多吉美治療肝癌和腎癌

多吉美（索拉非尼）治療原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的研究進展

肝癌的流行病學(xué)：原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床上常見的惡性腫瘤。目前，全球發(fā)病率呈上升趨勢，占居惡性腫瘤的第5位，每年近50萬新病人。高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和我國。PHC中的90%為肝細(xì)胞性肝癌(HCC)。患者的中位年齡40～60歲,男：女=4：1。多吉美:HCC—研究背景多吉美:HCC—研究背景肝癌的臨床特點：由于起病隱襲、往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ)，進展迅速，因此早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)達(dá)到中晚期，僅10%-15%具有根治性手術(shù)的機會。不能手術(shù)的晚期HCC預(yù)后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持治療的MST僅3～4個月左右。多吉美:HCC—研究背景對于不能手術(shù)的晚期HCC，藥物治療是其主要治療方式。然而，迄今系統(tǒng)化療仍然沒有高效的化療藥物或方案，單藥的客觀緩解率大多＜10%，僅有姑息效果，且缺乏相關(guān)的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)以供參考。阿霉素是傳統(tǒng)的用于肝癌治療的藥物，但是客觀緩解率僅為10%～15%，且不能延長患者生存期?？墒?，原發(fā)性肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。多吉美:HCC—研究背景多吉美的作用機制與肝癌：實驗研究發(fā)現(xiàn)Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路在肝癌細(xì)胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用；腫瘤ERK在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過表達(dá)；多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，同時抑制VEGFR和PDGFR,可以雙通路抑制腫瘤細(xì)胞新生血管的生成。多吉美（索拉非尼）治療

日本HCC的Ⅰ期臨床研究HCCI期臨床研究：研究目的與入選標(biāo)準(zhǔn)主要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)；次要目的索拉非尼在HCC患者體內(nèi)的安全性與耐受性。研究人群不能切除和標(biāo)準(zhǔn)治療無法治愈；既往未接受系統(tǒng)化療；Child-Pugh分級為A或B級；年齡≥18歲ECOG體力狀態(tài)評分為

0或1；預(yù)期壽命

≥12周；造血系統(tǒng)、肝臟以及腎臟功能系統(tǒng)。HCCI期藥代動力學(xué)研究—多吉美400mgBid非HCCvsHCC,非日本人vs日本人無顯著種族間差異或無顯著肝功能差異

非日本晚期實體瘤患者

非日本HCC患者(Child-PughA)

非日本HCC患者(Child-PughB)

日本晚期實體瘤患者

日本HCC患者(Child-PughA)

日本HCC患者(Child-PughB)HCCI期臨床研究:

藥物不良反應(yīng)HCCI期臨床研究:療效數(shù)據(jù)ScreeningCycle1治療

HCC的療效:SDsand1PR(RECIST評價：腫瘤縮小54%) HCCI期臨床研究:有效治療HCC的證據(jù)

ScreeningCycle1HCCI期臨床研究:結(jié)論種族間無顯著藥代動力學(xué)差異；Child?PughA級和B級間無顯著藥代動力學(xué)差異；200

mgbid和400

mgbid在HCC患者體內(nèi)耐受性均良好；

臨床療效的證據(jù)(SDs,1例經(jīng)證實為PR)。推薦：多吉美治療日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ臨床研究的劑量為400mgpoBid.多吉美（索拉非尼）治療HCC的Ⅱ期臨床研究

Abou-alfaGK,et.JCO,2006,24(26):4293-4300HCCⅡ期臨床試驗：設(shè)計與目的設(shè)計：國際、多中心、非對照的Ⅱ期臨床試驗；參加的中心來自保加利亞,法國,意大利,以色列和美國目的：評估Sorafenib治療晚期難治性肝癌患者的有效性、安全性、藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）。HCCⅡ期臨床試驗：入組標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：不能手術(shù)的HCC患者,沒有進行過系統(tǒng)化療；ECOG評分為0或1級；Child-Pugh肝功能分級：A級或B級；血清學(xué)檢查顯示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白濃度異常。HCCⅡ期臨床試驗：病例情況2002年8月至2003年6月,共入組147例，137例可以評價；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年齡28～86歲(平均69歲)；肝功能分級Child-PughA98例（72%）,Child-PughB38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：HepatitisB有23例（17%），HepatitisC有66例（48%）；TNM分期：II期4例（3%），IIIA/IIIB期42例（31%），IV期91例（66%）；AFP陽性104例（76%），陰性33例（24%）。HCCⅡ期臨床試驗：治療接受：Sorafenib400mgpoBid×4weeks為1個周期,根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，每2個周期進行評價;同時，測定血漿Sorafenib水平，部分病例還采用免疫組化法檢測pERK和血細(xì)胞RNA表達(dá)法進行雙標(biāo)記分析；平均服藥時期為3.4個月(0～7.4個月),平均周期為4個(1～9個),72%的病例(92/128)接受≤6個周期；132例中斷服藥,79例是因為疾病進展，27例是因為藥物不良反應(yīng)，11例因為死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服藥。HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù)按WHO標(biāo)準(zhǔn)的疾病反應(yīng)率(研究者評價)：部分緩解(>50%,PR):8(5.8%)少部分緩解(25to50%,MR):6(4.4%)疾病穩(wěn)定(SD,>16weeks):50(36.5%)疾病控制率(PR+MR+SD):46.2%其他有效性指標(biāo)：疾病進展時間(TTP)：4.2月中位總生存期(mOS)：9.2月–既往文獻表明HCC患者的mOS

