慢性阻塞性肺疾病(COPD)診治新進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)

診治新進(jìn)展昭化區(qū)中醫(yī)院熊正洪臨床主治醫(yī)師2015年04月

我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，40歲以上人群的慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患病率為8.2%，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，COPD的臨床研究受到呼吸病學(xué)術(shù)界的高度重視。這里需特別指出，2010年衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布了《慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，適用于全國各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員對COPD的診斷，應(yīng)引起特別關(guān)注。本文就2010年COPD研究的新進(jìn)展作一概述。一．危險因素和發(fā)病機(jī)制有新認(rèn)識

吸煙是COPD發(fā)病的主要危險因素，但基因因素、長期哮喘、室外空氣污染、被動吸煙、生物燃料、職業(yè)因素和營養(yǎng)等因素與COPD的發(fā)病也密切相關(guān)。（一）.危險因素新認(rèn)識

1.長期支氣管哮喘：

成人哮喘患者合并慢性氣流受限時，尤其是老年、長期哮喘患者出現(xiàn)不可逆的氣流受限；>65歲發(fā)生哮喘；放射學(xué)檢查CT發(fā)現(xiàn)有肺氣腫；哮喘合并不可逆的氣流受限；CT顯示支氣管壁增厚；疾病病程較長和哮喘嚴(yán)重度明顯，出現(xiàn)上述情況時高度提示COPD。

哮喘患者發(fā)生COPD危險時，其肺功能檢查有如下特點：FEV1年下降率明顯增加（＞20ml/年），達(dá)38ml/年；患者對β2受體激動劑治療反應(yīng)差；出現(xiàn)更為嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)性；患者黏液分泌量增加；經(jīng)常發(fā)作急性加重。

目前尚有未明確的問題是：成人哮喘患者肺功能符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）》診斷標(biāo)準(zhǔn)時，在表型和病理上是否等同于“經(jīng)典”的COPD？以前認(rèn)為，成人哮喘合并固定的氣流受限不同于COPD，其影像學(xué)高分辨率（HRCT）肺氣腫評分較低；氣道炎癥不同（嗜酸細(xì)胞較多，中性粒細(xì)胞較少）；但重癥哮喘患者的氣道中性粒細(xì)胞炎癥與COPD相同。故需要進(jìn)一步研究COPD亞表型與慢性哮喘以及氣道重組的關(guān)系。

2.基因因素：

基因因素在非吸煙COPD患者中起到重要作用。COPD是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的多基因疾病，且有家族聚集傾向。純合子ZZ基因型是第1個被確定可導(dǎo)致COPD遺傳缺陷的基因型，該基因型患者（尤其是吸煙者）可嚴(yán)重缺乏α1-抗胰蛋白酶，早期可發(fā)展為COPD。但ZZ型變異主要發(fā)生于白種人，僅占COPD患者的1%～2%。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）M1基因是非亞裔人群COPD患者的易感基因。而TNF2基因型是亞洲人發(fā)展為COPD的危險因素。

（二）.發(fā)病機(jī)制新認(rèn)識T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與COPD和肺氣腫的發(fā)生與發(fā)展過程，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示免疫反應(yīng)可能在其中起重要作用。

更有學(xué)者認(rèn)為，COPD是一種由吸煙引起的自身免疫性疾病。吸煙的COPD患者外周血中可檢測到針對肺上皮細(xì)胞的IgG自身抗體。用彈力蛋白刺激吸煙的肺氣腫患者外周血中CD4+T細(xì)胞，這些細(xì)胞分泌γ-干擾素和IL-10的含量與肺氣腫嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時可檢測到針對彈力蛋白的抗體，吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫可能是針對彈力蛋白片段的自身免疫反應(yīng)。

這些均表明在COPD的發(fā)病中，自身免疫反應(yīng)是重要機(jī)制。最新研究顯示，COPD患者有顯著增高的抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA），COPD患者中AECA的表達(dá)明顯升高，這些發(fā)現(xiàn)提示COPD患者中存在自身免疫反應(yīng)成分并伴有內(nèi)皮細(xì)胞損害。（三）.COPD表型是“熱詞”

COPD表型是2010年度呼吸科的熱點詞匯，COPD表型定義為“單一疾病或多個疾病綜合特征，能夠闡明COPD患者之間的差異，包括相關(guān)臨床預(yù)后的差異、癥狀、急性加重、治療反應(yīng)、疾病進(jìn)展速度和死亡”。

