劉士東主任醫(yī)師精解循環(huán)腫瘤細(xì)胞及靶向藥物臨床應(yīng)用-PPT幻燈片

劉士東個(gè)人簡(jiǎn)介劉士東，研究生就讀于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，后在北京大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)博士生，自研究生期間在中國(guó)人民解放軍第三一六醫(yī)院跟隨多名國(guó)內(nèi)多名知名腫瘤科學(xué)者進(jìn)行臨床實(shí)踐，后在北京協(xié)和醫(yī)院工作一年，其豐厚的理論基礎(chǔ)、中西結(jié)合探索的開闊思路在工作期間表現(xiàn)突出，后來(lái)受推薦多次代表國(guó)家參加國(guó)際腫瘤會(huì)議，并提出獨(dú)特見解，逐漸在國(guó)內(nèi)腫瘤業(yè)嶄露頭角。2009年，劉士東博士受中國(guó)人民解放軍第三一六醫(yī)院之邀，加入316醫(yī)院腫瘤診治中心，任副主任醫(yī)師至今。臨床方面主攻腫瘤內(nèi)科疾病的生物免疫治療，對(duì)食道、胃、腸道惡性腫瘤，肝、膽、胰癌，肺癌，乳腺癌，頭頸部腫瘤，婦科腫瘤、泌尿生殖系腫瘤，惡性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤研究深入，尤其在肺癌及胃癌患者的個(gè)體化抗腫瘤治療等方面具有高深造詣。腫瘤技術(shù)均領(lǐng)先于國(guó)內(nèi)，為眾多晚期肺癌及胃癌患者提高生活質(zhì)量與整體免疫水平，有效預(yù)防了腫瘤的再次復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最終實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存的目的，極大提高了患者五年生存率，受到業(yè)內(nèi)及家屬的一致贊揚(yáng)?？蒲蟹矫嬉騽⑹繓|博士在316醫(yī)院原有的豐厚的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)知識(shí)基礎(chǔ)上，把自身豐厚的理論基礎(chǔ)加以融會(huì)貫通，最終為“CTK腫瘤免疫阻斷療法”的誕生做了充分前提，為國(guó)內(nèi)治療腫瘤方面開辟了新的途徑，為腫瘤患者帶來(lái)了福音，提高了中國(guó)腫瘤技術(shù)在國(guó)際上的地位。于2012年11月25日在“全國(guó)疑難病新技術(shù)、新成果推廣與應(yīng)用報(bào)告會(huì)”上，得到衛(wèi)生部的高度認(rèn)可和業(yè)內(nèi)贊揚(yáng)。2013年10月18日，在由北京市二十一世紀(jì)公益基金會(huì)主辦的“中國(guó)腫瘤生物治療發(fā)展峰會(huì)”該療法有望在2014年國(guó)內(nèi)更多醫(yī)院被授權(quán)推廣，劉士東博士因其杰出的醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獲得“醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。臨床應(yīng)用循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)可有效地應(yīng)用于體外早期診斷，化療藥物的快速評(píng)估，個(gè)體化治療包括臨川篩藥、耐藥性的檢測(cè)，腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)以及腫瘤新藥物的開發(fā)等。1、體檢：（體外早期診斷）。對(duì)于腫瘤的常規(guī)檢測(cè)手段來(lái)講，例如影像學(xué)。腫瘤在小于一公分的情況下，醫(yī)生也不認(rèn)為它是異常。通過(guò)國(guó)外發(fā)表的文章可以看到，不要說(shuō)是一公分，很多腫瘤在一個(gè)毫米的情況下已經(jīng)在血液里查到循環(huán)腫瘤細(xì)胞，從這個(gè)角度講，它對(duì)于早期診斷來(lái)講有不可低估的意義。

