最小有效量或閾劑量→常用量→最大治療量→極量→最小中毒量→最小致死量。

效應(yīng)：無效→有效→最大效應(yīng)→中毒→死亡

2.量效曲線

以劑量(或濃度)為橫坐標(biāo),效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)作圖，可得到長尾S型曲線，如改用對數(shù)劑量，則呈對稱S型曲線。

量反應(yīng)：效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率來表示。

質(zhì)反應(yīng):藥理效應(yīng)不隨藥物劑量或濃度的增減而呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為質(zhì)的變化。質(zhì)變化以陰性或陽性，全或無表示

反應(yīng)出現(xiàn)的百分率。

效能:藥物的最大效應(yīng)Emax,由內(nèi)在活性決定。

效價(jià)強(qiáng)度:引起等效反應(yīng)時(shí)的相對濃度或劑量（一般采用50%效應(yīng)量）,反映藥物與受體的親和力，其值越小則親和力越大，強(qiáng)度也越大，藥物作用也越強(qiáng)。

半數(shù)有效量:引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。如果效應(yīng)指標(biāo)為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒量(TC50)或半數(shù)致死量（LD50)。

3．藥物安全性評價(jià)

治療指數(shù)(therapeuticindex,TI):指LD50/ED50的比值，表示藥物的安全性

安全范圍(marginofsafety)：是指LD1與ED99的比值或或ED95

與TD5之間距離，其值越大越安全。

三.藥物作用機(jī)制

藥物作用機(jī)制是說明藥物如何起作用的，是藥效學(xué)研究的重要內(nèi)容，有助于闡明藥物作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)。

1.藥物作用機(jī)制:非特異性改變理化條件，影響細(xì)胞物質(zhì)代謝，作用于受體，改變酶的活性，影響細(xì)胞膜離子通透，影響核酸代謝，影響免疫功能，改變遺傳物質(zhì)，影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放，激素分泌等而發(fā)揮作用，其中最重要的是受體理論。

2.藥物與受體

受體:任何能與藥物結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子。首先與藥物結(jié)合并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)和藥理效應(yīng)。胞內(nèi)信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)有G蛋白、cAMP、cGMP、肌醇磷酸、鈣離子等參與受體的調(diào)節(jié)。

配體:和受體特異性結(jié)合的物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性或藥物。

受體類型:根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)受體可以分為4類：門控離子通道受體、G蛋白耦聯(lián)受體、酪氨酸激酶受體和細(xì)胞內(nèi)受體。

受體特點(diǎn):

1).有特定的分布點(diǎn)

2).能準(zhǔn)確識別其配體及并與之結(jié)合,受體與配體結(jié)合具有高度親和力及高度敏感性

3).可逆性,受體數(shù)目有限大多數(shù)藥物與受點(diǎn)的結(jié)合是通過離子鍵、氫鍵或分子間引力,是可逆性的,少數(shù)通過共價(jià)鍵結(jié)合則作用比較持久。

4).飽和性,藥物作用上反映為最大效應(yīng)和竟?fàn)幮赞卓棺饔谩?/p>

5).受體數(shù)目可以改變,去神經(jīng)后對相應(yīng)遞質(zhì)反應(yīng)敏感化現(xiàn)象就是受體增多的現(xiàn)象。長期應(yīng)用激動(dòng)藥或拮抗藥可使相應(yīng)受體向下調(diào)節(jié)或向上調(diào)節(jié),是產(chǎn)生耐受性或停藥反應(yīng)的原因。

四.受體理論

1.占領(lǐng)學(xué)說

藥物必須與受體結(jié)合才能產(chǎn)生效應(yīng),藥理效應(yīng)大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比,藥物占領(lǐng)受體數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度以及單位面積(容積)內(nèi)受體數(shù)目,并服從質(zhì)量作用定律,當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),可產(chǎn)生最大效應(yīng)(Emax)。

1)親和力和內(nèi)在活性:

親和力:指藥物與受體結(jié)合能力,用KD表示，指激動(dòng)劑引起最大效應(yīng)的一半(即50％受體被占領(lǐng))時(shí)的藥物劑量,KD越大，藥物與受體的親和力越小，其值與親和力成反比的。藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)(KD)的負(fù)對數(shù)成為親和力指數(shù)(pD2)，其值與親和力成正比。

內(nèi)在活性:指藥物與受體結(jié)合后發(fā)揮最大效應(yīng)的能力。當(dāng)親和力相等時(shí),藥物的最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的大小，當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí),藥物作用強(qiáng)度就取決于親和力。

2).激動(dòng)藥、拮抗藥和部分激動(dòng)藥

激動(dòng)藥(agonist)與受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性（a=100%)，如腎上腺素，去甲腎上腺素等。

拮抗藥(antagonist)與受體有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性（a=0%)，其本身不能引起生理效應(yīng)，卻阻斷激動(dòng)藥的作用，如普萘洛爾，阿托品。

部分激動(dòng)藥(partialagonist)雖然與受體有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)（a為分?jǐn)?shù))，能與大量受體結(jié)合，但只能產(chǎn)生較弱的生理效應(yīng)。故當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)有較弱的激動(dòng)作用,當(dāng)同時(shí)存在激動(dòng)藥時(shí),則表現(xiàn)為拮抗作用。如鎮(zhèn)痛新。

3).競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥

競爭性拮抗藥(competitiveantagonis)和激動(dòng)藥互相競爭與相同的受體結(jié)合,此結(jié)合是可逆的,兩藥合用時(shí)其效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力,能使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移,且最大效應(yīng)和斜率不變。

拮抗參數(shù)pA2：拮抗藥與激動(dòng)藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)，這時(shí)該拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值即為pA2。pA2值越大，拮抗作用越強(qiáng)。

非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonis)與激動(dòng)藥作用于相同受體，但與受體結(jié)合牢固，分解慢或不可逆,或作用于不同受體,使激動(dòng)藥的量效曲線右移，斜率和效能均降低。

2.速率學(xué)說（ratetheory)

藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱取決于藥物-受體復(fù)合物的解離速率，激動(dòng)藥解離速率大，作用較快而強(qiáng)，部分激動(dòng)藥或拮抗藥解離速率小，解離慢，偶然有自由受體可供新的結(jié)合，故本身僅有微弱激動(dòng)作用或完全沒有作用，但由于占領(lǐng)了受體阻斷了激動(dòng)藥的作用故表現(xiàn)拮抗作用。

3.二態(tài)模型學(xué)說(變構(gòu)學(xué)說，two-statemodeltheory)

主要認(rèn)為，受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即活化狀態(tài)與失活狀態(tài)（靜息態(tài)〕，且可互變，活化狀態(tài)的受體和藥物結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)，失活狀態(tài)的受體和藥物結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。思考題

1.什么是藥物作用兩重性?有何臨床意義?

2.藥物的不良反應(yīng)有哪幾種類型?簡述每一種類型的特點(diǎn),并舉例說明。

3.簡述藥物作用選擇性的特點(diǎn)及臨床意義。

4.藥物效應(yīng)與劑量的關(guān)系如何？為什么臨床用藥要規(guī)定一定的劑量范圍？

5.什么是量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)？它們的量效曲線有何不同？測定藥物的量效曲線有何意義？

6.判定藥物安全性指標(biāo)是什么？哪一個(gè)指標(biāo)更為可靠，為什么？

7.藥物作用機(jī)制有哪幾方面？簡述藥物作用受體的學(xué)說及占領(lǐng)學(xué)說的主要內(nèi)容。

8.簡述受體慨念、受體類型及與配體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的過程。

9.請以受體學(xué)說闡明激動(dòng)藥、拮抗藥和部分激動(dòng)藥的特點(diǎn)及其臨床意義。

10.簡述pD2、pA2的慨念及意義第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)【授課內(nèi)容】

1．藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及影響因素。簡單擴(kuò)散是藥物吸收的主要方式，受藥物脂溶性、解離度、環(huán)境pH等因素影響。

2．藥物的體內(nèi)過程。吸收途徑及影響吸收的因素，首過消除的概念及意義。分布的概念，影響藥物在體內(nèi)分布的因素，藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)及其意義，血腦屏障、胎盤屏障及血眼屏障。藥物代謝的步驟、意義，細(xì)胞色素P450酶系特性，肝藥酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑。藥物排泄的途徑，肝腸循環(huán)及其意義。

3．時(shí)量關(guān)系。藥物消除動(dòng)力學(xué)。一級消除動(dòng)力學(xué)與零級消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)。房室模型。

4．藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)計(jì)算及意義，峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、曲線下面積（AUC）、生物利用度（BA）、生物等效性（BE）、表觀分布容積（Vd）、消除速率常數(shù)（Ke）、半衰期（t1/2）、清除率（CL）。多次用藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）。

5．臨床多次給藥的方法。

藥動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對藥物處置過程，即研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）和轉(zhuǎn)化（代謝）及這一過程所產(chǎn)生的血漿藥物濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律。一．藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)

類

型特

點(diǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（順濃度差、不耗能）簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)是大多數(shù)藥物擴(kuò)散方式，其擴(kuò)散速度受膜兩側(cè)藥物濃度差、藥物脂溶性、解離度和所在溶液PH等因素影響。濾過(膜孔擴(kuò)散)直徑小于膜孔4A，分子量小于100，水溶性藥物借助膜兩側(cè)的滲透壓差，濃度差通過膜孔而擴(kuò)散。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