CT可提供COPD表型的有關(guān)信息，肺氣腫與急性加重頻率減少相關(guān)，而氣管壁厚度可能與急性加重頻率增加相關(guān)。同時CT測量發(fā)現(xiàn)，肺氣腫和氣體陷閉量可能在更大程度上反映了COPD患者的動態(tài)過度充氣及全身表現(xiàn)。臨床上有慢性支氣管炎的COPD患者與無慢性支氣管炎的COPD患者比較，吸煙量更大，生活質(zhì)量更差，急性加重次數(shù)及導(dǎo)致住院或急診的急性加重次數(shù)更多。

有慢性支氣管炎的COPD患者影像學(xué)的肺氣腫程度較輕，但FEV1與無慢性支氣管炎的COPD患者無明顯差別。通過評估COPD患者的慢性支氣管炎癥狀，有可能檢出頻繁發(fā)生急性加重和住院且預(yù)后較差的高?；颊摺?/p>

二.臨床診斷和評估熱點

早期診斷是早期治療的前提。對有危險因素的成年人，有必要通過普查和定期健康體檢及早進(jìn)行常規(guī)肺功能測定，從而早期發(fā)現(xiàn)肺功能損害的COPD患者。（一）.肺功能：診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”

肺功能是COPD診斷必需的檢查項目，通過肺功能測定可明確診斷COPD，并能反映COPD的嚴(yán)重程度。肺功能檢查作為COPD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)進(jìn)一步得到重視。

2010年10月14日首次確立為“世界肺功能日”，旨在引起對肺功能檢查的關(guān)注。肺功能儀是一種簡便測定肺功能的工具。但現(xiàn)在甚至在發(fā)達(dá)國家中，也沒有在臨床上規(guī)律開展肺功能檢查。而在發(fā)展中國家，肺功能儀還沒有獲得常規(guī)配置。

臨床上出于簡便、實用之考慮，目前采用特定的肺功能臨界值進(jìn)行COPD診斷和嚴(yán)重程度分級，即吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1/FVC<70%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而FEV1占預(yù)計值（%）<80%、50%和30%作為COPD的分級標(biāo)準(zhǔn)。然而，老齡化過程可影響肺容積。2010年版GOLD認(rèn)為：這一固定比值在老年人可能會導(dǎo)致COPD診斷過度，而在低于45歲的成人可能會導(dǎo)致診斷不足，特別是對于輕度疾病。（二）.GOLD-0級引關(guān)注

“GOLD-0級”是指患者有慢性咳嗽和咳痰的癥狀，但無氣流受限，存在發(fā)生COPD危險性。這一分級已在2007年GOLD更新時被廢除，理由是尚未發(fā)現(xiàn)這一組患者進(jìn)展為COPD的證據(jù)。但是新近研究證實，識別GOLD-0級的患者是重要的，因為這組患者中無論是吸煙者或非吸煙者，如果持續(xù)存在呼吸系統(tǒng)癥狀，其肺功能FEV1下降增快，有發(fā)展成為COPD的可能性?，F(xiàn)在有學(xué)者提議GOLD應(yīng)該將0級重新納入分級，以有利于早診斷和早治療。（三）.COPD分型

胸部HRCT與肺功能檢查相結(jié)合，有助于提高對COPD患者的早期診斷率和評價嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確性。根據(jù)胸部CT，將COPD患者分為3種類型，見表1。A型患者的平均體重指數(shù)明顯高于E型和M型。A型中輕度呼吸困難者明顯多于E型和M型。E型的中、重度咳痰者明顯少于A型和M型。A型患者的FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計值（%）明顯高于E型和M型。A型患者的深吸氣量/肺總量明顯高于E型和M型。A型患者的殘氣容積/肺總量明顯低于E型和M型。表1：COPD患者分為3種類型分型特征A型：無或輕微肺氣腫，合并或不合并支氣管管壁增厚E型：有肺氣腫，無支氣管管壁增厚M型：有肺氣腫和支氣管管壁增厚（四）.生活質(zhì)量評估很重要