2、輔助診斷手段。從臨床來(lái)講，要確定一個(gè)病人是不是得了腫瘤，一直是一個(gè)很難明確回答的問(wèn)題，這就會(huì)對(duì)很多病人造成誤診。比如說(shuō)胰腺癌往往發(fā)現(xiàn)確診以后都是晚期的，為什么會(huì)這樣？就是因?yàn)樵谠缙诘臅r(shí)候，胰腺癌的確診非常困難?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在很多難以確診的病人的血液中，如果說(shuō)能夠檢查到循環(huán)腫瘤細(xì)胞，那對(duì)于配合醫(yī)生下腫瘤診斷的結(jié)論是具有積極意義的3、根據(jù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的個(gè)數(shù)判斷愈后及存活時(shí)間。經(jīng)美國(guó)FDA認(rèn)證的易莫尼康（Immunicon）公司通過(guò)多年的科研，在幾百個(gè)病人身上做了大量的科學(xué)研究，最終得出結(jié)論，在治療以后通過(guò)計(jì)算循環(huán)腫瘤細(xì)胞的個(gè)數(shù)，可以明確的告訴病人到底能存活半年還是一年或更長(zhǎng)時(shí)間。也就是說(shuō)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)用使人們第一次可以以一個(gè)量化的指標(biāo)告訴醫(yī)生和病人他的存活時(shí)間。

4、個(gè)體化治療。個(gè)體化治療指的是針對(duì)每一個(gè)不同的腫瘤病人，醫(yī)生開出不同的治療方案。目前在醫(yī)院，比如說(shuō)協(xié)和醫(yī)院，很少做很嚴(yán)格的個(gè)體化治療方案，一般都是醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)決定給病人用何種化療藥物，但有沒有效并不知道。現(xiàn)在國(guó)外已經(jīng)開始用一種新的方法，即把病人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞拿出來(lái)培養(yǎng)，培養(yǎng)好以后在體外做藥理實(shí)驗(yàn)。因?yàn)榛熕幬镉卸喾N，究竟哪種最好最有效不應(yīng)該由經(jīng)驗(yàn)來(lái)回答，而是應(yīng)該由事實(shí)來(lái)說(shuō)話。把腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)好以后，用不同的藥物來(lái)處理腫瘤細(xì)胞，看哪種化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用最大，然后把殺傷作用最大的藥物用在病人身上，這樣就增加了治療的目的性。隨著CTC捕獲技術(shù)的成熟，人們開始考慮是否可以把CTC作為個(gè)體化治療的基礎(chǔ)，從目前來(lái)看這是可行的。即先將CTC捕獲出來(lái)進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)好了以后進(jìn)行藥理實(shí)驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上還可以做化療藥效的快速評(píng)估。5、快速判斷化療效果。目前不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，給病人上化療藥物以后，一般都要等三個(gè)月才可以去評(píng)估病人的治療效果。因?yàn)橹挥薪?jīng)過(guò)三個(gè)月后，腫瘤的大小才能有比較明顯的變化。通過(guò)我們的實(shí)驗(yàn)以及國(guó)外發(fā)表的文章可以看出，憑經(jīng)驗(yàn)給病人上的化療藥物在很多情況下是無(wú)效的。很多情況下，經(jīng)過(guò)三個(gè)月以后，腫瘤細(xì)胞非但沒有減小反而繼續(xù)長(zhǎng)大。這對(duì)病人來(lái)講就白白耽誤了三個(gè)月的時(shí)間。三個(gè)月對(duì)于腫瘤病人來(lái)講就意味著有可能最終死亡。隨著CTC技術(shù)的成熟，病人不用再等三個(gè)月，只需等三周，通過(guò)測(cè)定CTC數(shù)目的變化，如果CTC數(shù)目是顯著下降的，說(shuō)明化療藥物是有效的，如果CTC數(shù)目還在增加說(shuō)明藥物是無(wú)效的，這時(shí)醫(yī)生就應(yīng)該采取新的治療方案。

