臨床預后研究的設計與分析-2015.12

臨床預后研究的設計與分析燕虹武漢大學公共衛(wèi)生學院2015年12月案例1資料收集方法：在心力衰竭患者入院時收集患者一般資料、生活質(zhì)量、服藥依從性、生活行為方式、抑郁等資料；在心力衰竭患者出院后每個月進行電話隨訪，記錄心力衰竭患者出院后一年內(nèi)每個月的再住院或死亡原因及日期。研究中對心力衰竭患者再住院及死亡界定如下：①再住院是指因心源性相關事件（如心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、心源性導致的栓塞、各種心律失常等）導致。②死亡是指因心源性事件（包括心力衰竭加重、猝死等）導致的死亡。統(tǒng)計學分析：

以隨訪期一年內(nèi)發(fā)生心源性再住院或死亡定義為終點事件，隨訪期內(nèi)未發(fā)生終點事件定義為刪失，以性別、年齡、NYHA心功能分級、生活行為方式、服藥依從狀況、抑郁狀況等為自變量，以發(fā)生心源性再住院或死亡為終點事件，結(jié)合生存時間做Cox回歸分析。結(jié)論：

心力衰竭患者1年內(nèi)的累積再住院或死亡率為34.3%。性別、手術治療狀況、血鈉濃度、血紅蛋白濃度和NTpro-BNP水平仍是影響心力衰竭患者1年內(nèi)生存的主要因素。案例21994年6月-2002年1月,我科室共收治的941例胃癌患者,其中698例行根治性切除手術,除去術后一個月內(nèi)因手術合并癥或并發(fā)癥死亡的27例和失訪的68例,可作分析者603例。其中男性374例,女性229例,平均年齡63.2歲(24~86歲)。本組603例胃癌患者中,早期胃癌83例,進展期胃癌520例。隨訪方法

生存時間以手術日起至末次隨訪時間為準,通過書信、電話和門診隨訪,失訪68例,隨訪率89.9%(603/671),隨訪時間最長12.5年,最短5年,平均7.9年。統(tǒng)計方法用Kaplan-Meier法計算患者的生存率,Log-rank檢驗進行單因素分析,應用Cox模型進行預后的多因素分析,統(tǒng)計分析采用SAS6.12軟件。結(jié)論:影響胃癌預后的因素較多,以腫瘤的TNM分期與預后的關系最密切,其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度對預后的影響比腫瘤浸潤深度更大。以上兩個案例研究設計有什么特點？縱向描述性研究對預后進行估計并分析影響預后的因素生存資料：

生存資料的獲得需長期追蹤隨訪觀察，如觀察病人術后的生存情況，需隨訪觀察幾年、十幾年乃至幾十年；有截尾值是生存資料的特點。預后概率預測：生存分析預后因素分析：Cox比例風險模型案例3案例4預后研究研究對象以1996年1月-2002年4月因AMI在北京中醫(yī)藥大學附屬東直門醫(yī)院、東方醫(yī)院心內(nèi)科住院并度過急性期（28天）的資料完整的所有患者為研究對象，共162例。資料收集與隨訪：查閱所有入選患者發(fā)生AMI后在我院住院的歷次病歷，收集其首次發(fā)生AMI時的各種預后因素，并按照病歷記錄的通訊方法進行電話隨訪或家訪，收集預后指標資料。隨訪工作在2002年6-8月完成，隨訪截止至2002年8月31日。資料的整理與分析根據(jù)歷史資料進行暴露組和非暴露組的劃分：按照急性期期間是否接受辯證論治中藥湯劑治療分為中藥治療組（暴露組）和對照組。采用生存分析-Cox回歸分析-向前逐步回歸法。對影響因素和預后指標進行量化。結(jié)論：在AMI早期使用辯證論治中藥湯劑，能降低患者的遠期死亡風險，是AMI遠期預后的保護因素。前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究

病例對照研究？臨床試驗？預后因素研究生存資料生存分析、Cox比例風險模型概述1臨床預后的相關概念、指標2臨床預后研究設計、分析3內(nèi)容一、概述醫(yī)生需要關心的問題

