第十六章-腫瘤講課稿

第十六章腫瘤一、腫瘤概念

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞異常增生而形成的新生物，常表現(xiàn)為局部腫塊。腫瘤細胞具有異常的形態(tài)、代謝和功能。它生長旺盛，常呈持續(xù)性生長。

癌的英文（cancer）名字，漢譯意為"螃蟹"。這就是說"癌"是一種無限制地向外周擴散、浸潤。癌癥是一組疾病，其特征為異常細胞的失控生長，并由原發(fā)部位向其它部位播散，這種播散如無法控制，將侵犯要害器官和引起衰竭，最后導(dǎo)致死亡。人類發(fā)現(xiàn)腫瘤已有3000年以上歷史。不僅人類患腫瘤，動、植物也有腫瘤（關(guān)于植物腫瘤見本站相關(guān)欄目）。直到19世紀應(yīng)用顯微鏡后，才建立了目前腫瘤學(xué)的框架。20世紀以來，由于自然科學(xué)的發(fā)展、基礎(chǔ)理論研究與新技術(shù)的應(yīng)用，腫瘤學(xué)研究有了長足的進步。盡管惡性腫瘤已成為人類致死的第1或第2位原因，但腫瘤學(xué)的進展已使腫瘤患者的1／3有根治希望。二、腫瘤分類與命名根據(jù)腫瘤對人體的危害程度將其分成兩大類：良性腫瘤和惡性腫瘤。來源于上皮組織的惡性腫瘤叫"癌"，來源于間葉組織（包括結(jié)締組織和肌肉）的惡性腫瘤叫"肉瘤"。通常所講的"癌癥"指的是所有的惡性腫瘤，包括"癌"與"肉瘤"等。惡性腫瘤是當(dāng)前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織和各國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務(wù)。

良性腫瘤如：子宮肌瘤、乳房瘤

惡性腫瘤癌（來源于上皮組織）如：宮頸癌；肉瘤（來源于間葉組織）如：骨肉瘤；其它如：神經(jīng)母細胞瘤、精原細胞瘤、白血病 三、病因引起腫瘤發(fā)生的原因非常復(fù)雜，既涉及到外界因素如化學(xué)致癌物質(zhì)、電離輻射、病毒等多種多樣的環(huán)境致癌因素，又與機體細胞的DNA改變、遺傳特性、免疫功能、激素水平的變化等密切相關(guān)。惡性腫瘤是體內(nèi)外兩方面各種因素之間相互作用的最終結(jié)果，是多原因、多階段與多次突變所引起的一大類疾病。本章內(nèi)容僅限于體外環(huán)境致癌因素。

可能引起人類腫瘤的致癌因素非常多。據(jù)流行病學(xué)家的估計，70％～80％的人類腫瘤與環(huán)境致癌因素直接或間接有關(guān)。

人體腫瘤的發(fā)生過程復(fù)雜而又漫長，一般將整個變化過程分為：啟動（initiation）、促進（Promotion）和演進（Progression）三個階段。三者各有本身的特點，又互相連續(xù)逐漸過渡，有一定程度的重疊，沒有很截然分明的界限。各種致癌物質(zhì)影響腫瘤發(fā)生的強弱程度差異很大，就它們在致癌過程中的作用而言，可以分為啟動劑和促進劑、完全致癌物和不完全致癌物。啟動劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改變細胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，其作用似無明確的閾劑量，啟動劑引起的細胞改變一般是不可逆的。促進劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動劑作用后再以促進劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生。促癌物的種類也很多，如某些激素、藥物、6豆油、佛波醇酯（tetradecanoylphorbolacetate，TPA）等。有的促癌物只對誘發(fā)某種腫瘤起促進作用，而對另一種腫瘤的發(fā)生不起作用，例如糖精可促進膀胱癌的發(fā)生，但對誘發(fā)肝癌不起促進作用；苯巴比妥促進肝癌的發(fā)生，但不影響膀跳癌的發(fā)生。有些致癌物的作用很強，兼具啟動和促進兩種作用，單獨作用即可致癌，稱為完全致癌物，如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等；另一些物質(zhì)作用較弱，只能起到啟動或促進作用，稱為不完全致癌物。

某種物質(zhì)對人類是否致癌，往往需要經(jīng)過長期復(fù)雜的研究、分析方能作出明確的鑒定。國際上有些機構(gòu)長期從事這方面的專門工作，其中最具權(quán)威性的當(dāng)推國際癌癥研究組織（IARC）和美國環(huán)境保護署（EPA）。它們的評定標準和分類雖有所不同，但所得結(jié)果大同小異。按照通常的習(xí)慣，將環(huán)境致癌因素分為化學(xué)、生物和物理因素三大類。