6、體內(nèi)耐藥性檢測(cè)。很多情況下給病人用化療藥物一開始是有效的，但是過(guò)一段時(shí)間后腫瘤病人的發(fā)病并沒有得到控制，這有可能是病人對(duì)藥物產(chǎn)生了耐藥性，這一點(diǎn)大家都可以理解，抗體多了容易產(chǎn)生耐藥。目前來(lái)講，對(duì)于腫瘤治療病人會(huì)不會(huì)產(chǎn)生耐藥以及什么時(shí)候產(chǎn)生耐藥是未知的。往往是發(fā)現(xiàn)病人產(chǎn)生耐藥時(shí)，病情已得不到控制。隨著CTC技術(shù)的成熟，我們可以做動(dòng)態(tài)的觀察，也就是對(duì)病人做持續(xù)跟蹤觀察，在動(dòng)態(tài)的觀察過(guò)程中一旦發(fā)現(xiàn)CTC數(shù)目顯著增加，醫(yī)生就應(yīng)該及時(shí)的更換新的治療方案7、最后就是檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。這是北京萊爾生物科技有限公司在協(xié)和醫(yī)院及其他醫(yī)院做臨床實(shí)驗(yàn)以后病人反響最大的地方。目前就全世界來(lái)說(shuō)，腫瘤病人經(jīng)過(guò)治療以后，在恢復(fù)的過(guò)程中會(huì)不會(huì)腫瘤復(fù)發(fā)？以及什么時(shí)候復(fù)發(fā)？沒有醫(yī)生也沒有方法可以做出解釋。隨著CTC技術(shù)的成熟，我們已經(jīng)知道腫瘤的復(fù)發(fā)實(shí)際上就是腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。很多乳腺癌的病人復(fù)發(fā)后會(huì)轉(zhuǎn)移到腦部，還有很多結(jié)直腸癌的病人復(fù)發(fā)后往往轉(zhuǎn)移到肝臟。這說(shuō)明即使原發(fā)部位已經(jīng)切除，腫瘤還會(huì)轉(zhuǎn)移到其他部位，這實(shí)際上就是一個(gè)慢性的腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程。既然人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程是直接相關(guān)的，醫(yī)生就可以通過(guò)監(jiān)測(cè)CTC直接監(jiān)測(cè)病人是否腫瘤復(fù)發(fā)。也就是說(shuō)腫瘤的復(fù)發(fā)不是一夜形成的，它是一個(gè)持續(xù)的腫瘤不斷釋放入血向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的緩慢的過(guò)程。對(duì)于治療過(guò)的病人，他體內(nèi)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞應(yīng)該是沒有或者只有極少的數(shù)目，如果在他今后的生活過(guò)程中檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞持續(xù)增多，這就給病人和醫(yī)生都敲響了警鐘，這時(shí)對(duì)病人一定要采取適當(dāng)?shù)闹委?，控制住CTC

的增多，因?yàn)镃TC的增多很有可能是腫瘤復(fù)發(fā)的前兆或復(fù)發(fā)的過(guò)程。8、另外人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CTC可以作為藥物靶向治療的一個(gè)新的靶向。目前國(guó)外很多大的藥廠都投入巨資開發(fā)腫瘤新藥，在開發(fā)的過(guò)程中不僅把實(shí)體腫瘤作為靶向治療的一個(gè)靶標(biāo)，同時(shí)也認(rèn)識(shí)到可以把CTC作為藥物治療的對(duì)象CTC的發(fā)展CTC的臨床檢測(cè)在國(guó)內(nèi)已有很多醫(yī)院及科研單位在做相關(guān)方面的研究。在相關(guān)醫(yī)療期刊上發(fā)表了大量的研究成果，給臨床帶來(lái)了巨大的指導(dǎo)意義。

萊爾生物科技有限公司是一家中美合資企業(yè)。成立于2009年。公司主要從事臨床檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC，及其他服務(wù)于臨床檢測(cè)與治療方法的高新技術(shù)開發(fā)等。