疾病的進程？

什么樣的結(jié)局？結(jié)局何時發(fā)生？

發(fā)生的概率？

影響因素危險因素保護因素針對疾病的治療一、概述預后：

是指在疾病發(fā)生之后，對該病未來的發(fā)展過程和不同結(jié)局做出的事先估計。疾病預后存活死亡治愈殘疾緩解慢性化并發(fā)癥惡化預后研究的目的與意義在于

（1）了解或者明確各種疾病的發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律性以及預測各種不同結(jié)局發(fā)生的可能性（2）研究影響疾病預后的各種因素（3）用于正確評價治療措施的效果一、概述預后因素研究預后因素：指影響疾病結(jié)局的因素；強調(diào)當患者具有這些因素時，其病程發(fā)展過程中出現(xiàn)某種結(jié)局的概率就可能發(fā)生改變。一、概述疾病本身特征患者的機體狀況醫(yī)療條件患者及醫(yī)護人員的依從性早期診斷、早期治療患者、家庭、社會因素危險因素？一、概述預后因素與危險因素的區(qū)別（1）危險因素

指能增加患某病危險的條件。即指健康人群中可使患病危險性增加的條件。（2）二者區(qū)別危險因素：健康患病預后因素：患病結(jié)局30

疾病自然史（naturalhistory）

指在沒有醫(yī)學干預情況下，疾病自然發(fā)生、發(fā)展直至最終結(jié)局的過程。

四個時期

痊愈生物學發(fā)展期臨床前期臨床期結(jié)局發(fā)生期病殘死亡

臨床病程（clinicalcourse）：是指疾病的臨床期，即首次出現(xiàn)癥狀和體征到最后結(jié)局所經(jīng)歷的全過程。二、臨床預后的相關概念、指標31二、臨床預后的相關概念、指標1、疾病致死情況的指標病死率（case-fatalityrate）：指某病患者中因該病而死亡者所占的百分比。病死率作為預后指標常用于病程短易引起死亡的疾病，如心血管疾病、急性傳染病、急性中毒和生存期很短的癌癥，也用于疾病預后的遠期效應。

32二、臨床預后的相關概念、指標2、疾病恢復情況的指標1）反應率（responserate）：指經(jīng)“干預”后出現(xiàn)某些改善的證據(jù)的病例數(shù)在全體受干預的病例總數(shù)中所占的百分比。

33二、臨床預后的相關概念、指標2）治愈率（curerate）：指經(jīng)過治療后某疾病患者中治愈者所占的百分比。治愈率作為預后指標常用于病程比較短不易引起死亡的疾病。34二、臨床預后的相關概念、指標3）緩解率（remissionrate）：指給予某種治療后，進入某疾病臨床消失期的病例數(shù)占總治療例數(shù)的百分比。分為完全緩解率、部分緩解率和自發(fā)緩解率。35二、臨床預后的相關概念、指標4）復發(fā)率（recurrencerate）：指疾病經(jīng)一定的緩解或者治愈后又重復發(fā)作的病例數(shù)占總觀察病例總數(shù)的百分比。二、臨床預后的相關概念、指標5）致殘率（disabilityrate）：指因某疾病引起肢體或器官功能喪失者占總觀察病例總數(shù)的百分比。37二、臨床預后的相關概念、指標6）副反應發(fā)生率（side-effectrate）：指給予某種治療后，發(fā)生副反應的病例數(shù)占總治療例數(shù)的百分比。二、臨床預后的相關概念、指標3、生存狀況的指標1）生存時間（survivaltime）從起始事件到終點事件之間的時間跨度起始事件重點事件確診HIV死于AIDS確診HIVAIDS發(fā)病冠心病病人初次發(fā)病冠心病病人再次發(fā)病開始戒煙接受治療重新吸煙死亡生存時間常呈偏態(tài)分布39二、臨床預后的相關概念、指標2）n年生存率（survivalrate）：狹義的生存率指從疾病臨床過程的某一點開始，經(jīng)過n年后存活的病例數(shù)占總觀察例數(shù)的百分比。