化學(xué)致癌物烷化劑：芥子氣、環(huán)氧乙烷、氯乙烯、苯、烷化抗癌藥物等

多環(huán)芳香烴：苯丙芘、甲基膽蒽、瀝青、煤焦油等

芳香胺：聯(lián)苯胺、硝基聯(lián)苯、乙萘胺等

亞硝胺：二乙基亞硝胺、甲基辛基亞硝胺等

金屬元素：鎳、鉻、砷等

礦物類：某些石棉纖維等

藥物：某些激素、某些抗癌藥物等

生活嗜好物：香煙、檳榔等腫瘤發(fā)生過程中，除了各種致癌物的單獨作用外，它們還可能互相影響，發(fā)生不同的聯(lián)合作用：①協(xié)同致癌作用（syn－carcinogenesis），指單獨作用時兩種物質(zhì)都是弱致癌物，而同時作用或先后作用時則會顯著增強誘發(fā)腫瘤的作用；②共致癌作用（cocarcinogenesis），指致癌物在某種非致癌物存在的情況下，致癌作用加強。③抗致癌作用（anticarcinogenesis），即互相拮抗、減弱致癌作用。這種認識具有重要的理論意義和實用或潛在的實用意義。例如開發(fā)利用抗氧化劑維生素A、維生素E、硒、茶多酚等；某些激素、花生四烯酸代謝抑制劑、蛋白酶抑制劑等用以預(yù)防或減少癌癥，便是實例。生物性致癌因素

生物性致癌因素包括病毒、霉菌、寄生蟲等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。（一）逆轉(zhuǎn)錄病毒與人T細胞白血病、愛滋?。ǘ┮倚透窝撞《九c肝癌（三）乳頭瘤病毒與人宮頸癌（四）EB病毒與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌霉菌與腫瘤發(fā)生

霉菌的種類很多。與腫瘤發(fā)生關(guān)系比較明確的有黃曲霉菌（aspergillusflavus），它產(chǎn)生的黃曲霉毒素（aflatoxin）是一類雜環(huán)化合物，包括B1、B2、G1；、G2。、M1；等許多種，其中的黃曲霉毒素凡是已知最強的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動物的肝癌寄生蟲與人體腫瘤電離輻射與腫瘤

電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%～3％左右。文獻中記載300多年前捷克斯洛伐克的約希姆斯托（Joachimstal）和德國的施內(nèi)伯克（Schneeberg）兩地礦工的肺癌是由于礦石中所含的放射性瀝青鈾所致，礦井中的放射性氛可引起肺癌；日本原子彈爆炸后引起白血病的發(fā)病率增高，這些都是著名的例子。按輻射源來區(qū)分，來自自然界的輻射線，來自宇宙線、土壤或建筑材料，人為的輻射線主要來自醫(yī)用射線診斷。