萊爾生物科技有限公司目前的產(chǎn)品是--“人外周血白細(xì)胞去除試劑盒”，采用美國(guó)最新科學(xué)技術(shù)。能夠快速有效的去除病人外周血中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血漿蛋白等，從而達(dá)到富集血中循環(huán)稀有細(xì)胞，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC、干細(xì)胞、胎兒細(xì)胞等。

通過(guò)一系列臨床與科研實(shí)驗(yàn)證明循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢測(cè)可有效的應(yīng)用于腫瘤的早期診斷，臨床化療藥效的快速評(píng)估，個(gè)體化治療（臨床篩藥與耐藥性的檢測(cè)），腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)及新腫瘤藥物的開發(fā)等。

萊爾的富集技術(shù)不僅可用于檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC，還可作為一個(gè)有效的載體平臺(tái)。與其它檢測(cè)手段相結(jié)合，組建成一系列特異性的檢測(cè)方法。

例如：對(duì)腫瘤細(xì)胞EGFR、Kras、Her2受體突變的檢測(cè)、CTC體外培養(yǎng)、CTC單細(xì)胞蛋白與基因分析等方向腫瘤靶向治療的基本概念依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中設(shè)及的異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對(duì)這些特定分子和基因靶點(diǎn)的藥物，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療方法稱為腫瘤藥物的分子靶向治療（Moleculartargetedtherapy）。

藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的自身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥物作用的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。理想的腫瘤靶點(diǎn)具有以下特點(diǎn)①是一種對(duì)惡性表型非常重要的大分子②在重要的器官和組織中無(wú)明顯表達(dá)③具有生物相關(guān)性④能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測(cè)⑤與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性分子靶向藥物的共同特點(diǎn)①具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用②臨床治療不一定需要達(dá)到劑量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒藥物有很大區(qū)別④直接針對(duì)引起癌變分子機(jī)制，比傳統(tǒng)化療更有選擇性和有效性⑤與常規(guī)治療（化療、放療）合用，常有更好的療效分子靶向藥物的范疇①信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑②腫瘤血管生成抑制劑③單克隆抗體④基因治療⑤抗腫瘤疫苗主要分子靶向藥物的分類⒈小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（Gefitinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的單抗：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD72000)。⒊抗Her-2的單抗：曲妥珠單抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、達(dá)沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單抗：貝伐單抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的單抗：利妥昔單抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制劑：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制劑：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制劑、組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑等。⒒多靶點(diǎn)抑制劑：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。表皮生長(zhǎng)因子受體

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）苯胺喹唑啉化合物，是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。與EGFR的ATP激酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

2002年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)吉非替尼單藥治療鉑類和多西紫杉醇治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。該藥全球已超過(guò)10萬(wàn)例報(bào)告，為腫瘤生物靶向治療中較為成熟者：

1.與化療合用不增加療效和生存期，適用于晚期NSCLC的二、三線治療2.對(duì)東方人、女性、腺癌（尤其是細(xì)支氣管-肺泡癌）、不吸煙者療效較好3.對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，不受食物動(dòng)力學(xué)影響。4.對(duì)晚期頭頸部鱗癌EGFR高表達(dá)患者，一線臨床獲益率45%，二線為25%。5.Gefitinib聯(lián)合FOLFOX4治療難治性晚期大腸癌,有效率23%。埃羅替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凱（Tarceva）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏F.Hoffmann-LaRoche1.是第一個(gè)被證實(shí)能夠延長(zhǎng)腫瘤患者生存的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑，以喹唑啉為基礎(chǔ)藥物，通常對(duì)EGFR基因多倍體或擴(kuò)增者療效更佳。2.與安慰劑相比，Erlotinib在生存期上有優(yōu)勢(shì)，且對(duì)非東方人、男性、吸煙者、鱗癌都有效，受食物動(dòng)力學(xué)影響。3.2004年11月18日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)埃羅替尼上市用于治療至少接受過(guò)一種化療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC4.國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)PA.3顯示,Erlotinib與GEM合用治療晚期胰腺癌，臨床獲益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均優(yōu)于單用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表達(dá)狀態(tài)對(duì)治療結(jié)果無(wú)影響，GEM+Erlotinib現(xiàn)已成為晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,這是首次證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療比單純化療更有效。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列衛(wèi)（美國(guó)稱Gleevec，歐洲稱Glivec）生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）是一種2-苯胺嘧啶的衍生物，是與ATP相關(guān)的選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），單藥有效率98%。