式中p為生存率，前標n為隨訪時間長度，后標0為觀察起始點。生存率常用于長病程致死性疾病，如各種癌癥，病程較短的癌癥一般用1年生存率，一般癌癥用5年生存率?！撝笜耸穷A后研究中的重要指標3）生存率曲線（survivalcurve）：它是以時間t為橫軸，生存率P（X>t）為縱軸，可直觀地對某一病例任意時刻的生存率做出估計41相同生存率的不同預后過程二、臨床預后的相關概念、指標42應用預后指標的注意問題首先要根據(jù)疾病的特點選擇指標其次要注意多選擇客觀、特異、明確、具有公認標準的指標二、臨床預后的相關概念、指標43（一）以“了解或者明確各種疾病的發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律性以及預測各種不同結(jié)局發(fā)生的可能性”為目的的預后研究設計、分析----預測生存結(jié)局的研究（二）以“評價治療措施的效果”和“研究影響疾病預后的各種因素”為目的的預后研究設計、分析----預后因素的研究三、臨床預后研究設計、分析44三、臨床預后研究設計、分析

描述性研究預后研究中的描述性研究主要是對一定時期內(nèi)確定的一群病人縱向調(diào)查觀察的各種指標如生存率、病死率、致殘率、復發(fā)率等和相關臨床指標情況及其變化，以此為基礎預測生存結(jié)局指標。臨床多通過病案資料進行資料收集,包括前瞻性和回顧性（一）預測生存結(jié)局的研究三、臨床預后研究設計、分析id起始時間終點時間性別年齡藥物使用（起始事件）終點事件（死于AIDS）生存結(jié)局生存時間42004/4/52007/2/3男37未使用死于AIDS134292003/3/12005/7/28女35未使用死于AIDS129382002/9/52003/9/5女32使用失訪012+782002/5/102005/12/7女26未使用死于AIDS143892003/11/132008/12/31男26未使用截止日期061+生存資料收集的內(nèi)容開始觀察日期終止日期結(jié)局46一般為正偏態(tài)分布常存在截尾數(shù)據(jù)效應變量有兩個生存時間資料的特點生存時間結(jié)局三、臨床預后研究設計、分析id生存結(jié)局生存時間41342912938012+7814389061+注意：結(jié)局可以是死亡，也可以是病人治愈后復發(fā)，并發(fā)癥發(fā)生等，還可以適用于其他情況，如移植器官的失效等。47常用的生存率計算方法有三種：1、直接法：又稱粗生存率法

公式：

應用：直接法計算生存率簡便，在病例較多時誤差不大，但例數(shù)少時會出現(xiàn)后一年比前一年生存率高的不合理現(xiàn)象，這種方法獲得資料效率低，且不能預測，目前該方法已經(jīng)不再推薦使用。三、臨床預后研究設計、分析48例1《對既往有償獻血人員HIV感染者自然史分析》中，采用回顧性分析，對來自河南省12個村莊的2364例有償獻血感染HIV的患者進行5年的觀察，發(fā)現(xiàn)死亡病例709例，計算既往有償獻血人員HIV感染者5年粗生存率。5年觀察的總病例數(shù)為2364例。活滿5年的病例數(shù)=2364-709=1655例5年粗生生存率三、臨床預后研究設計、分析492、Kaplan-Meier分析法

該方法屬于非參數(shù)法，是用乘積極限法估計生存率，故又稱為乘積極限（product-limit）法。

計算生存率時，先將每個個體的生存時間按照由小到大的順序排列，排序時若截尾值與非截尾值的觀察時間相同，則規(guī)定非截尾值小于截尾值，排在截尾值之前。然后依次計算出各時段的死亡概率、生存概率，進而計算出從觀察開始至各時刻的生存率及其標準誤。