輻射致癌的機制可能有：①染色體或基因的突變；②基因表達改變；③放射線激活潛伏的致癌病毒。器官敏感性、性別、年齡、吸煙等因素對輻射致癌都有一定的影響。放射線較常引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。四、良性腫瘤與惡性腫瘤的病理及區(qū)別良性腫瘤與惡性腫瘤之間沒有嚴格的界限，一般來講區(qū)別如下。實用性強，費用低廉，是最基本的病理診斷技術(shù)。絕大多數(shù)病例能靠觀察HE片并結(jié)合臨床資料，做出符合臨床實際的正確診斷。2．腫瘤細胞學(xué)診斷技術(shù)是一種比較簡易、經(jīng)濟、快速、并有相當(dāng)可靠性的腫瘤診斷技術(shù)。采用刮片、印片、刷取、沖洗液或分泌物離心后涂片、細針穿刺吸取細胞涂片等方法采集細胞學(xué)標本，可在1~2小時內(nèi)得到病理結(jié)果，準確率依不同來源的腫瘤而異，一般在70%~90%之間。除了能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤并在一定程度上確定腫瘤類型外，還可以利用細胞學(xué)做免疫組化、流式細胞術(shù)、癌基因檢測、增殖細胞核抗原（PCNA）檢測等特殊檢查。但細胞學(xué)診斷尚存在局限性，如有一定的誤診率，針吸細胞學(xué)可能導(dǎo)致腫瘤擴散，以及較難準確確定腫瘤的類型和具體部位，故常規(guī)組織病理學(xué)診斷和相關(guān)的檢查，仍屬必要。3．組織化學(xué)診斷技術(shù)組織化學(xué)技術(shù)是在HE染色形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上研究細胞或組織中所含的特殊化學(xué)成分，包括蛋白質(zhì)、核酸、糖原、脂肪、粘液、色素、無機物、膠原纖維、網(wǎng)織纖維、彈力纖維、酶、抗原或抗體成分等。此為廣義的組織化學(xué)。隨著生物醫(yī)學(xué)和方法學(xué)的發(fā)展，逐漸將廣義的組織化學(xué)染色劃分為特殊染色、酶組織化學(xué)以及免疫組織化學(xué)。特殊染色是對常規(guī)HE染色相對而言的一種染色法。它以特定的試劑與胞質(zhì)內(nèi)及間質(zhì)中的特殊化學(xué)成分起反應(yīng)而顯色，證實網(wǎng)織纖維、膠原纖維、肌肉、糖原、粘液、脂肪、色素、無機物等的存在和定位，以輔助HE染色所見確定腫瘤的來源和類型。酶組織化學(xué)是在HE染色形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上研究組織和細胞內(nèi)酶的定位，以及在不同生長、發(fā)育階段和不同生理、病理狀態(tài)下酶活性變化的技術(shù)。其基本原理是利用組織和細胞內(nèi)酶對其特異的底物的水解、氧化或脫氫等催化作用，以后其產(chǎn)物與輔助試劑發(fā)生反應(yīng)，形成不溶于水且顯色的終末產(chǎn)物，此即酶活性及定位的表現(xiàn)。顯色越深示酶活性越強，反之越弱。而免疫組織化學(xué)近年來在臨床上應(yīng)用最為廣泛。4．免疫組織化學(xué)診斷技術(shù)是利用免疫學(xué)原理來研究組織及細胞中的特異成分，即利用已標記的特異性抗體來檢測組織或細胞內(nèi)的未知抗原，并利用酶作用于底物所產(chǎn)生的顏色反應(yīng)來顯示其活性及定位、分布等。它有很多優(yōu)點：①利用抗原抗體反應(yīng)，使組織及細胞中很少量的特異成分也可查出，故特異性和敏感性均較高；②所得結(jié)果與傳統(tǒng)的組織形態(tài)密切相關(guān)，因此對光鏡難以確診的低分化腫瘤具有重要的輔助診斷價值；③在多數(shù)情況下常規(guī)石蠟切片也可使用，因此不必受到新鮮取材的限制。故免疫組化技術(shù)除在常規(guī)腫瘤病理診斷上得到廣泛應(yīng)用外，還可用于回顧性研究。免疫組化技術(shù)最常用的染色方法有過氧化物酶~抗過氧化物酶法（PAP法）及生物素~抗生物素蛋白法（ABC法）。5．電鏡診斷技術(shù)電鏡能觀察到細胞內(nèi)的超微結(jié)構(gòu)，辨別某些細胞的特殊分泌顆粒，是研究腫瘤的組織發(fā)生、確定腫瘤組織類型、分化程度和分化方向的有用工具。但電鏡由于樣品取材有限，觀察范圍狹小，需與普通病理切片結(jié)合方能正確診斷腫瘤。