逆濃度差、耗能、需載體，有飽和性和競爭性地抑制易化擴(kuò)散(載體轉(zhuǎn)運(yùn))

兼有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（需載體，有飽和性和競爭性地抑制）和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（順濃度差、不耗能）的特點(diǎn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲

胞吐某些液態(tài)旦白質(zhì)或大分子物質(zhì)通過生物膜的內(nèi)陷形成小泡而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，如腦垂體后葉粉劑。胞吐(胞裂外排，出胞):某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。Pka:弱酸性或弱堿性藥物在50％解時(shí)的溶液PH值。二．藥物的體內(nèi)過程

1．吸收(absorption)

吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程?？捎绊懰幬镒饔玫目炻蛷?qiáng)弱。

1）.吸收途徑及特點(diǎn)給藥途徑吸收途徑特點(diǎn)及影響因素靜脈注射皮下注射肌肉注射

直接注入血液，無吸收過程，起效快用于急救，昏迷病人，劑量易控制，易出現(xiàn)不良反應(yīng)故應(yīng)注意注射速度經(jīng)毛細(xì)血管壁吸收吸收迅速而完全，受劑型和局部血流影響舌下給藥經(jīng)口腔粘膜的毛細(xì)血管吸收可避免首過效應(yīng)和胃酸破壞?？诜o藥從胃腸粘膜吸收最常用，方便、經(jīng)濟(jì)和安全的給藥方法，但吸收慢而不規(guī)則，受首過效應(yīng)等許多因素影響。直腸給藥經(jīng)直腸粘膜吸收無首過效應(yīng)，不能口服或注射的病人使用對胃有強(qiáng)烈刺激或首過效應(yīng)大的藥物時(shí)可直腸給藥。呼吸道給藥經(jīng)呼吸道粘膜吸收噴霧或吸入，吸收迅速，用于小分子、脂溶性，揮發(fā)性的藥物或氣體經(jīng)皮給藥經(jīng)皮吸收脂溶性藥物可以緩慢吸收。促皮吸收劑如氮酮可促進(jìn)吸收，2).影響吸收的因素

藥物理化性質(zhì):藥物分子大小、極性大小、解離程度、脂溶性高低、藥物劑型和顆粒大小等均影響吸收。

首關(guān)消除(第一關(guān)卡效應(yīng)):某些藥物經(jīng)口服在通過胃腸粘膜及肝代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥量減

少，藥效減弱。

吸收環(huán)境：1).胃腸PH:酸性藥物在酸性環(huán)境下，解離度小，吸收多。堿性藥物在堿性環(huán)

境下，解離度小，吸收多。

2).胃排空:腸蠕動(dòng)快慢，胃內(nèi)容物的量和性質(zhì)，均影響吸收。

2.分布(distribution)

分布是藥物從血液進(jìn)入組織間液和細(xì)胞內(nèi)液的過程，大多數(shù)藥物在體內(nèi)分布是不均勻的。分布不僅影響藥物貯存和消除速率，也影響藥效與毒性，有助于掌握藥物作用，應(yīng)用和不良反應(yīng)。

1).血漿旦白結(jié)合

多數(shù)藥物在血漿中與血漿旦白結(jié)合,結(jié)合型的藥物分子量增大,不易被轉(zhuǎn)運(yùn)，也不能被代謝和消除，暫時(shí)失去藥理活性，但是藥物與血漿旦白結(jié)合是疏松可逆的,可不斷地釋放出以補(bǔ)充血漿中游離型藥物濃度因消除而引起的下降,故血漿旦白結(jié)合率高的藥物其作用時(shí)間較長,結(jié)合具有飽和性，達(dá)飽和后血藥游離型增加。如果服用與相同血漿蛋白結(jié)合的藥物時(shí)則可產(chǎn)生競爭性抑制，結(jié)合率高的藥物兩藥合用易產(chǎn)生結(jié)合率低的藥物，作用增強(qiáng)。

2).影響分布的因素

①理化性質(zhì):分子量小，油/水分配系數(shù)大，非解離型易分布。

②器官血流量:器官血流量越多，藥物分布也越多，肝>腎、腦、心>肌肉、皮膚>脂肪結(jié)締組織。藥物先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)運(yùn)，這種現(xiàn)象稱為再分布，如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后向脂肪等組織轉(zhuǎn)移，效應(yīng)很快消失。

③體液PH:細(xì)胞內(nèi)PH7.0，細(xì)胞外PH7.4,弱酸性藥物在細(xì)胞外解離多，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高血液PH值，可使其向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。弱堿性藥物相反，易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)解離多，不易透出，提高血液PH值，使其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移分布多。

④組織親和力:如碘→甲狀腺，鈣→骨骼，四環(huán)素→牙、骨骼。

⑤細(xì)胞屏障:體內(nèi)有各種特殊屏障如血腦屏障，胎盤屏障等,可阻止分子量大和極性高的藥物通過,但脂溶性高的藥物仍能通過。

3).表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，按血藥濃度推算藥量在理論上占有的容積。Vd(L/Kg)＝D(體內(nèi)藥量)/C(血藥濃度)。

意義:①.了解藥物在體內(nèi)分布，血藥濃度越高，Vd越少，Vd越大，藥物在組織中分布越廣。如果Vd=5L,藥物分布于血漿；10～20L則分布于細(xì)胞外液；40L則分布全身體液；100L則集中分布于某一器官。

②.弱酸性藥物血漿旦白結(jié)合率高，Vd小，在體內(nèi)容易消除，解救容易，Vd大的藥物代謝慢，解救困難

③.推算給藥量負(fù)荷劑量＝CoVd。

3.消除(elimination)

藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄過程總稱為消除。

1）生物轉(zhuǎn)化

藥物在肝藥酶的作用下，發(fā)生氧化或/和還原或/和水解反應(yīng)，使之化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，即在肝臟中發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，從而使大部分藥物失活，小部分藥物活化。發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化的藥物可與體內(nèi)的某些物質(zhì)結(jié)合，從而極性和水溶解性都增高，最終都從體內(nèi)排泄出來。

2).肝藥酶

又稱肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，其中主要是細(xì)胞色素P450。促進(jìn)某些內(nèi)源性代謝物和藥物的轉(zhuǎn)化。

特點(diǎn):

①.專一性低，個(gè)體差異大。

②.活性有限，達(dá)飽和后會(huì)發(fā)生競爭性抑制。

③.可被藥物誘導(dǎo)或抑制

藥酶誘導(dǎo)劑(酶促劑):使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速，可加速自身或合用藥物的代謝，使藥效降低，產(chǎn)生耐受性及停藥敏化現(xiàn)象等。

藥酶抑制劑:抑制肝藥酶活性，減慢合用藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，使其血藥濃度增高，作用加強(qiáng)，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

3）.排泄

藥物原形或代謝物通過排泄器官排出體外過程稱排泄。

腎臟排泄

腎小球?yàn)V過:被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，分子量<2萬的藥物均能從腎小球?yàn)V過。

腎小管分泌：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可產(chǎn)生競爭性抑制，如青霉素和丙磺舒

腎小管重吸收:脂溶性高、極性低、非解離型多，重吸收-

意義:

①.藥物經(jīng)腎濃縮，在尿中可達(dá)很高濃度產(chǎn)生療效(如鏈霉素治療泌尿道感染)或不良反應(yīng)(如磺胺藥腎臟損害)。

②.改變PH可使療效增加或排出增加,如堿化尿液可使氨基甙類的抗菌作用增強(qiáng),巴比妥類藥物中毒時(shí),堿化尿液可加速其排出。

③.腎功能不良時(shí)，慎用或禁用經(jīng)腎排泄的藥物

膽汁排泄

特點(diǎn):

①.藥物或代謝物經(jīng)簡單擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，從膽汁流入腸腔再隨糞便排出。

②.自膽汁排入十二指腸藥物在腸中再吸收形成肝腸循環(huán)。

意義:

①.從膽汁排出的藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素等有利于治療膽道感染。

②.有肝腸循環(huán)藥物，作用明顯延長，中止肝腸循環(huán)，促進(jìn)藥物排出，可解毒(如強(qiáng)心甙)。

其它途徑

①.乳汁偏酸性，弱堿性藥物(嗎啡、丙基硫氧嘧啶)易自乳汁排出，哺乳期婦女慎用或禁用。

②.某些藥物可自唾液排出，其濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性，故測定唾液藥物濃度以代替臨床血藥濃度監(jiān)測。

三．體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程

1.時(shí)量(效)關(guān)系表示血藥濃度(藥效)隨時(shí)間變化的關(guān)系，臨床上常用時(shí)量（效)曲線表示。時(shí)量曲線包括潛伏期、高峰期、持續(xù)期和殘留期。時(shí)量（效)曲線的各點(diǎn)是藥物在體內(nèi)吸收、分布與消除平衡的結(jié)果.