COPD對患者的影響取決于癥狀的嚴(yán)重程度（特別是呼吸困難和活動耐力下降）、全身效應(yīng)和可能合并的疾病，而不僅僅取決于氣流受限的程度。因此，單純使用FEV1占預(yù)計值（%）和FEV1/FVC判斷疾病對患者的影響有很大局限性。研究發(fā)現(xiàn)，肺功能檢查中肺容量測定、肺通氣功能和小氣道功能均與COPD患者的生活質(zhì)量相關(guān)，其中深吸氣量占預(yù)計值（%）與圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分的相關(guān)性最好。三.COPD合并癥和相關(guān)疾病

COPD臨床表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限，同時也存在肺外表現(xiàn)，如營養(yǎng)不良、骨骼肌萎縮、惡液質(zhì)、骨質(zhì)疏松等，并且COPD患者并發(fā)缺血性心臟病、心力衰竭、貧血、糖尿病等疾患的幾率大大增加，近年來對COPD的合并癥和相關(guān)疾病的研究進(jìn)一步深入。（一）.COPD與鼻部疾病COPD患者常伴有鼻部癥狀或鼻部炎癥性疾病，并與COPD患者病情加重及惡化存在相關(guān)性。COPD患者多有明顯的鼻部癥狀，如水樣鼻分泌物、黃色黏稠鼻分泌物、鼻塞和噴嚏等，黃色黏稠鼻分泌物和鼻塞是COPD和慢性支氣管炎發(fā)病的獨立影響因素，提示鼻部疾病與COPD臨床癥狀有顯著相關(guān)性。（二）.COPD與感染

COPD患者經(jīng)常發(fā)生下呼吸道感染，包括急性和慢性感染。這些感染對COPD病程的進(jìn)展產(chǎn)生很大影響，為COPD患者的一項重要合并癥。COPD急性加重的反復(fù)發(fā)生，常常與急性細(xì)菌和病毒感染相關(guān)。此外，COPD患者反復(fù)并發(fā)肺炎，考慮與吸入糖皮質(zhì)激素的增加有關(guān)。病理學(xué)研究表明，非常嚴(yán)重的COPD患者在吸入糖皮質(zhì)激素后常伴有小氣道淋巴樣濾泡數(shù)量的減少，從而造成肺組織對細(xì)菌感染免疫反應(yīng)減退，使COPD患者容易發(fā)生細(xì)菌感染，如社區(qū)獲得性肺炎。氣管炎型的COPD患者比肺氣腫型的COPD患者更易發(fā)生感染。

（三）.COPD與肺動脈高壓

COPD合并肺動脈高壓（PH）是最常見的一種類型，重癥COPD患者伴有明顯的低氧血癥合并PH的概率相當(dāng)高。COPD合并PH時，典型的血液動力學(xué)改變包括肺動脈壓力（PAP）輕到中等程度的升高和肺血管阻力的增加，而心輸出量維持正常。<5%的患者可有PAP的顯著升高（平均PAP>35～40mmHg），但只有輕微的氣流受限，這種情況稱之為“不成比例PH”。多普勒超聲心動圖是最佳的無創(chuàng)檢查方法，但該檢查易發(fā)錯誤，既不能明確診斷，也不能否定診斷。如果需要應(yīng)用PH特異性藥物治療，則患者需要進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查。處理COPD患者合并PH，應(yīng)該：（1）明確診斷；（2）對COPD進(jìn)行最佳治療；（3）排除其他合并癥；（4）評估和處理低氧血癥；（5）康復(fù)治療，考慮肺移植。PH特異性治療藥物在COPD合并PH的作用沒有獲得肯定，需要進(jìn)一步研究，在合并“不成比例PH”的COPD患者中可考慮應(yīng)用。（四）.COPD與靜脈血栓栓塞性疾病

COPD急性加重時常合并靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）,嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。

1、有研究發(fā)現(xiàn)，血液凝血狀態(tài)的異常和血栓的形成可加速COPD進(jìn)展，從而導(dǎo)致肺動脈高壓形成，在急性加重期血凝狀態(tài)的異常更加明顯。發(fā)生機(jī)制如下：①AECOPD（COPD急性加重期）的缺氧及感染。直接或間接經(jīng)多種炎癥介質(zhì)如：INF—a、IL一6、IL一8等作用導(dǎo)致血小板的激活及肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷、間質(zhì)水腫、毛細(xì)血管通透性增加。②長期缺氧致紅細(xì)胞代償性增多，使血液的粘稠度增加，血液的流變性障礙。③