2001年5月10日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療Bcr-Abl基因錯(cuò)位的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）。2002年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。GIST的組織病理學(xué):診斷應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)記

GIST表達(dá)CD117(c-Kit酪氨酸激酶受體)陽(yáng)性率>95%CD34(間質(zhì)/造血前體細(xì)胞標(biāo)記物)陽(yáng)性率60%－70%波形蛋白及平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性率15%－60%GIST不表達(dá)結(jié)蛋白S-100c-Kit受體結(jié)構(gòu)配體（SCF）結(jié)合位點(diǎn)C-Kit受體細(xì)胞膜與ATP位點(diǎn)結(jié)合的激酶區(qū)CT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后CT與PET掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的臨床研究*存活率指的是12個(gè)月時(shí)的情況尼洛替尼（Nilotinib，AMN107）

生產(chǎn)商：瑞士諾華（Novartis）

Bcr-Abl激酶功能區(qū)域突變導(dǎo)致ABL化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，使Imatinib與其無(wú)法緊密結(jié)合。為此，Novartis對(duì)Imatinib進(jìn)行了化學(xué)修飾后合成了Nilotinib，使之與ABL激酶更緊密地結(jié)合，對(duì)酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib強(qiáng)30倍。Nilotinib可抑制對(duì)Imatinib耐藥的Bcr-Abl突變型的激酶活性，還能抑制Kit和PDGFR激酶活性,親和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib:PDGFR>c-Kit>Bcr-Abl)。Nilotinib用于對(duì)Imatinib耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）、難治性或復(fù)發(fā)的Ph染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤（GIST）以及初治的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）?？笶GFR的單克隆抗體西妥昔單抗（CetuximabIMC-C225)商品名：愛必妥（Erbitux）生產(chǎn)商：德國(guó)默克（Merck）

是一種表皮生長(zhǎng)因子受體（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1單克隆抗體,為人和鼠EGFR單克隆抗體的嵌合體，由鼠抗EGFR抗體和人IgG1的重鏈和輕鏈的恒定區(qū)域組成。與EGFR有很強(qiáng)的親和力，能封閉生長(zhǎng)因子的結(jié)合位點(diǎn)，阻止配體誘導(dǎo)的受體活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻斷與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖，抗血管生成和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。C225的臨床適應(yīng)癥2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽(yáng)性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CRC，或單藥用于不能耐受化療的CRC美國(guó)FDA也批準(zhǔn)將西妥昔單抗聯(lián)合放療作為局部晚期頭頸部鱗癌的一線治療方案2007年C225在中國(guó)成功上市，用于治療上述兩種疾病。C225是目前發(fā)現(xiàn)唯一可逆轉(zhuǎn)化療耐藥的靶向藥物——臨床療效對(duì)EGFR陽(yáng)性、CPT-11耐藥的晚期CRC，C225單藥有效率11%；聯(lián)合CPT-11有效率23%，聯(lián)合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%～63%；聯(lián)合FOLFOX4一線治療轉(zhuǎn)移性CRC，有效率72%。C225H聯(lián)合Bevacizumab，三線治療大腸癌CRC的有效率20%，高與FOLFOX或FOLFIRI二線治療的療效。C225+Bevacizumab+CPT-11聯(lián)合治療CPT-11耐藥的晚期CRC，有效率為37%，與一線化療療效相當(dāng)。Cetuximab還能明顯抑制高表達(dá)EGFR的頭頸部鱗癌，無(wú)論單藥還是聯(lián)合放化療，均能提高局部晚期頭頸部鱗癌的療效?？笻er-2的單克隆抗體