2.生物利用度(bioavilability，F(xiàn))

藥物制劑被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對量及速度，即指藥物被機(jī)體吸收利用的程度。

F＝A(進(jìn)入體循環(huán)藥量)/D(給藥劑量)。F＝AUCpo/AUCiv×100％，有時(shí)為了方便可測定藥物相對生物利用度，F(xiàn)＝AUC(待測品)/AUC(標(biāo)準(zhǔn)品)×100％

特點(diǎn)及意義:

1).F受制劑(晶型、賦形劑、生產(chǎn)工藝等)、膜通透性、首過效應(yīng)等影響。

2).F影響血藥濃度，從而影響藥效和毒性。

3).是評價(jià)制劑優(yōu)劣的主要參數(shù)之一。

四.藥物消除

1．消除動(dòng)力學(xué)

藥物消除過程中血藥濃度是一個(gè)隨時(shí)間而變化的動(dòng)力學(xué)過程，

一級動(dòng)力學(xué)(恒比消除first-orderkinetics):藥物消除(轉(zhuǎn)運(yùn))的速率與血藥濃度的一次方成正比，可用數(shù)學(xué)公式dc/dt=-KC表示，，是大多數(shù)藥物的消除方式。

特點(diǎn):

1).藥物轉(zhuǎn)運(yùn)呈指數(shù)衰減，即單位時(shí)間消除恒定比例的藥量。

2).t1/2恒定。

3).當(dāng)藥物劑量較小或機(jī)體消除能力有余時(shí)呈恒比消除。

4).每隔一個(gè)t1/2給藥，體內(nèi)藥量逐漸累積，經(jīng)過5個(gè)t1/2可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。

零級動(dòng)力學(xué)(恒量消除zero-orderkinetics):藥物消除(轉(zhuǎn)運(yùn))的速率與血藥濃度的零次方成正比，dc/dt=-K，是體內(nèi)藥量超過機(jī)體消除能力極限時(shí)的消除方式。

特點(diǎn):

1).單位時(shí)間內(nèi)消除恒定的藥量與藥物濃度無關(guān)。

2).當(dāng)藥物劑量過大，或超過機(jī)體消除能力時(shí)，以最大消除速率衰減(Vmax,即-k)。

3).t1/2不定，隨血藥濃度而變化。

4).多次給藥，血藥濃度成正比例上升，無坪值，消除時(shí)間大大延長，易蓄積中毒。

一級與零級消除比較

消除方式

酶

半衰期

血藥濃度下降

消除藥量/時(shí)間

給藥劑量

不良反應(yīng)發(fā)生率

一級恒比

不飽和不變

快

少

小

低

零級恒量

飽和

隨血藥

慢

多

大

高

改變濃度

2.藥物消除參數(shù)

1).血漿半衰期(plasmahalf-life,t1/2)：是指血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間，t1/2=0.693/K,是決定給藥間隔時(shí)間的主要依據(jù)。

2).消除速度(rateofelimination,RE):單位時(shí)間內(nèi)被消除的藥量(mg/min)，RE＝Q(Ci－Co)

3).消除率:(elminationratio,RE):被消除藥物的百分?jǐn)?shù)

4).清除率(clearance,Cl)清除率:指單位時(shí)間內(nèi)有多少升(ml)血中的藥量被清除(ml/min/Kg)。血漿清除率(Cl)＝腎清除率(Clr)＋肝清除率(Clh)。

5).消除速率常數(shù)(Eliminationconstance,Ke):單位時(shí)間內(nèi)被消除藥量的百分?jǐn)?shù)，表示藥物自身機(jī)體的消除速率，Ke越大，藥物消除速度越快。Ke(h-1)＝Cl／VdCl＝Vd·Ke

3.房室模型(compartmentmodel)

以抽象的數(shù)學(xué)模型(房室模型)來模擬機(jī)體，了解藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律和血中藥物濃度與組織中濃度建立的動(dòng)態(tài)平衡速度的快慢。

一室模型(onecompartmentmodel):藥物吸收入血循環(huán)后，迅速均勻分布至全身體液和組織中達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。

二室模型(twocompartmentmodle):藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率不同，先進(jìn)入血液和血流豐富的腎、腦、心、肝等中央室，再進(jìn)入血供較少血流量較慢的周邊室，如脂肪、肌肉、皮膚等，在體內(nèi)逐漸達(dá)到平衡。是大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

4.多次給藥的藥時(shí)曲線

1).穩(wěn)態(tài)血藥濃度:一級動(dòng)力學(xué)消除的藥物,定時(shí)定量反復(fù)多次給藥5個(gè)半衰期，達(dá)到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steadystateconcentration，Css坪值)。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度（Cmin＝D，給藥量)和給藥后的峰濃度（Cmax＝2D）之間。靜滴時(shí)為一光滑的平均血藥濃度曲線。停止給藥后，經(jīng)過5個(gè)t1/2藥量消除96％以上。

2).給藥間隔時(shí)間不變，給藥劑量影響穩(wěn)態(tài)血濃度的高低和波動(dòng)大小，但達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度的時(shí)間不變。

3).每日總量不變，達(dá)穩(wěn)定血濃度時(shí)間和坪值高低均不變，縮短給藥間隔，可減少血藥濃度波動(dòng)。

4).首次服用負(fù)荷量(劑量加倍)，可在一個(gè)t1/2達(dá)穩(wěn)定血濃度。

5).給藥間隔<t1/2，血藥濃度上升過快，易蓄積中毒。給藥間隔>t1/2，血藥濃度呈間歇脈沖式，波動(dòng)大，有相當(dāng)時(shí)間血濃度過低不起作用。

思考題

1.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要有哪些類型?大多數(shù)藥物常為何種轉(zhuǎn)運(yùn)類型?

2.試述簡單擴(kuò)散的規(guī)律及影響因素,PH對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響極其臨床意義。

3.何為首關(guān)消除？對臨床用藥有何意義？

4.影響藥物吸收的因素是什么？并舉例說明。表示藥物吸收程度的參數(shù)是什么？有何臨床意義？

5.何謂血漿蛋白結(jié)合力和結(jié)合率？有何臨床意義？藥物與血漿蛋白結(jié)合的競爭對藥物的作用有何影響？

6.簡述影響藥物分布的主要因素，表示藥物分布的參數(shù)是什么？有何臨床意義？

7.何為肝藥酶？其特點(diǎn)是什么？有何臨床意義。第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論【授課內(nèi)容】

1．傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)，去甲腎上腺素與乙酰膽堿的合成、貯存、釋放和代謝。

2．傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的類型、分布及其激動(dòng)后的效應(yīng)。

3．傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用及其分類。一．傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類

1.按解剖分類

1)植物神經(jīng)系統(tǒng):包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)，支配心臟、平滑肌和腺體等效應(yīng)器。

2）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)：支配骨骼肌。

2.按遞質(zhì)分類

1)膽堿能神經(jīng)(遞質(zhì)乙酰膽堿):包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維、少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（如支配汗腺的分泌神經(jīng)和骨骼肌的血管舒張神經(jīng)）、支配腎上腺髓質(zhì)的內(nèi)臟大神經(jīng)(相當(dāng)于節(jié)前纖維)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。

2）去甲腎上腺素能神經(jīng)(遞質(zhì)去甲腎上腺素)：全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維。二．傳出神經(jīng)突觸、受體及生理效應(yīng)

突觸是神經(jīng)未梢與效應(yīng)器細(xì)胞或次一級神經(jīng)元的連接處，由突觸前膜，突觸間隙和突觸后膜三部份組成。

當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，產(chǎn)生除極化，細(xì)胞膜的通透性發(fā)生了改變，鈣離子內(nèi)流，促使靠進(jìn)突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜融合，遞質(zhì)釋放，釋放的遞質(zhì)與突觸后膜上相應(yīng)受體結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)。

1.NA作用消失：攝取1（攝取-貯存型）—大部分（75～95％）被神經(jīng)未梢攝取入囊泡，貯存，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

攝取2（攝取代謝型）—被非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等攝取后，即被細(xì)胞內(nèi)的COMT和MAO所破壞。

小部分NA從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，最后被肝、腎等的COMT和MAO所破壞。

Ach作用消失：迅速被膽堿酯酶(chE)水解。

2.傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體分布及效應(yīng)神經(jīng)受體類型分布及效應(yīng)激動(dòng)藥阻斷藥膽堿能神經(jīng)MM樣作用：M1：胃壁細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、中樞M2：心臟（–）、血管擴(kuò)張、血壓↓M3：腺體分泌↑、平滑肌（+）、

縮瞳、眼內(nèi)壓↓、調(diào)節(jié)痙攣乙酰膽堿阿托品哌侖西平加拉碘胺Hexahydrosiladifenol(HHSD)NN樣作用：N1：神經(jīng)節(jié)（+）：平滑肌、腺體、眼睛M樣作

用，心血管N樣作用N2：骨骼肌收縮去甲腎上腺素?zé)焿A煙堿酚妥拉明六甲雙胺筒箭毒堿去甲腎上腺素能神經(jīng)aa作用：a1：血管收縮、血壓↑、瞳孔擴(kuò)大a2：神經(jīng)末梢NA釋放↓去氧腎上腺素可樂定哌唑嗪育亨賓bb作用：b1：心臟（+）、腎素分泌b2：骨骼肌和冠狀血管擴(kuò)張、支氣管和胃腸道平

滑肌松弛、代謝↑異丙腎上腺素多巴酚丁胺特布他林普萘洛爾美托洛爾布他沙明多巴胺DAD1：腎、腸系膜、心、腦等血管平滑肌D2：交感神經(jīng)節(jié)、突觸前膜