慢性缺氧使肝、腎功能減弱，從而對血漿諸多凝血因子的清除減少。這些反應(yīng)血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)很多均可造成血液的高凝狀態(tài)和肺小動脈血栓形成。

2、2010年GOLD指出：病情嚴(yán)重需要住院的急性加重患者，應(yīng)考慮肺栓塞的診斷。COPD患者有活動受限、炎癥和合并癥等多種肺栓塞危險因素。肺栓塞（PE）加重COPD患者的癥狀，由于COPD患者合并PE和不合并PE的臨床癥狀、體征和常規(guī)實驗室檢查相同，目前尚不可能根據(jù)臨床特征來鑒別PE與急性加重的其他原因。故所有因急性加重住院的COPD患者應(yīng)進(jìn)行血栓栓塞性疾病的評估，低水平的D-二聚體是一項排除VTE的血液學(xué)參數(shù)。3、診斷：患者若出現(xiàn)下列情況提示伴有血液高凝狀態(tài)：（一）①血紅白>150g/L或紅細(xì)胞壓積0.50；②纖維蛋白原(Fbg)定量>4g/L,③血小板聚集>0.78；④血漿粘度>1.75pa.s.符合上述二項以上的病例可作出診斷。（二）凝血四項及D一二聚體分析：①凝血酶原時間（PT、是外源性凝血系統(tǒng)的篩送指標(biāo)）；②活化凝血酶原時間（APTT,是反應(yīng)內(nèi)源性凝血功能的綜合性指標(biāo)）；③凝血酶時間（TT）等。PT、APTT、TT低于正常值均提示血液高凝狀態(tài)。低水平的D-二聚體是一項排除VTE的血液學(xué)參數(shù)。

4、治療：常用低分子肝素。另外：川芎嗪、丹參、舒血寧、燈盞花素、藻酸雙酯鈉等。（五）.COPD與心血管疾病

心血管疾病是COPD最重要的合并癥，也是導(dǎo)致COPD患者死亡的首要原因。

COPD患者心血管疾病危險性增加的基礎(chǔ)機(jī)制尚不完全清楚，系統(tǒng)性炎癥可能是COPD患者更容易合并缺血性心臟病和動脈粥樣硬化的原因。近來研究表明，COPD患者過度充氣與心臟大小之間有密切的相關(guān)性，過度充氣對COPD患者心臟功能可能起了重要作用。（六）.COPD與糖尿病COPD患者的糖尿病患病率增加，即使在輕度COPD患者也如此，其機(jī)制尚不清楚。臨床上應(yīng)用激素不能解釋這一現(xiàn)象，因為未使用激素的輕度COPD患者中其患糖尿病的風(fēng)險也是增加的。而應(yīng)用激素治療的哮喘患者并無糖尿病發(fā)病率升高的趨勢，提示哮喘與COPD存在不同的系統(tǒng)性炎癥。例如，TNF-α和IL-6的促炎因子通過阻滯胰島素受體的信號傳導(dǎo)導(dǎo)致胰島素抵抗，從而增加COPD患者患2型糖尿病的風(fēng)險。在代謝綜合征（包括胰島素抵抗和心血管疾?。┲?，血漿C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α和IL-6濃度也升高，COPD患者合并代謝綜合征也很常見，說明氣道阻塞后容易合并糖尿病和心血管疾病。（七）.COPD與肺纖維化

臨床上常?？梢园l(fā)現(xiàn)某些合并肺氣腫的COPD患者可合并肺纖維化。吸煙是COPD的重要危險因素,目前認(rèn)為多種間質(zhì)性肺疾病也與吸煙相關(guān)。胸部HRCT顯示有些COPD患者可以同時存在雙下肺為主的網(wǎng)格影、纖維化、索條影、蜂窩肺及牽張性支氣管擴(kuò)張等，雙上肺野肺氣腫及肺大炮。目前認(rèn)為，這種臨床特征是一種獨立的疾病，稱作肺纖維化合并肺氣腫（CPEE）。這部分患者肺功能表現(xiàn)為肺容積相對正常而彌散能力顯著下降，而且肺動脈高壓發(fā)生率較高。（八）.COPD與骨質(zhì)疏松