6．細胞增殖活性的測定一個完整的細胞周期包括DNA合成前期（G1），DNA合成期（S），DNA合成后期（G2）和有絲分裂期（M）。由于受到精密的調(diào)控，正常組織中每一期的細胞在占細胞總數(shù)的比例是一定的，而腫瘤細胞由于其自主性不受調(diào)控，細胞增殖活性增強，常導(dǎo)致S期細胞增多。可采用3H標記胸腺嘧啶脫氧核苷、5-溴脫氧尿嘧啶核苷、流式細胞術(shù)等方法來檢測S期細胞，從而判斷腫瘤細胞的惡性程度。7．分子生物學(xué)技術(shù)近年來分子生物學(xué)的迅速發(fā)展為腫瘤的診斷帶來了許多新的技術(shù)，如重組DNA技術(shù)、腫瘤細胞培養(yǎng)與傳代、DNA和RNA的提取與分析、聚合酶鏈式反應(yīng)（PCR）技術(shù)、蛋白質(zhì)提取及電泳分析等都可以從更深、更細的層次來診斷和分析腫瘤。（二）腫瘤的影像學(xué)診斷影像學(xué)包括普通X線、CT、超聲、MRI等，可用于人群普查、鑒別組織囊實性、確定病變范圍、治療后的隨訪觀察等，現(xiàn)已越來越多地在腫瘤的診斷方面起到重要作用。普通X線診斷1．透視胸部透視可以迅速、動態(tài)地見到胸部影像，并可配合咳嗽、呼吸等進行觀察，有助于發(fā)現(xiàn)病變。腹部透視能了解有無胃腸道脹氣，有無膈下游離氣體。2．?dāng)z片對骨骼系統(tǒng)腫瘤的診斷具有特別有意義的價值。通過正位和側(cè)位的攝片，清晰顯示骨結(jié)構(gòu)，能發(fā)現(xiàn)骨骼的增生或破壞性改變。胸部正側(cè)位片也有助于發(fā)現(xiàn)肺部的原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌。乳腺干板攝影或鉬靶X線攝影能發(fā)現(xiàn)和診斷出早期的乳腺癌，其診斷正確率可達到90%，國外多采用此方法進行乳腺癌的普查。3．特殊造影如食管和胃的造影用于診斷食管癌和胃癌，結(jié)腸鋇灌腸造影能發(fā)現(xiàn)結(jié)腸粘膜的隆起或缺損性病變，靜脈腎盂造影和逆行腎盂造影可判斷泌尿系統(tǒng)疾病。超聲診斷超聲是利用聲波在不同聲阻抗的兩種介質(zhì)的界面產(chǎn)生的回聲來診斷腫瘤，是一種非侵襲性的、無放射損傷的診斷方法，有A型超聲、B型超聲、M型超聲和Doppler超聲。其中M型超聲多用于心臟掃描，Doppler超聲用于探測人體血管的寬窄與血流情況，而B型超聲多用于腫瘤的診斷。B超在肝臟腫瘤、膽系腫瘤、胰腺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、子宮附件、乳腺癌和甲狀腺腫瘤的診斷和鑒別診斷中有著重要的意義。CT診斷將X線照射人體后射出的衰減X線照射到檢測器，經(jīng)計算機處理重新成像，彌補了普通X線成像平面的不足，提高了解剖影像的空間分辨率和對比分辨率，能夠發(fā)現(xiàn)早期較小的腫瘤。對顱腦腫瘤、胸部腫瘤、腹部腫瘤、軟組織腫瘤均有較高的診斷價值，特別是CT薄層掃描和造影劑增強顯像，大大提高了惡性腫瘤的檢出率。MR成像診斷MR技術(shù)是用與某原子核進動頻率相同的射頻脈沖激發(fā)原子核，使之產(chǎn)生共振效應(yīng)，即核磁共振。經(jīng)激發(fā)的原子核吸收能量處于高能狀態(tài)，終止激發(fā)后原子核釋放能量向周圍輻射。輻射能量被接收后可轉(zhuǎn)換為投影一維或三維圖像。MR成像具有多參數(shù)高靈活性，可以根據(jù)不同部位臟器和病變、不同的要求和目的選擇所需的成像脈沖序列。比CT等檢查手段的優(yōu)越性在于沒有放射性損傷，能從橫斷面、矢狀面、冠狀面三個不同的防衛(wèi)顯示解剖病變。特別適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織腫瘤的影像診斷。放射性核素診斷利用不穩(wěn)定的核素自發(fā)衰變?yōu)榱硪环N核素的過程中釋放出來的β射線或γ射線，用核素功能測定儀或γ照相機等捕捉這些射線，從而進行腫瘤診斷的一種方法。如利用99mTc進行甲狀腺顯像可用于先天性異位甲狀腺診斷、鑒別甲狀腺良惡性腫瘤、功能自主性甲狀腺腺瘤，131I除上述功能外，還可用于發(fā)現(xiàn)甲狀腺轉(zhuǎn)移癌和進行晚期甲狀腺癌的治療。