三．傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)產(chǎn)生的生化過程

傳出神經(jīng)的遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，通過受體—效應(yīng)偶聯(lián)制，如受體與酶的偶聯(lián)，受體與離子通道偶聯(lián)，促發(fā)一系列的生化反應(yīng)，產(chǎn)生信息傳遞，放大直至產(chǎn)生生理效應(yīng)。配體L

受體R

LR

G蛋白

Gs

Gi

（b1、D1、

(a2、M）

H2）GtGp（a1、H1、

+

—

+

M1、M3）

腺苷酸環(huán)化酶

磷酸二酯酶

ACPDE

磷脂酶C

PLC

CAMPCGMPˉ

磷脂酰肌醇PI

蛋白激酶ANa＋內(nèi)流

PKA

肌醇三磷酸

二?；视?/p>

IP3

DAG

效應(yīng)效應(yīng)視網(wǎng)膜桿細(xì)胞促進(jìn)鈣釋放

蛋白激酶C

PKC

效應(yīng)

效應(yīng)Gs：興奮性G蛋白

Gi：抑制性G蛋白

四．傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用機(jī)制及分類1.擬似藥（與遞質(zhì)作用相似）1)擬膽堿藥:包括直接作用受體（M.N型乙酰膽堿、M毛果蕓香堿、N煙堿）和抗膽堿酯酶藥（易逆性的如毒扁豆堿、新斯的明和難逆性的如有機(jī)磷農(nóng)藥）。2）擬腎上腺素藥：包括直接作用受體（a去甲腎上腺素、b異丙腎上腺素、a.b腎上腺素）和促進(jìn)NA釋放（麻黃堿.間羥胺）。2.拮抗藥（與遞質(zhì)作用相反）1）抗膽堿藥(膽堿能神經(jīng))：包括M受體阻斷藥如阿托品和N受體阻斷藥（N1神經(jīng)節(jié)阻斷藥如美加明和N2肌松藥如琥珀膽堿、筒箭堿毒）

2）抗腎上腺素藥（NA能神經(jīng)）：包括a受體阻斷藥（a1哌唑嗪和a2育亨賓）和b受體阻斷藥（b1美多心安和b2布他沙明）和NA能神經(jīng)阻斷藥如利血平.思考題1.試述傳出神經(jīng)系統(tǒng)按遞質(zhì)的分類，作用的受體及其生理功能。2.藥物和受體結(jié)合后是如何產(chǎn)生效應(yīng)的？它們的細(xì)胞內(nèi)信使是什么？3.試述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用機(jī)制及分類，各類的代表藥。

第六章擬膽堿藥【授課內(nèi)容】

1．乙酰膽堿的M、N樣作用和膽堿酯類藥物的特性。

2．毛果蕓香堿的藥理作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。

3．煙堿的毒理學(xué)。

4．抗膽堿酯酶藥的基本作用和臨床應(yīng)用。新斯的明、毒扁豆堿的藥理作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。

5．有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及解救原則。阿托品及碘解磷定解救有機(jī)磷中毒的機(jī)制、用法及注意事項(xiàng)。一．膽堿受體激動(dòng)藥

1.乙酰膽堿(Ach)

作用短暫，且選擇性低，無臨床實(shí)用價(jià)值，故僅作藥理學(xué)研究工具藥。

M樣作用:小劑量Ach能激動(dòng)M受體，引起心率減慢，心肌收縮力減弱，血管舒張，血壓下降；支氣管、胃腸道和泌尿道平滑肌收縮；瞳孔括約肌和睫狀肌收縮及腺體分泌增加。

N樣作用:劑量稍大時(shí)，Ach除激動(dòng)M受體外，也能激動(dòng)N受體，產(chǎn)生全部神經(jīng)節(jié)（N1）興奮和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（N2）興奮，還能興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞，表現(xiàn)為胃腸道、膀胱等平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高和骨骼肌收縮，過大劑量的Ach對神經(jīng)節(jié)的作用從興奮轉(zhuǎn)入抑制。

2．毛果蕓香堿(匹魯卡品pilocarpine)

1)作用機(jī)制

毛果蕓香堿直接激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。作用于眼睛，可產(chǎn)生縮瞳，眼內(nèi)壓下降，調(diào)節(jié)痙攣（視近物清楚）；作用于腺體，可使汗腺和唾液腺分泌減少。

2）臨床應(yīng)用：青光眼、虹膜睫狀體炎、阿托品等中毒的解救。

3）注意事項(xiàng)：滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)呲，避免藥液流入鼻腔，因吸收而產(chǎn)生副作用。二．抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶（AchE）可分為真性AchE和假性AchE，前者主要存在膽堿能神經(jīng)末梢，水解Ach特異性高?？鼓憠A酯酶藥能與酶結(jié)合，使酶失去活性。因而使Ach大量堆積，出現(xiàn)M樣和N樣作用，根據(jù)它們與酶結(jié)合形成復(fù)合物后的水解難易，分為易逆性和難逆性兩大類。

1．新斯的明(neostigmine,prostigmine)

1)作用機(jī)制：新斯的明抑制AchE，Ach積聚，作用于膽堿受體，產(chǎn)生N樣作用和M樣作用。

2）藥理作用：N樣作用即骨骼肌興奮，間接作用（抑制AchE）>直接作用（激動(dòng)骨骼肌運(yùn)N2受體，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)末梢釋放Ach）。M樣作用即胃腸道、心血管平滑肌興奮。

3）臨床應(yīng)用：重癥肌無力、腹氣脹和尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、肌松藥過量解救。

4）不良反應(yīng)：肌肉顫動(dòng)、肌無力加重，惡心、嘔吐，心動(dòng)過緩，心動(dòng)過速，腹痛、腹瀉。

5）禁忌癥：機(jī)械性腸梗阻，尿路梗塞和支氣管哮喘患者。

2.毒扁豆堿(physostigmine,依色林eserine)

1)作用機(jī)制：毒扁豆堿直接激動(dòng)M受體產(chǎn)生M樣作用，作用于眼睛產(chǎn)生縮瞳、眼內(nèi)壓會(huì)隨著劑量增加，表現(xiàn)為興奮，抑制直至呼吸麻痹。

2）臨床應(yīng)用：青光眼，中藥麻醉催眠，虹膜睫狀體炎，阿托品中毒的解救。

3）不良反應(yīng)：頭痛、眼痛和視力模糊。

4）注意事項(xiàng)：毒性較大，滴眼時(shí)應(yīng)壓通內(nèi)眥，避免藥液流入鼻腔后吸收引起中毒。思考題

1.什么是M樣作用?什么是N樣作用?了解Ach的M、N作用有何意義?

2.毛果蕓香堿對眼睛的作用、作用機(jī)理、臨床用途及不良反應(yīng)是什么？

3.去神經(jīng)的眼滴毛果蕓香堿后對瞳孔有何影響？

3.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用是什么？為什么對骨骼肌的作用最強(qiáng)？

4.毛果蕓香堿和毒扁豆堿對眼睛的作用有何異同點(diǎn)?

第七章有機(jī)磷酸酯及膽堿酯酶復(fù)活藥一.有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制及表現(xiàn)

有機(jī)磷酸酯類為難逆性抗膽堿酯酶藥，能與膽堿酯酶牢固結(jié)合，生成難以水解磷?；憠A酯酶，使膽堿酯酶失活，Ach積聚而引起M樣癥狀和N樣癥狀。

M樣癥狀：眼（縮瞳、眼痛、視力模糊），腺體分泌輕度中毒:激動(dòng)M受體為主。

中度中毒:同時(shí)激動(dòng)M、N受體。

重度中毒:除M、N樣表現(xiàn)外，還出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

中毒致死的主要原因:支氣管痙攣、肺水腫、呼吸肌麻痹和呼吸中樞衰竭。二．有機(jī)磷酸酯類急性中毒的解救

1.消除毒物，阻止毒物繼續(xù)吸收。脫離中毒現(xiàn)場，脫污衣、洗皮膚、洗胃（多數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥遇堿分解破壞排出體外，可用NaHCO3或食鹽水洗胃，敵百蟲忌用堿性溶液洗，對硫磷忌用高錳酸鉀洗）、導(dǎo)瀉（硫酸鎂）。

2.阿托品對癥治療，可對抗中毒時(shí)M樣癥狀和部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、大劑量時(shí)，可阻斷N1作用，但不能阻斷N2受體，制止骨骼肌震顫。

3.膽堿酯酶復(fù)活藥

1）.碘解磷定(pralidoximeiodide,派姆，PAM-I,)

PAM可和磷酰化膽堿酶結(jié)合，形成復(fù)合物后，裂解成磷?；饬锥ê虯chE,酶活性恢復(fù)。還可與游離的有機(jī)磷酸酶類結(jié)合形成無毒的磷?；饬锥◤哪蛑信懦?。

注意:PAM應(yīng)及早用藥，否則中毒酶“老化”，解毒效果差;復(fù)活酶的效果對骨骼肌最明顯,能迅速制止肌束顫動(dòng);對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷的解毒最好;對敵百蟲、敵敵畏療效差;對樂果中毒則無效。

氯磷定(pralidoximechloride,氯解磷定Pyraloximemethylchloride,PAM-cl)

作用和用途同碘解磷定，但其復(fù)活A(yù)chE作用是碘解磷定的1.5倍。副作用小，現(xiàn)已逐漸取代了碘解磷定。思考題

1.試述有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥中毒的機(jī)制、中毒表現(xiàn)及用何藥解救?