COPD患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病率高，骨質(zhì)密度低，COPD的早期即可存在骨質(zhì)疏松。晚期COPD（GOLDⅣ級）的患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率約為75%。COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險因素有：老年、活動減少、營養(yǎng)不良、骨質(zhì)密度低、長期大劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用（包括口服和吸入）等。COPD本身似乎也是骨質(zhì)疏松的危險因素，其原因可能為系統(tǒng)性炎癥。TNF-α、IL-1b和IL-6等炎癥介質(zhì)刺激破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收。（九）.COPD與肌萎縮

COPD患者常見骨骼肌無力，肌無力可能要早于惡液質(zhì)。研究表明，COPD患者的骨骼肌結(jié)構(gòu)和功能有所改變，晚期COPD患者的骨骼肌明顯萎縮，與呼吸功能、活動耐量、健康狀況和死亡率增加相關(guān)。肌萎縮可導(dǎo)致患者急性加重反復(fù)住院，甚至需要呼吸機(jī)支持，故肌萎縮可為COPD患者死亡率的獨立危險因素。系統(tǒng)性炎癥是COPD患者體重減輕和肌肉萎縮的重要原因。四．“早發(fā)現(xiàn)早治療”

COPD新理念

治療

COPD治療目標(biāo)1.短期目標(biāo):緩解癥狀2.穩(wěn)定期目標(biāo):

保持肺功能在可能范圍的最佳狀態(tài)，防止進(jìn)一步受損減少急性加重改善活動能力，提高生命質(zhì)量降低病死率

穩(wěn)定期COPD的治療原則脫離高危因素：戒煙、脫離污染環(huán)境舒張支氣管：β2受體激動劑、抗膽堿類藥、茶堿類必要時吸入糖皮質(zhì)激素治療祛痰藥：長期口服羧甲司坦可改善COPD患者的肺功能、減輕癥狀、減少急性發(fā)作。（鐘南山2006年《柳葉刀》）長期家庭氧療（LTOT）：延緩肺動脈高壓發(fā)生穩(wěn)定期COPD不同階段的治療方案COPD規(guī)范化診斷和治療COPD處理：I級:輕度

特征 推薦的治療FEV1/FVC<70%FEV1>80%預(yù)計值積極控制危險因素流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑COPD處理：II級:中度

特征 推薦的治療FEV1/FVC<70%50%<FEV1<80%預(yù)計值控制危險因素、流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑康復(fù)治療規(guī)律使用一種或多種長效支氣管擴(kuò)張劑GOLD2006COPD處理：III級:重度

特征 推薦的治療FEV1/FVC<70%30%<FEV1<50%預(yù)計值控制危險因素、流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑規(guī)律使用一種或多種長效支氣管擴(kuò)張劑康復(fù)治療反復(fù)發(fā)作,可吸入糖皮質(zhì)激素GOLD2006COPD處理IV級:極重度

特征 推薦的治療FEV1/FVC<70%FEV1<30%預(yù)計值或出現(xiàn)慢性呼吸衰竭控制危險因素、流感疫苗按需使用短效支氣管擴(kuò)張劑康復(fù)治療規(guī)律使用一種或多種長效支氣管擴(kuò)張劑吸入糖皮質(zhì)激素如有呼吸衰竭，可長期氧療考慮手術(shù)治療GOLD2006

到目前為止，COPD并沒有特效的藥物治療，現(xiàn)有治療是從支氣管哮喘中“借用”過來的。2010年GOLD報告指出：“應(yīng)該根據(jù)COPD患者疾病的嚴(yán)重程度來選擇治療，如果沒有出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)或病情惡化，仍在同一水平維持長期的規(guī)律治療，根據(jù)患者對治療的反應(yīng)及時調(diào)整治療方案。哮喘中的降級治療并不適用于COPD。COPD患者接受藥物治療的目的是減少癥狀和（或）減少并發(fā)癥，沒有一種現(xiàn)有的藥物可以改變肺功能的長期下降趨勢。因此，COPD的藥物治療主要是減輕癥狀和并發(fā)癥?！?/p>

研究表明，COPD的不同階段FEV1下降速率也有所不同，COPD患者中以GOLDⅡ級患者的FEV1下降最快（約為60ml/年），其中有22.9%的患者FEV1下降甚至大于90ml/年。這也提示中度COPD患者