它以時間t為橫軸，生存率P為縱軸，表示時間與生存率關系的函數(shù)曲線,其生存曲線稱Kaplan-Meier曲線。

應用：該方法適合于小樣本和大樣本，可充分利用截尾數(shù)據(jù)，也不需要對被估計的資料分布做任何假定。隨訪觀察的時間單位越小，估計的精確性越高。三、臨床預后研究設計、分析計算步驟例2：某研究者對肺癌病人嗜酸粒細胞（EC）陽性與陰性病人的生存情況進行了分析，26名嗜酸粒細胞陰性病人與35名嗜酸粒細胞陽性病人的生存時間資料如下，試計算兩組病人的生存率。26名嗜酸粒細胞陰性患者觀察期內(nèi)全部死亡，其生存月數(shù)分別為：0.3，1，2，2，3，3，4，4，4，4，6，6，6，7，7，7，7，8，8，11，12，12，14，18，21，24。35名嗜酸粒細胞陽性患者觀察期內(nèi)28人死亡，另外7人生存時間為截尾值（帶“+”者）。生存月數(shù)分別為：4，4，4，5，5，8，9，9，9，10，11，12，12，12，12+，13，14，16，16，17，19，20，20，22，23+，24，24+，26，26，30+，32，36，36+，36+，36+。（1）將病人按生存時間由小到大依次排列并編秩，如第（1）欄、第（2）欄。生存時間相同時，截尾值排在非截尾值之后，如兩個病人生存時間都為24個月，24排在前，24+排在后；4名病人生存時間都為36個月，則36排在前，3個36+排在36之后。（2）計數(shù)各時段開始觀察時的病例數(shù)，如第（3）欄。第（3）欄可由下至上累計計數(shù)。如最后一行中生存時間為36+個月的病人有3人，他們都活過了36個月那一刻，在此之后截尾，因此最后一行36個月的期初觀察人數(shù)為3；倒數(shù)第二行中也有1人活過36個月，因此期初觀察人數(shù)為4；生存時間滿32個月的病人除倒數(shù)第三行的1個病人外，還有前述4人，期初觀察人數(shù)為5；……。嗜酸粒細胞陽性的所有35人都活滿4個月，所以第一行期初觀察人數(shù)為35。（3）寫出各時段的死亡例數(shù)，如第（4）欄。（4）按下式計算各時段的死亡概率q，見第（5）欄。q=第1行中q=3/35。（5）計算各時段的生存概率，見第（6）欄，此欄的值為1-第（5）欄。例如第1行中，生存概率為p=32/35，余類推。（6）計算病人從觀察開始活過各時點t的生存率p（T>t），即S（t）。根據(jù)概率的乘法原理，從觀察開始至某時點的生存率為此前各時段的生存概率的連乘積，如第2行T>5個月的生存率為前2行生存率概率的連乘積p（T>5）=各行生存率見第（7）欄。（7）計算各生存率的標準誤，其說明抽樣誤差的大小，結(jié)果見第（8）欄。計算公式為

生存率曲線

以生存時間為橫軸，生存率為縱軸，將嗜酸粒細胞陽性和陰性肺癌病人的生存率繪制成曲線，可形象直觀地比較兩組病人的生存率。由圖可見，兩組病人生存率呈階梯式下降，嗜酸粒細胞陰性肺癌病人生存率曲線高于陽性組。急性白血病A療法緩解時間的21例隨訪資料，記錄如下，其中有“+”為截尾數(shù)據(jù)，括號內(nèi)為重復死亡數(shù)：6(3)6+77+1010+(2)131616+(3)222323+(5)。573、壽命表法 壽命表法：也稱間接法，是利用概率論的乘法定律估計各個觀察組在任一特定隨訪時期患者的生存率。 應用：壽命表法適用于大樣本或者無法準確得知研究結(jié)果出現(xiàn)時間的資料。可充分利用各種數(shù)據(jù)，例如在隨訪期間內(nèi)的失訪者，觀察年限不到的病例與死于其他原因者（不是死于所研究的疾?。Ｈ?、臨床預后研究設計、分析58

例3：某大學附屬醫(yī)院401例胃癌根治手術壽命表生存分析。按年代分成兩組，一組為1961-1969年）共計95例，另一組為1973-1982年共計252例。三、臨床預后研究設計、分析59

表195例胃癌根治手術后生存率壽命表計算（1961～1969年）

（5）=（4）－1/2（（2）+（3））（7）=（6）/（5）=1－（7）（10）=（8）×（5）（11）=（7）/（10）（13）=（9）·√（12）（10）~（13）各年生存率標準誤的計算過程三、臨床預后研究設計、分析60

表2252例胃癌根治手術后生存率壽命表計算（1973～1982年）三、臨床預后研究設計、分析61（1）欄：為手術后年數(shù)（X-）：0組是患者術后未能活滿一整年者的人數(shù)；1組是患者術后已活滿一年以上者，但尚未活滿二年時即死去者的數(shù)，余下依此類推。（2）（3）欄：期內(nèi)終檢人數(shù)與期內(nèi)死于其他疾患者數(shù)（1Wx與1Dx），這些病例都按隨訪半年統(tǒng)計。（4）欄：期初觀察人數(shù)（Lx），如表