2.農(nóng)藥中毒時(shí)為何不能單用碘解磷定？第八章膽堿受體阻斷藥(Ⅰ)-M膽堿受體阻斷藥【授課內(nèi)容】

1．阿托品的藥理作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)，中毒時(shí)的癥狀和解救，禁忌癥。

2．東莨菪堿、山莨菪堿中樞及外周作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

3．人工合成擴(kuò)瞳藥和解痙藥的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。

4．神經(jīng)節(jié)阻滯藥和神經(jīng)肌肉阻滯藥。一．M受體阻斷藥

阿托品(atropine)

競爭性地拮抗Ach或其它M受體激動(dòng)藥對M受體作用，對M1和M2受體的阻斷作用沒有區(qū)別。大劑量時(shí)也可阻斷N1受體。其作用廣泛，各器官M(fèi)受體對阿托品的敏感性不同。隨著劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，內(nèi)臟平滑肌松弛，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。

阿托品的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌癥作

用

應(yīng)用

不良反應(yīng)1.抑制腺體分泌

唾液腺.汗腺>呼吸道,淚腺>胃腺

麻醉前給藥

盜汗,流涎癥

口干.皮膚干燥2.松弛平滑肌,痙攣時(shí)尤為明顯

胃腸道>膀胱>輸尿道、膽道、支氣管胃腸絞痛

膀胱刺激癥

膽絞痛,腎絞痛

排尿困難、便秘

幽門梗阻、前列腺肥大禁用3.眼睛:擴(kuò)瞳.

眼內(nèi)壓

調(diào)節(jié)麻痹

虹膜睫狀體炎

檢查眼底

驗(yàn)光配鏡

視力模糊、畏光

青光眼禁用4.解除迷走神經(jīng)對心臟抑制

HR.傳導(dǎo)加快竇性心動(dòng)過緩

傳導(dǎo)阻滯心肌梗塞、心動(dòng)過速.

老年人慎用5.擴(kuò)張血管,改善微循環(huán)感染中毒性休克

6.拮抗Ach

搶救有機(jī)磷中毒

7.興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)

興奮(煩躁不安.多言興奮(煩躁不安.幻覺譫妄)->抑制->昏迷,呼吸麻痹，因循環(huán)和呼吸衰竭而死亡

二．其它M膽堿受體阻斷藥

山莨菪堿、東莨菪堿與阿托品的比較藥物阿托品山莨菪堿東莨菪堿擴(kuò)瞳++++++抑制腺體分泌++++

解除平滑肌痙攣+++++

中樞作用大劑量興奮轉(zhuǎn)入抑制不易透過血腦屏障，興奮作用弱中樞抑制：鎮(zhèn)靜、催眠、淺麻醉防暈、止吐、抗震顫麻痹癥

臨床應(yīng)用麻醉前給藥解除平滑肌痙攣檢查眼底驗(yàn)光配鏡虹膜睫狀體炎緩慢型心律失?？剐菘烁腥拘孕菘藘?nèi)臟平滑肌絞痛麻醉前給藥防止暈動(dòng)病帕金森?。ǜ纳苹颊吡飨?、震顫和肌強(qiáng)直等癥狀）禁忌癥幽門梗阻、前列腺肥大和青光眼思考題1.試述阿托品的藥理作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌癥。2.有一小孩不慎誤服曼陀羅果實(shí)（內(nèi)含阿托品類生物堿）,該小孩可以出現(xiàn)哪些癥狀，應(yīng)采取哪些措施進(jìn)行解救？3.哪些病人不宜應(yīng)用阿托品?為什么?4.比較阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿中樞及外周作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用第九章膽堿受體阻斷藥(Ⅱ)-N膽堿受體阻斷藥

骨骼肌松弛藥類型除極化型肌松藥非除極化型藥物琥珀膽堿筒箭毒堿作用機(jī)制激動(dòng)運(yùn)動(dòng)終板上N2-R，產(chǎn)生持久去極化與Ach競爭運(yùn)動(dòng)終板上N2-R作用特點(diǎn)肌松前先出現(xiàn)短暫的肌束顫動(dòng);被血漿假性膽堿酯酶迅速水解,1分鐘出現(xiàn)肌松、2分鐘達(dá)峰、5分鐘作用消失,;肌松前無肌束顫動(dòng);3~4分鐘起效、5分鐘達(dá)峰、維持30分鐘；阻斷神經(jīng)節(jié)；促使組胺釋放臨床應(yīng)用氣管內(nèi)插管、氣管鏡等手術(shù)外科麻醉輔助用藥中毒解救(對抗藥）人工呼吸,不能用新斯的明除人工呼吸外,同時(shí)應(yīng)用新斯的明不良反應(yīng)及應(yīng)用注意損傷肌梭,血K+,眼壓心率.血壓,支氣管痙攣,唾液分泌，吸入性全麻藥和氨基甙類抗生素能加強(qiáng)和延長其肌松作用思考題:

1．骨骼肌松弛藥有哪兩類？請比較它們代表藥物的作用特點(diǎn)及作用機(jī)制。

2.琥珀膽堿過量中毒為什么不能用新斯的明解救?琥珀膽堿由假性AChE水解，該AChE分布廣，但在接頭處濃度低，代謝慢（水解1個(gè)琥珀膽堿分子需0.1-2min），而ACh由AChE水解，水解1個(gè)ACh分子需100μ秒，因新斯的明也抑制假性AChE，將使琥珀膽堿濃度更升高，加重中毒。第十章腎上腺素受體激動(dòng)藥【授課內(nèi)容】

1．腎上腺素受體激動(dòng)藥的分類。

2．腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素的藥理作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及禁忌證。

3．麻黃堿、多巴胺、間羥胺、多巴酚丁胺等的藥理作用和臨床應(yīng)用。腎上腺素受體激動(dòng)藥(adrenergicdrugs)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與腎上腺素相似的藥物，它們主要通過激活腎上腺素受體或促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)而產(chǎn)生與交感神經(jīng)興奮時(shí)的相似效應(yīng)。故又稱擬交感胺(sympathomimeticamines)。一．腎上腺素受體激動(dòng)藥分類

二.α受體激動(dòng)藥1.去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)

1）血管：激動(dòng)α受體，使血管收縮,唯有對冠狀血管擴(kuò)張，這是由于心肌代謝產(chǎn)物(如腺苷)增加所致。2）心臟：激動(dòng)β1受體，增強(qiáng)心肌收縮力，心率加快，傳導(dǎo)加快在整體由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)使心率減慢，由于強(qiáng)烈的血管收縮作用，外周阻力增大，心輸出量不變或稍下降。3）血壓：小劑量可使外周血管收縮，心臟興奮，收縮壓和舒張壓升高，脈壓略加大；大劑量是血管強(qiáng)烈收縮，舒張壓明顯增大，脈壓變小

臨床用于1.早期神經(jīng)源性和嗜鉻細(xì)胞瘤切除后、休克早期、藥物中毒時(shí)引起低血壓。2.局部止血作用：口服，消化道出血。不良反應(yīng)為局部組織缺血壞死(局部熱敷或酚妥拉明局部浸潤注射可對抗)和急性腎功能衰竭高血壓、動(dòng)脈硬化、器質(zhì)性心臟病、腎功能不全及微循環(huán)障礙禁用。

2.間羥胺(metaraminol,阿拉明aramine)

通過直接作用于α受體和間接促使神經(jīng)末梢釋放NA而發(fā)揮作用，其作用與NA相似，但特點(diǎn)是：⑴升壓作用弱而持久，⑵對腎血管的收縮作用也弱，較少引起心悸，尿少等不良反應(yīng)，⑶可以肌肉注射，⑷短時(shí)期內(nèi)連續(xù)應(yīng)用，能產(chǎn)生快速耐受性，使作用逐漸減弱。

臨床上作為NA代用品，用于各種休克早期和低血壓。

3.去氧腎上腺素(phenylephrine,苯腎上腺素，新福林neosynephrine）

主要激動(dòng)α1受體，其收縮血管、升高血壓作用較NA弱而持久，但減少腎血流作用比NA明顯，現(xiàn)已少用。此外，本品尚能興奮眼睛虹膜輻射肌的α受體，使瞳孔擴(kuò)大，作用比阿托品弱而短暫，且不引起眼壓升高和調(diào)節(jié)麻痹。

是快速短效擴(kuò)瞳藥用于眼底檢查。

4.甲氧胺(methoxamine,甲氧明）

作用與去氧腎上腺素相似，由于血壓升高，反射性地減慢心率，并能直接抑制竇房結(jié)，延長心室肌不應(yīng)期，減慢房室傳導(dǎo)。

用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。三.α、β受體激動(dòng)藥1.腎上腺素(adrenaline,epinephrine，AD，Adr，E)

AD對α、β受體均有強(qiáng)大激動(dòng)作用。

1).興奮心臟,激動(dòng)心肌、竇房結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)的β1受體，使心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，傳導(dǎo)加快，故心輸出量和興奮性、耗氧量增加，冠狀動(dòng)脈血流量增加

2).收縮皮膚、粘膜和內(nèi)臟血管,擴(kuò)張骨骼肌血管和冠狀血管。

3).小劑量收縮壓升高，舒張壓不變或下降，脈壓增大，有利于血管對各組織臟器的灌注，大劑量或快速靜滴時(shí)，AD除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的α1受體興奮占優(yōu)勢，激動(dòng)球旁細(xì)胞受體分泌腎素，收縮壓和舒張壓均升高，脈壓下降。