（三）腫瘤的內(nèi)鏡診斷自50年代后期纖維內(nèi)鏡應(yīng)用于臨床以來，經(jīng)過了半個世紀的發(fā)展，內(nèi)鏡檢查術(shù)給人體管腔系統(tǒng)疾病的診斷和治療帶來了突破性的進展。隨著內(nèi)鏡儀器的更新發(fā)展，無論是從檢查部位或深度均有長足的發(fā)展，凡是內(nèi)鏡能達到的部位，例如小腸、膽道、輸尿管、乳管、氣管，均可進行內(nèi)鏡檢查。同時由于將超聲將查應(yīng)用于內(nèi)鏡，使病變部位及累及的深度尤其是惡性腫瘤的定位診斷能更加精確。內(nèi)鏡的另一大進展是內(nèi)鏡下開展的治療技術(shù)，使不少先前需要外科手術(shù)解決的疾病在內(nèi)鏡下可以進行滿意的治療。1．胃鏡檢查是應(yīng)用最普遍的一種內(nèi)鏡檢查方法，實際上胃鏡檢查不僅僅檢查胃，同時也檢查食管及十二指腸（球部、球后和部分降部）?？梢园l(fā)現(xiàn)這些部位的炎癥、狹窄、腫瘤，并可鉗取組織作病理檢查，使兩種診斷方法結(jié)合起來正確診斷腫瘤。有些早期胃癌還可以在胃鏡下進行治療。2．小腸鏡檢查實際上是胃鏡的延長，鏡子進入十二指腸后靜脈注射腸道解痙藥以減少小腸蠕動，使鏡頭通過屈氏韌帶，往里注入少量氣體使腸腔打開，邊進鏡邊觀察，能發(fā)現(xiàn)平滑肌瘤等少見的小腸腫瘤。3．結(jié)腸鏡檢查有乙狀結(jié)腸鏡和全結(jié)腸鏡，目前多提倡用后者，因為結(jié)腸的腫瘤往往為多發(fā)性。除了能發(fā)現(xiàn)病變外，對長蒂的結(jié)腸小腺瘤還可以進行腸鏡下摘除。結(jié)合鏡下超聲可以判斷腫瘤浸潤深度，選擇未侵犯漿膜面的腫瘤進行腹腔鏡治療。.4．膀胱鏡檢查對無痛性血尿的病人進行膀胱鏡檢查有可能發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤，良性腫瘤及早期膀胱癌可以在鏡下治療。膀胱癌手術(shù)后的病人經(jīng)常復(fù)查膀胱鏡可以判斷有無腫瘤復(fù)發(fā)。5．氣管鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)中央型的肺癌并刷取細胞活檢，結(jié)合胸部CT檢查大大提高肺癌的診斷率。臨床上還可以在進行氣管鏡下全麻插管和進行氣管鏡下吸痰。6．乳管鏡檢查用極細的纖維乳管鏡插入有溢血、溢液或擴張的乳房導(dǎo)管內(nèi)，能發(fā)現(xiàn)溢血的來源及導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，還可以進行鏡下止血和腫瘤摘除。7．膽道鏡檢查術(shù)前的經(jīng)皮經(jīng)肝膽道鏡（PTCS）可用于膽管狹窄的擴張和膽管晚期腫瘤的膽鏡下激光治療和放射治療，術(shù)中和術(shù)后膽道鏡可取膽道殘余結(jié)石或晚期腫瘤的膽管引流。腫瘤的治療：有多種治療方式，良性腫瘤多選手術(shù)治療，惡性腫瘤應(yīng)選用多種方法進行綜合治療。（一）手術(shù)治療：外科手術(shù)是治療腫瘤的最古老方法。迄今，盡管治療腫瘤的手段越來越多，但仍有60%以上的腫瘤以手術(shù)為主。此外，腫瘤外科對于腫瘤的預(yù)防，診斷和分期，重建和康復(fù)都起著重要的不可代替的作用。外科手術(shù)包括根治手術(shù)、擴大根治術(shù)、對癥手術(shù)或姑息手術(shù)等。要明確腫瘤外科作用，制訂合理治療方案全面考慮，選擇合理的術(shù)式。必須根據(jù)腫瘤生物學(xué)特性選擇術(shù)式。要保證足夠的切除范圍，力爭手術(shù)治愈。還應(yīng)根據(jù)患者年齡、全身狀況和伴隨疾病選擇術(shù)式。術(shù)中防止醫(yī)源性播散，術(shù)后要密切隨訪。（二）化學(xué)治療：化學(xué)治療是惡性腫瘤治療的三大主要方法之一,其因強調(diào)全身性治療而有別于適合治療局部性腫瘤的外科手術(shù)和放射治療。腫瘤化療的歷史很短。1943年,耶魯大學(xué)的Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于淋巴瘤的治療,揭開了現(xiàn)代腫瘤化療的序幕。另一突破性的發(fā)展,是1948年Farber成功地應(yīng)用葉酸類似物氨甲蝶呤治療小兒急性淋巴細胞性白血病獲得緩解。此后,新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)。60年代,通過用聯(lián)