曲妥珠單抗（Trastuzumab）商品名：赫賽汀（Herceptin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）Her-2/Neu是一種癌基因，編碼酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的酪氨酸激酶通路活化。1998年9月25日上市的Trastuzumab是一種將人IgG1穩(wěn)定區(qū)和針對(duì)Her-2胞外區(qū)的鼠源單抗的抗原決定簇嵌合在一起的人源化抗P185單克隆抗體。作用機(jī)制是干擾Her-2的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

臨床療效Trastuzumab用于治療Her-2陽(yáng)性的晚期乳腺癌和乳腺癌的輔助和新輔助治療。單藥對(duì)乳腺癌的有效率15%～24%，與化療合用有效率41%～56%，與化療無(wú)論同時(shí)抑或序貫使用均能顯著提高患者的PFS和OS。與AC方案合用時(shí)，心臟不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%，而單用AC方案化療，發(fā)生率僅8%。Trastuzumab術(shù)后應(yīng)用可提高Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者DFS和OS?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的單克隆抗體貝伐單抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯?。ˋvastin）生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亞型的重組人源化單克隆抗體（93%人，7%鼠），能結(jié)合并中和VEGF的活性，阻斷其活化而產(chǎn)生抗腫瘤作用。Avastin的臨床療效：Avastin單藥治療晚期大腸癌，有效率僅12%，聯(lián)合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。Avastin聯(lián)合DDP、CPT-11治療晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期臨床研究中，16例可評(píng)價(jià)病例中12例PR（75%）；聯(lián)合PTX，PFS10.9個(gè)月，而單用PTX，PFS6.1個(gè)月。Avastin聯(lián)合PTX比單用PTX治療晚期乳腺癌可以將PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的臨床療效2005年ASCO會(huì)議，E4599（ECOG）試驗(yàn)顯示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鱗型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；臨床緩解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。證實(shí)靶向藥物顯著提高非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移、無(wú)出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年來(lái)唯一能提高晚期NSCLC生存率的陽(yáng)性研究。Avastin的臨床適應(yīng)癥2004年2月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。2005年，美國(guó)NCCN治療指南將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為晚期NSCLC的一線治療方案。2005年，美國(guó)ASCO將貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年的十一個(gè)重要成果之二。2006年10月11日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)將貝伐單抗聯(lián)合PTX+CBP方案作為局部進(jìn)展、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗型的NSCLC的一線治療方案。內(nèi)皮抑素（rh-endostatin,YH-16）

商品名：恩度（Endostar）

生產(chǎn)商：中國(guó)江蘇先聲藥業(yè)公司

2005年獲中國(guó)新藥證書，用于治療NSCLC。NP方案分別聯(lián)合YH-16與安慰劑，有效率分別為35.4%和19.5%(P=0.0003)，臨床獲益率分別為73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分別是6.3個(gè)月和3.6個(gè)月。（P<0.001）抗CD20的單克隆抗體

利妥昔單抗Rituximab)商品名：美羅華（Mabthera）

生產(chǎn)商：瑞士豪夫邁·羅氏（F.Hoffmann-LaRoche）

1997年11月26日上市，是第1個(gè)應(yīng)用于臨床腫瘤的靶向治療藥物。由小鼠可變區(qū)和人恒定區(qū)結(jié)合的單抗。與CD20抗原特異性結(jié)合，誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用殺傷靶細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