4).激動(dòng)β2受體，使支氣管平滑肌松弛，并能收縮支氣管粘膜血管，減輕支氣管粘膜水腫和滲出，還能抑制肥大細(xì)胞釋放過敏物質(zhì)。

5).提高機(jī)體代謝,促進(jìn)糖代謝和脂肪代謝，升高血糖和游離脂肪酸濃度，增加組織耗氧量。

臨床用于1)心臟驟停2)過敏性休克抑制過敏物質(zhì)的釋放；收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，是毛細(xì)血管通透性降低；心肌收縮力增強(qiáng)；解除支氣管平滑肌痙攣3)急性支氣管哮喘及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)4)局部作用：增強(qiáng)局麻效果，延長局麻作用時(shí)間。主要不良反應(yīng)為心悸、面色蒼白、頭痛、震顫，劑量過大或吸收過快可出現(xiàn)心律失常、血壓升高甚至。

禁用于器質(zhì)性心臟病，高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)等，老年人慎用。

2.多巴胺(dopamine,3-羥酪胺，DA)

選擇性地激動(dòng)DA、α及β1受體,還能促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA。

1）.興奮心臟

2）.治療量DA使收縮壓增加，舒張壓不變或稍增加，大劑量DA顯著收縮血管，使收縮壓舒張壓均升高，

3）.激動(dòng)腎臟DA受體，使腎血管舒張，腎血流量和腎小球?yàn)V過率增加，并能直接抑制腎小管重吸收鈉?？膳臢a利尿。但大劑量DA仍可興奮腎血管α受體，使腎血管收縮，腎血流量減少。

臨床用于治療各種休克，如感染性、心源性和失血性休克，特別是對伴心收縮力減弱、尿量減少者尤為適用，亦可配合利尿藥治療急性腎功能衰竭

靜滴過快及用量過大也可引起心動(dòng)過速、心律失常和腎功能下降。

3.麻黃堿(ephedrine)

麻黃堿通過直接激動(dòng)α、β受體和間接促進(jìn)去甲腎上腺素釋放而發(fā)揮作用，其作用與腎上腺素相似，特點(diǎn)是:⑴性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，⑵作用弱而持久，⑶中樞興奮作用較強(qiáng)，⑷易產(chǎn)生快速耐受性1）興奮中樞2）心肌收縮力增強(qiáng)、心率加快，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)故心率變化不大3）血管收縮，血壓升高4）松弛支氣管、胃腸道平滑肌、膀胱壁和縮尿肌，收縮瞳孔開大肌導(dǎo)致擴(kuò)瞳5）快速耐受性：遞質(zhì)消耗和受體脫敏臨床用于1).預(yù)防支氣管哮喘發(fā)作和輕癥治療，對急性發(fā)作者療效不佳。2).各種原因引起的充血性鼻塞。3).防治硬膜外麻醉和腰麻引起低血壓。4).緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。主要不良反應(yīng)為中樞興奮。四.β受體激動(dòng)藥1.異丙腎上腺素(isoprenaline,ISO)

舌下或噴霧吸入給藥,對β1和β2受體均有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，而對α受體幾無作用。

1).興奮心臟，激動(dòng)β1受體，表現(xiàn)為正性肌力、正性縮率、加速傳導(dǎo)作用，對心臟竇房結(jié)正位起博點(diǎn)興奮作用較強(qiáng)，易引起心動(dòng)過速，但對低位異位節(jié)律點(diǎn)興奮作用較弱，很少引起室性心律失常。

2).舒張血管，使收縮壓升高或不變，而舒張壓下降，脈壓增大

3).激動(dòng)支氣管平滑肌β2，使支氣管松弛，且能抑制過敏介質(zhì)釋放。

臨床用于1).支氣管哮喘;2).房室傳導(dǎo)阻滯;3).心臟驟停4）休克。常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛，皮膚潮紅，過量易引起心律失常甚至室顫。心絞痛、心肌梗賽、冠心病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病人禁用。

2.多巴酚丁胺(dobutamine)

選擇性地激動(dòng)β1受體，能增加心肌收縮力和心輸出量，而對心率、耗氧量影響不大，主要用于心肌梗塞伴有心力衰竭病人。心房纖顫、梗阻型肥厚性心肌病者禁用。五.擬腎上腺素藥作用比較擬腎上腺素藥作用比較思考題:

1．比較腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證。

2.為什么腎上腺素是治療過敏性休克的首選藥?

3.局麻藥中加入微量腎上腺素的目的是什么?

4.比較腎上腺素和麻黃堿在心臟、血壓、支氣管方面的作用異同點(diǎn)。

5.為什么間羥胺是去甲腎上腺素的良好代用品？

6.多巴胺的藥理作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用是什么?第十一章腎上腺素受體阻斷藥【授課內(nèi)容】

1．α、β受體阻斷藥的分類及各類代表藥物。

2．酚妥拉明、酚芐明的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。

3．β受體阻斷藥的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)、禁忌證。

4．普萘洛爾的體內(nèi)過程及特點(diǎn)。臨床常用的新型受體阻斷藥的特點(diǎn)。

腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptorblockingdrugs)又稱抗腎上腺素藥(antiadrenergicdrugs)與腎上腺素受體結(jié)合后，其本身不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻妨礙神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生拮抗作用，使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，常以PA2表示受體阻斷藥的作用強(qiáng)度，能使激動(dòng)藥在提高一倍濃度后，仍產(chǎn)生原濃度作用強(qiáng)度時(shí)所需阻斷藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值就是此阻斷藥的PA2，PA2愈大，其阻斷作用愈大。根據(jù)所阻斷的受體不同，可分α受體阻斷藥和β受體阻斷藥兩大類。一．α受體阻斷藥

1.α受體阻斷藥可分短效（酚妥拉明、妥拉唑啉）和長效（酚芐明）類，，能使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓，稱為腎上腺素的翻轉(zhuǎn)。

2.α受體阻斷藥的作用、應(yīng)用和不良反應(yīng)藥物酚妥拉明酚芐明哌唑嗪分類

α1α2受體阻斷藥α1受體阻斷藥特點(diǎn)短效、競爭性，溫和短暫長效、非競爭性。緩慢持久選擇性阻斷α1受體藥理作用1.

血管擴(kuò)張，血壓下降，外周阻力降低（阻斷α1和直接舒張血管）2.

興奮心臟：心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加（血壓下降反射和阻斷突觸前膜α2受體）3.

其它:擬膽堿作用（興奮胃腸道平滑?。?組胺樣作用（胃酸分泌增加）血管擴(kuò)張，血壓下降臨床應(yīng)用1．外周血管痙攣性疾病。2.靜滴NA外漏所致局部缺血癥狀。3．

嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及手術(shù)前治療和此病驟發(fā)高血壓危象。4．

抗休克：1）興奮心臟2)減少肺血管阻力，對抗肺水腫3）解除微循環(huán)障礙4）緩解NA的劇烈縮血管作用5.

急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭高血壓病和頑固性心功能不全。不良反應(yīng)直立性低血壓，胃腸癥狀、誘發(fā)或加劇消化道潰瘍，心律失常、心律失常、誘發(fā)或加劇心絞痛。首劑現(xiàn)象禁忌證胃炎、胃、十二指腸潰瘍、冠心病慎用

3．妥拉唑啉(tolazoline,芐唑啉)

對α受體阻斷作用較弱，而組胺樣作用和擬膽堿作用較強(qiáng)，主要用于血管痙攣性疾病的治療，局部浸潤注射用于處理NA靜滴時(shí)藥液外漏。副作用與酚妥拉明同。二．β受體阻斷藥

1.β受體阻斷藥普萘洛爾的作用、應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)禁忌證1．β受體阻斷作用：β1：心肌收縮力↓,心率↓，傳導(dǎo)性↓β2：支氣管平滑收縮

抑制糖元和脂肪

分解

抑制腎素分泌，短期血管收縮、外周阻力增加控制甲亢癥狀：對抗組織對兒茶酚胺的敏感性；抑制T4轉(zhuǎn)變?yōu)門31.心律失常2.心絞痛3.充血性心力衰竭

3.高血壓4.其它：甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，青光眼，焦慮1.抑制心臟功能：新功能不全、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯的患者2.誘發(fā)或加劇支氣管哮喘3.停藥反應(yīng)：突然停藥后可引起原來病癥加重4.外周血管收縮和痙攣5.其他：失眠、疲乏、精神憂郁，掩蓋低血糖

心功能不全，竇性心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯禁用。

低血壓、肝腎功能不良及支氣管哮喘用β1受體阻斷藥時(shí)均應(yīng)慎用。2．內(nèi)在擬交感活性(ISA)：除阻斷受體外，尚有β受體激動(dòng)作用普萘洛爾無

3．膜穩(wěn)定作用：降低細(xì)胞膜對離子的通透性比臨床有效血濃度高50100倍時(shí)產(chǎn)生，故臨床意義不大2．β受體阻斷藥作用比較藥物阻斷受體β1

β2效價(jià)ISA膜穩(wěn)定作用吸收%首過效應(yīng)生物利用度

%T1/2(h)

口服消除途徑普萘洛爾

+

+1.0-++90+3034肝噻嗎洛爾

+

+510--90-7545肝腎(20%)吲哚洛爾

+

+510+++90-9034肝腎(40%)阿替洛爾

+

-1.9--50-4069腎美托洛爾

+

-0.52-95+5034肝醋丁洛爾

+

0.3++90100+4024肝拉貝洛爾

+

+(兼有α1阻斷作用)

+-90100+204046

3.α、β受體阻斷藥

拉貝洛爾(labetolol,柳胺芐心定)

屬3類的β受體阻斷藥，兼有α和β受體的阻斷作用，其對受體阻斷作用比對α受體阻斷作用強(qiáng)3～16倍，為非選擇性的β阻斷藥，對β1和β2具有同等程度阻斷作用，無內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，其阻斷β受體的作用強(qiáng)度約普萘洛爾的1/3,α受體阻斷作用為酚妥拉明的1/6～1/10,只有阻斷α1受體，對α2受體無作用，對高血壓的療效比單純?chǔ)伦钄嗨帪閮?yōu)，降壓時(shí)外周阻力降低，不出現(xiàn)反射性心率加快和心輸出量增加。

多用于中度和重度高血壓，也用于心絞痛和心律失常。4．非選擇性β受體阻斷藥1).

噻嗎洛爾

(timolol,

噻嗎心安)

為1B類無內(nèi)在擬交感活性，非選擇性受體阻斷藥，也無膜穩(wěn)定作用，其阻斷β受體較普萘洛爾強(qiáng)5～10倍，它具有明顯的降低眼內(nèi)壓作用，局部滴眼后4h眼內(nèi)壓開始下降，持續(xù)12～24h，療效優(yōu)于毛果蕓香堿，且無縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣等不良反應(yīng)。其降低眼內(nèi)壓機(jī)制主要是減少房水的生成。

用于原發(fā)性開角型青光眼。2).

吲哚洛爾(pindolol,

心得靜)

為1B類有內(nèi)在活性非選擇性β受體阻斷藥，對β1和β2受體都有阻斷作用，其作用強(qiáng)度約為普萘洛爾的6～15倍，有較弱的生理效應(yīng)。吸收良好，生物利用度為90～100％，但血藥濃度變化很大，t1/2為3～4h，腎功能不全時(shí)可延長至11.5h，約40～50％以原形隨尿排出。

臨床應(yīng)用同普萘洛爾。

禁忌癥同普萘洛爾，一般認(rèn)為具有內(nèi)在活性的吲哚洛爾較少引起心衰，但無臨床資料證實(shí)，故心衰病人仍屬禁忌。5．β1受體阻斷藥

1).阿替洛爾(atenolol,氨酰心安)2A類無內(nèi)在擬交感活性，心臟選擇性β受體阻斷藥，無膜穩(wěn)定作用，口服吸收快，但不完全，生物利用度50～60％?？诜?～4h達(dá)峰濃度，其消除t1/2為6～7h。

主要用于高血壓，用藥后3天出現(xiàn)最大降壓效應(yīng)，收縮壓和舒張壓約降低15％，在降壓同時(shí)心率減慢15～25％，心輸出量減少20％，也用于心絞痛，心律失常。2).美多洛爾(metoprolol,甲氧乙心得安，美多心安)

對心臟的β1受體有較大的選擇性作用，無內(nèi)在擬交感活性和膜作用，首過效應(yīng)明顯，生物利用度50％。t1/2為3～4h。

用于竇性心動(dòng)過速，室上性心動(dòng)過速，也用于高血壓，心絞痛。思考題:

1.腎上腺素受體阻斷藥分哪幾類?簡述每一代表藥物的主要作用和用途。

2.酚妥拉明、酚芐明的作用有何異同點(diǎn)？

3.什么是腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)？哪些藥物具有此項(xiàng)作用？有何臨床意義？

4.為什么酚妥拉明不能用于治療高血壓，而能用于治療充血性心力衰竭？

5.試述普萘洛爾為藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。

6.哪些病人不能應(yīng)用普萘洛爾？為什么？

7.應(yīng)用普萘洛爾要注意哪些問題？為什么？

8.簡述β受體阻斷藥進(jìn)展，臨床常用的新型β阻斷藥特點(diǎn)。第三十七章抗菌藥物概論【授課內(nèi)容】

1．化學(xué)治療的概念，化學(xué)治療藥物的分類。機(jī)體、化療藥物和病原體三者之間關(guān)系。

2．抗菌藥、抗生素、抗菌譜、化療指數(shù)、抑菌藥、殺菌藥、耐藥性、抗生素后效應(yīng)、首次接觸效應(yīng)的概念及其意義。

3．抗病原微生物藥物的作用機(jī)制。細(xì)菌的耐藥性機(jī)制及避免措施。一．化學(xué)治療藥及常用術(shù)語

1．化學(xué)治療藥

是對病原體（病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞等）所致疾病的藥物治療，簡稱化療藥。應(yīng)用化療藥時(shí)應(yīng)注意機(jī)體、病原體和藥物三者之間的相互關(guān)系。

2．化療指數(shù)

是衡量藥物安全性及有效性的指標(biāo)，用LD50/ED50或LD5/ED95之比表示，比值大表明藥物的毒性低而療效高，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

3．抗菌藥

是指對病原菌具有殺滅或抑制作用，用于細(xì)菌感染性疾病的藥物。

4．抗菌譜

指藥物的抗菌范圍。是選擇適應(yīng)癥及選藥的基礎(chǔ)。

5．抗菌活性

指藥物的抗菌能力。通常用最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)表示。僅能抑制細(xì)菌生長的藥稱抑菌藥如四環(huán)素。而能殺滅細(xì)菌的藥稱殺菌藥如青霉素。二．抗菌藥作用機(jī)制類別抗菌作用機(jī)制藥物1.抑制細(xì)胞壁合成1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶(即青霉素結(jié)合蛋白PBPs），阻礙細(xì)胞壁合成，導(dǎo)致胞壁缺損，菌體膨脹、變形、破裂、溶解而死亡。2.觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性青霉素、頭孢霉素阻斷胞漿內(nèi)粘肽前體形成磷霉素、環(huán)絲霉素阻斷胞漿膜粘肽的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)萬古霉素、桿菌肽2.

抑制蛋白質(zhì)合成與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)或mRNA移位氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類與核蛋白體30s亞基結(jié)合,阻止氨基酰tRNA向30s亞基的A位結(jié)合,阻止肽鏈延長四環(huán)素抑制70s始動(dòng)復(fù)合物形成,與30s亞基結(jié)合，使mRNA上密碼錯(cuò)譯,阻止終止因子與核蛋白體結(jié)合等抑制蛋白質(zhì)合成的全過程而殺菌氨基甙類3.影響胞漿膜通透性與G_菌胞漿膜中磷脂結(jié)合使膜受損,菌體內(nèi)物質(zhì)外漏而死亡多粘菌素類與真菌胞漿膜中固醇類結(jié)合使膜受損制霉菌素、二性霉素4.抑制葉酸代謝抑制二氫葉酸合成酶，妨礙葉酸代謝，最終影響核酸合成，從而抑制細(xì)菌的生長和繁磺胺類二氫葉酸還原酶甲氧芐胺嘧啶（TMP）5．抑制核酸代謝抑制DNA依賴的RNA聚合酶結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄過程受阻，抑制RNA形成利福平抑制細(xì)菌的DNA回旋酶而抑制DNA的合成喹諾酮類二．細(xì)菌的耐藥性是指病原體與化療藥反復(fù)接觸后，對藥物的敏感性下降直至消失，使藥物的療效降低甚至無效。耐藥性可由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。

耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

1．細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥的酶，如β內(nèi)酰胺酶可水解青霉素和頭孢霉素，鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等）可將某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的NH2基或OH基上而喪失抗菌活性。

2.改變細(xì)胞膜通透性，使藥物不易進(jìn)入菌體或進(jìn)入菌體后易被排出。例如細(xì)菌可改變細(xì)胞壁的孔蛋白通道而使青霉素類、頭孢霉素類和氨基甙類不能進(jìn)入。

3.細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變

細(xì)菌改變青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的結(jié)構(gòu)，減少其與β內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合，因而對β內(nèi)酰胺類耐藥；細(xì)菌核蛋白體P10蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，使鏈霉素難以結(jié)合，細(xì)菌對之耐藥；利福平的耐藥性是由于RNA多聚酶的β'亞基發(fā)生改變，使其與藥物結(jié)合力降低所致。

4．其它

細(xì)菌可增加抗菌藥物拮抗物的產(chǎn)量（如耐磺胺藥的金葡菌株，PABA產(chǎn)量可為敏感菌的20倍）或改變代謝途徑（如細(xì)菌直接利用外源性葉酸）而產(chǎn)生耐藥。思考題

1．什么是化學(xué)治療藥？應(yīng)用化療藥時(shí)應(yīng)注意哪些問題？

2．解釋下列概念并說明其意義：抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)、耐藥性。

3．常用抗菌藥物的作用機(jī)制有哪些？并舉例說明。

4．耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制是什么？并舉例說明。第三十八章β內(nèi)酰胺類抗生素【授課內(nèi)容】

1．b-內(nèi)酰胺類抗生素分類、抗菌作用機(jī)制及細(xì)菌耐藥機(jī)制。

2．青霉素G的體內(nèi)過程、劑型、抗菌譜及臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治措施。