美羅華的臨床療效初治的侵襲性惡性淋巴瘤CHOP方案化療總有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案總有效率是82%，其中CR75%。R-CHOP方案和單用CHOP方案相比，能夠提高老年彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；對(duì)年輕的DLBCL患者中，R-CHOP的RR優(yōu)于CHOP方案。在濾泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能夠顯著提高緩解率，延長(zhǎng)DFS。美羅華的臨床適應(yīng)癥利妥昔單抗已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性低度惡性或?yàn)V泡性CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤；與CHOP方案或其他以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)方案聯(lián)合用于一線治療彌漫性大B細(xì)胞CD20陽(yáng)性的淋巴瘤患者。與CVP方案合用濾泡性淋巴瘤的一線治療，也可以用于CVP方案治療后部分或完全緩解切病情穩(wěn)定的低度惡性淋巴瘤患者。泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：萬(wàn)珂（Velcade）生產(chǎn)商：美國(guó)千年制藥和比利時(shí)楊森（Janssen）聯(lián)合研制泛素-蛋白酶體途徑在維持細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的適當(dāng)濃度、抗原提呈、調(diào)控細(xì)胞凋亡中有重要作用。26S蛋白酶體是分子量較大的蛋白復(fù)合體，具有糜蛋白酶樣活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的26S蛋白酶體可逆性抑制劑，通過(guò)抑制26S蛋白酶體的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，發(fā)揮抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，優(yōu)于大劑量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治療類型不會(huì)影響B(tài)ortezomib的療效優(yōu)勢(shì)，對(duì)自體移植后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤也同樣有效。美國(guó)FDA于2003年5月批準(zhǔn)該藥作為新型靶向藥物，用于治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤。美國(guó)NCCN治療指南推薦Bortezomib作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線用藥。PS341的臨床療效一項(xiàng)Ⅱ期開放性多中心臨床研究結(jié)果顯示，該藥治療193例復(fù)發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤，RR達(dá)到35%，中位生存期16個(gè)月，中位緩解期12個(gè)月。2004年ASCO會(huì)議上，Ｃonnor報(bào)告PS-341治療25例復(fù)發(fā)性和難治性惰性淋巴瘤，９例濾泡性患者中５例療效達(dá)PR，１例達(dá)CR，提示PS-341對(duì)濾泡性惰性淋巴瘤有肯定的療效。多靶點(diǎn)抑制劑舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生產(chǎn)商：美國(guó)輝瑞（Pfizer）

是一種針對(duì)VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms樣酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受體）、RET（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體）等多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。2006年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)舒尼替尼上市，用于伊馬替尼治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的治療。在Imatinib治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤患者中，Sunitini組無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間27個(gè)月，而未治療組僅為6個(gè)月。KIT基因外顯子9突變的患者對(duì)Imatinib治療不理想，但對(duì)Sunitini療效較佳。2006年ASCO大會(huì)上，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，Sunitini組治療有效率24.8%,而干擾素組僅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者僅24.9周。

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）

商品名：多吉美（Nexevar）

生產(chǎn)商：德國(guó)拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為13年來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腎癌的藥物。Sorafinib的作用機(jī)制是一種多重激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多種受體的酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng);2.通過(guò)抑制VEGFR、PDGFR阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Sorafinib的臨床療效及適應(yīng)癥2005年前，IL-2一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌是唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療方法，但有效率僅15%，中位生存期16.3月。對(duì)化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，Sorafinib較安慰劑明顯延長(zhǎng)PFS（167天vs84天，P<0.000001），總有效率達(dá)39%。2007年ASCO報(bào)告對(duì)肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率達(dá)到40%以上。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)

生產(chǎn)商：英國(guó)葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚體或異二聚體。Lapatinib治療乳癌的臨床療效在EGF100151試驗(yàn)中，對(duì)蒽環(huán)類、紫杉類或Trastuzumab治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，Lapatinib聯(lián)合Capecitabine比單用后者能明顯延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。Lapatinib對(duì)Her-2陽(yáng)性的炎性乳癌的療效突出，與Trastuzumab不同，能夠透過(guò)血腦屏障，對(duì)Her-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。Lapatinib與Trastuzumab無(wú)交叉耐藥。Lapatinib治療腎癌的臨床療效在EGF20001試驗(yàn)中，對(duì)一線治療失敗的EGFR過(guò)度表達(dá)的腎癌患者，其比激素治療能明顯延長(zhǎng)中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima

生產(chǎn)商：英國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷EGFR、VEGFR和RET多個(gè)靶點(diǎn)，還可選擇性地抑制其他酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。

2005年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型以及局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳頭型甲狀腺癌。2006年2月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)范德他尼為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。Vandetanib的臨床適應(yīng)癥與TXT合用二線治療Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有協(xié)同作用，較Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延長(zhǎng)了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。40%的散發(fā)性和100%遺傳性甲狀腺髓樣癌有RET基因的過(guò)度表達(dá)，故Vandetanib治療甲狀腺髓樣癌的主要靶點(diǎn)是RET酪氨酸激酶?？诜蜞奏に幬锿ㄓ妹嚎ㄅ嗨麨I（Capecitabine,CAPE)

商品名：希羅達(dá)（Xeloda)

化學(xué)名：5-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷

開發(fā)希羅達(dá)（Xeloda)的目的是為了設(shè)計(jì)一種在腫瘤組織中被選擇性活化的分子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的5-Fu濃度高于正常組織，避免5-Fu廣泛分布于全身，在保持高水平抗腫瘤活性的同時(shí)使全身性毒性反應(yīng)減少。希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，對(duì)多種動(dòng)物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。三級(jí)酶鏈反應(yīng)卡培他濱（Capecitabine,CAPE)

小腸CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）肝臟、腫瘤CyD（cytidinedeaminase，胞苷脫氨酶）5’-脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟鐵龍）腫瘤TP(thymidinephosphorylase，胸苷磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidinephosphorylase，TP）與

二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）

TP在結(jié)構(gòu)和功能上與腫瘤相關(guān)血管生成因子和血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子相同。TP在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中具有高度活性并與惡性腫瘤的快速生長(zhǎng)和浸潤(rùn)能力相關(guān)。TP能防止腫瘤細(xì)胞凋亡，TP是許多惡性實(shí)體腫瘤存活的預(yù)后因素。DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值與腫瘤細(xì)胞對(duì)希羅達(dá)的敏感性正相關(guān)。乳腺、胃、結(jié)直腸、頸部、子宮、腎、甲狀腺及卵巢癌患者腫瘤組織中TP活性顯著高于同一患者的正常組織。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝內(nèi)且在正常肝臟組織和肝臟腫瘤組織間其活性水平幾乎沒有差異。胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CyD）在肝臟腫瘤組織和肝臟中高于腫瘤鄰近的正常組織。發(fā)展歷史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)S-1（TS-1，替吉奧）膠囊組成及作用FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-Fu，抗腫瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：oteracil，奧替拉西，乳清酸鉀,阻止5-Fu在胃腸道組織的磷酸化，減少嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)。S-1作用機(jī)制FT-2075-FuP-450(肝內(nèi)）FdUMP(氟尿嘧啶脫氧核苷酸）↑×肝內(nèi)FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃腸毒性↓×OXO奧替拉西吉美嘧啶二氫嘧啶脫氫酶S-1用法體表面積＜1.25m2，40mg/次。體表面積1.25～1.50m2，50mg/次。體表面積＞1.50m2，60mg/次。最大劑量：75mg/次，常用80～150mg/d,Bid力比泰獨(dú)特的多靶點(diǎn)作用機(jī)制[1]：Reference:

1.ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.

多靶點(diǎn)抗腫瘤，顯著延長(zhǎng)生命同時(shí)高效抑制三個(gè)葉酸依賴性酶力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用%[CI=5.9,13.2][CI=5.7,12.8]NSCLC–SecondLine

Docetaxelvs.ALIMTA–ResponsesHannaetal,JClinOncol:22:1589-97,20040.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.0MonthsALIMTA(n=283)Docetaxel(n=288)%Pr