3．半合成青霉素的分類，青霉素V、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林、哌拉西林、美西林的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用，

4．頭孢菌素類的分類、各類特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)。

5．其他b-內(nèi)酰胺類抗生素的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。b-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑。一．抗菌機(jī)制、影響抗菌作用因素及細(xì)菌耐藥性

1.抗菌作用機(jī)制

1).抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使胞壁缺

損，菌體膨脹裂解。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而對宿主毒性小。

2).觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性。

2.影響抗菌作用因素

1).藥物透過細(xì)胞壁或脂蛋白外膜的難易。

2).對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。

3).對抗菌作用靶位PBPs的親和性。

3.細(xì)菌耐藥機(jī)制

1).細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶使易感抗生素水解而滅活或該酶與抗生素形成快而牢固結(jié)合，使藥物不能進(jìn)入靶位(PBPs)發(fā)生抗菌作用。

2).PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。

3).細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少到達(dá)作用靶位。

4).細(xì)菌缺少自溶酶。二.青霉素類

1.青霉素G

臨床應(yīng)用

主要用于三菌一體即G+菌包括球菌(如溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌)和桿菌(如白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等)、G-球菌(腦膜炎雙球菌)、放線菌以及螺旋體(如梅毒、回歸熱及鉤端螺旋體)感染的首選藥。

肺炎球菌感染和腦膜炎時(shí)也可采用，對破傷風(fēng)、白喉應(yīng)合用抗毒素。

體內(nèi)過程

青霉素G肌注吸收快且完全，其脂溶性低，主要分布細(xì)胞外液，腦脊液含量低，但腦膜炎時(shí)能達(dá)有效濃度。以原形迅速經(jīng)尿排泄。普魯卡因青霉素(水懸劑)和芐星青霉素(油制)難溶、吸收慢、血藥濃度低、排泄也慢、作用時(shí)間長。適于輕癥或預(yù)防用藥。

不良反應(yīng)

1).過敏反應(yīng)

最常見,表現(xiàn)有過敏休克、藥疹、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少等。

防治措施：以預(yù)防止為主，一問二試三觀察，用藥前問病史、過敏史及家屬過敏史，并做皮試，應(yīng)用時(shí)作好急救準(zhǔn)備（如腎上腺索、氫化可的松等藥物），注射后應(yīng)密切觀察，一旦發(fā)生立即搶救。青霉索應(yīng)新鮮配置，避免饑餓時(shí)用藥和局部用藥。

2).在治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)可能出現(xiàn)赫氏反應(yīng)(癥狀加劇)。

3).大量靜注易引起高血鉀癥、局部肌注可致周圍神經(jīng)炎、鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦病。

2.半合成青霉素

以青霉素的主核6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基礎(chǔ),接上不同側(cè)鏈，得到半合成青霉素，

具有青霉素沒有的耐酸、耐酶、廣譜等優(yōu)點(diǎn)。

常用半合成青霉素的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

種類藥物特點(diǎn)臨床應(yīng)用1.耐酸青霉素V、苯氧乙基青霉素1.耐酸可口服，但不耐β-內(nèi)酰胺酶，2.抗菌活性<青霉素輕癥感染2.耐酸耐酶苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林1．耐酸：可口服，

吸收程度：雙氯>氯唑>苯唑西林2．耐酶：側(cè)鏈的空間位障保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，

對酶穩(wěn)定性：雙氯>氟氯>氯唑>苯唑3．窄譜抗菌譜≈青霉素，作用<青霉素用于耐藥金葡菌的各種感染或需長期用藥的慢性感染等。對嚴(yán)重金葡菌感染，宜注射給藥。3.廣譜氨芐西林1．廣譜：對G+菌≤青霉素，但對腸球菌>青霉素；對G-菌≥氯霉素、四環(huán)素；對綠膿桿菌無效。2．耐酸：可口服3．不耐酶：對耐藥金葡菌無效用于傷寒、副傷寒、G-桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等，嚴(yán)重者應(yīng)合用氨基甙類。阿莫西林1.抗菌譜與抗菌活性≈氨芐西林，但對肺炎雙球菌與變形桿菌作用>氨芐西林。2.口服吸收>氨芐西林用于治療下呼吸道感染(尤其是肺炎球菌所致)效果超過氨芐西林。匹氨西林為氨芐西林的雙脂，口服吸收>氨芐西林，水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用同氨芐西林4.抗綠膿桿菌廣譜羧芐西林1.抗菌譜≈氨芐西林,但對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強(qiáng)。2.口服吸收差，需注射給藥。用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。常與慶大霉素合用，但不能混臺(tái)靜脈注射?；瞧S西林1.

抗菌譜≈羧芐西林，抗菌活注較強(qiáng)。2.

口服無效，膽汁、尿中藥物濃度高主要用于泌尿生殖道及呼吸道感染。替卡西林1.抗菌譜≈羧芐西林，抗綠膿桿菌活性較其強(qiáng)2~4倍。2.口服不吸收主要用于綠膿桿菌所致各種感染。呋芐西林抗綠膿桿菌較羧芐西林強(qiáng)6~10倍，對金葡菌、鏈球菌、痢疾桿菌等也有強(qiáng)大抗菌作用阿洛西林1.抗菌譜≈羧芐西林，抗菌活性≈哌拉西林2.對多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌和腸球菌以及綠膿桿菌均有較強(qiáng)作用。3.對耐羧芐西林和慶大霉素的綠膿桿菌也有較好作用。用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細(xì)菌所致的感染。哌拉西林1.對G+菌≈氨芐西林，對G-菌>羧芐、氨芐西林2.對各種厭氧菌均有一定作用3.與氨基甙類合用有協(xié)同作用。三.頭孢菌素類

本類藥物是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、耐酸、耐酶、過敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，可分為三代頭孢菌素。

常用頭孢菌素的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

第一代第二代第三代藥物

頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢唑林頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢哌酮抗菌作用G+菌+++++~++++G-菌-+對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效+++對綠膿桿菌及厭氧菌有較強(qiáng)作用對酶穩(wěn)定性G+菌++++++G-菌-++體內(nèi)過程

吸收后分布廣，t1/2短能透入各組織，頭孢呋辛可透過血腦屏障，t1/2延長作用時(shí)間長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，多能透入眼房水、前列腺和血腦屏障。腎臟毒性

+++±臨床應(yīng)用

用于耐藥金葡菌感染，口服用于輕、中度呼吸道和尿路感染。頭孢唑林肌注后血濃度在第一代中最高，故應(yīng)用廣。治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等所致的肺炎、膽道、尿路感染、菌血癥和其他組織器官感染。應(yīng)用較多的有頭孢呋辛及頭孢孟多等。治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染。頭孢他定抗綠膿桿菌最強(qiáng)。四.非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

1.頭霉素類(cephamycin)

頭孢西丁(cefoxitin)和拉氧頭孢(latamoxef,羥羧氧酰胺菌素)廣譜、對G-菌、G-菌、厭氧菌及需氧菌均有較強(qiáng)作用，對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。

2.硫霉素類(thienamycin)

亞胺培南(imipenem，亞胺疏霉素)具有高效、廣譜、耐酶等特點(diǎn)。但在體內(nèi)易被去氫肽酶水解失活?？膳c肽酶抑制劑西司他丁合用。

3.單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南(aztreonam)對需氧G-菌殺菌作用強(qiáng)、耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基甙類的替代品使用。五.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

克拉維酸(clavuIanicacid，棒酸)和舒巴坦(sulbactam，青霉烷砜)為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身抗菌作用弱,但可抑制多種β-內(nèi)酰胺酶,保護(hù)了不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素，使后者抗菌作用明顯增強(qiáng)。臨床使用奧格門汀(augmentin，氨菌靈)與泰門汀(timentin)，為克拉維酸分別和阿莫西林與替卡西林配伍的制劑。優(yōu)立新(unasyn)和舒巴哌酮(sulperazone)分別為舒巴坦和氨芐西林(1：2)及和頭孢哌酮(1：1)的混合物。

思考題:

1.試述青霉素G的抗菌譜、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治措施。

2.青霉素G有哪幾種制劑？它們的體內(nèi)過程及臨床應(yīng)用有何特點(diǎn)？

3.半合成青霉素有哪些？與青霉素G比較有何特點(diǎn)？

4.簡述三代頭孢菌素類藥物的特點(diǎn)并例舉每一代常用藥物。

5.非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素有哪幾類?例舉每一類藥物。

6.對耐青霉素G的金葡菌感染可選用哪些抗生素?第三十九章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素【授課內(nèi)容】

1．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的共性，紅霉素的抗菌作用特點(diǎn)、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)?？死顾亍⑵婷顾氐淖饔锰攸c(diǎn)及臨床應(yīng)用。

2．林可霉素和克林霉素的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)。

3．萬古霉素類的抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。一.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

本類藥物具有由12~16碳內(nèi)酯環(huán)，其抗菌作用及機(jī)制相似，以紅霉素為代表。

1.紅霉素(erythromycin)

1).對革蘭陽性菌有強(qiáng)大抗菌作用，對革蘭陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌及軍團(tuán)菌有較好作用。對某些螺旋體、支原體及幽門彎曲桿菌也有抑制作用。

2).能與核蛋白體的50s亞基結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)及(mRNA)移位，而抑制蛋白質(zhì)合成。

3).不耐酸,但