僅為90天。HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù)HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù)HCCⅡ期臨床試驗:有效性數(shù)據(jù)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)(獨立評價)：部分緩解(>50%,PR): 3(2.2%) 少部分緩解(25-50%,MR):8(5.8%) 疾病穩(wěn)定(SD,>16weeks):46(33.6%)疾病進展(PD): 48(35.0%)不能評價32(23.4%)疾病控制率(PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指標(biāo)(獨立評價)：

疾病進展時間(TTP)：5.5月HCCⅡ期臨床試驗:中央壞死盡管許多病例的腫瘤的體積增大，可是CT掃描顯示腫瘤中央壞死（TumorNecrosis,TN）；對于11例病人，嚴(yán)格觀察評價了腫瘤的中央壞死情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤的體積增大是因為腫瘤中央壞死區(qū)擴大?；€時，mean

TN為9.8%(0.4%～33.5%),腫瘤的直徑是6.4cm(2.5～14.2cm),面積是28.9cm2(5.3～91.3cm2).隨訪，mean

TN變?yōu)?7%(0.7%～75%),腫瘤的直徑是7.2cm(1.7～16.0cm),面積是36.9cm2(2.1～162.5cm2).HCCⅡ期臨床試驗:中央壞死基線:AFP219第8周:AFP3610x6cm11x7cmHCCⅡ期臨床試驗:中央壞死

HCCⅡ期臨床試驗:安全性數(shù)據(jù)與藥物最相關(guān)的不良事件是胃腸道反應(yīng)(63%),皮膚反應(yīng)(47%)和全身反應(yīng)(疲乏29.9%)；3度不良反應(yīng)有疲乏(9.5%),腹瀉(8.0%),手足綜合癥(5.1%)。137例患者中，有67例死亡：與研究藥Sorafenib無關(guān)；主要因為疾病進展或肝功能衰竭；60天死亡率為10%；13/14例死于疾病進展，有1例死于內(nèi)臟出血。HCCⅡ期臨床試驗:安全性數(shù)據(jù)050100150200250300350至疾病進展時間（天）0-1+2-4+疾病無進展患者比率（%）100806040200Ⅱ期臨床試驗中肝細(xì)胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n=33)HCCⅡ期臨床試驗：pERK與療效更高的基線pERK水平與Sorafenib治療組更佳的反應(yīng)有關(guān)，如TTP更長P=0.00034HCCⅡ期臨床試驗：C-P分級與藥動學(xué)HCCⅡ期臨床試驗：C-P分級與血藥濃度HCCⅡ期臨床試驗:研究結(jié)論索拉非尼在晚期HCC患者的治療中顯示了抗腫瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，劑量限制性毒性反應(yīng)相對少見，無藥物相關(guān)死亡事件發(fā)生；對于腫瘤壞死作為一項可能的臨床顯著的終點事件，有待進一步研究；TTP評價、腫瘤細(xì)胞基線pERK水平與患者治療反應(yīng)之間呈顯著相關(guān)性；基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)，可以用于進一步評價的Ⅲ期臨床試驗中；這些數(shù)據(jù)為進一步評價索拉非尼治療晚期HCC的隨機Ⅲ期臨床試驗提供支持。Abou-Alfaetal,15thAnnualEORTC/NCI/AACR,October2004多吉美（索拉非尼）在中國的研究現(xiàn)狀索拉非尼在中國：研究現(xiàn)狀原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌：

Sorafenib治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的肝細(xì)胞癌的隨機雙盲對照研究（2005.8-）腎細(xì)胞癌：11559試驗（2005.12-2006.5)

IIT（由研究者發(fā)起的研究）:

Sorafenib治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的非對照臨床研究（2006.4-）索拉非尼治療晚期HCC的隨機雙盲、安慰劑對照的全球Ⅲ期臨床研究

(1:1)隨機分組比例多吉美安慰劑400mgb.i.d.連續(xù)給藥主要終點：總體生存期(OS)(提高40%)或至癥狀進展的時間

(TTSP)(延長30%)

次級終點：

至疾病進展時間(TTP)(延長67%)總體疾病控制率生活質(zhì)量(QoL)資料安全監(jiān)測委員會會議負(fù)責(zé)檢查數(shù)據(jù)，并對計劃的分析提出建議

~560晚期HCC患者ChildPughA級ECOG評分:0,1,2索拉非尼：亞太地區(qū)研究概述患者例數(shù)研究中心中國大陸:15個中心臺灣地區(qū):5個中心韓國: 5個中心

隨機化總例數(shù)

索拉非尼組

安慰劑組

總例數(shù)

222

148

74

中國大陸

150

100

50

臺灣地區(qū)

42

28

14

韓國

30

20

10

終點安全性(描述的)；中國大陸&臺灣患者的PK分布(積極治療組最少12例受試者)；追蹤OS至出現(xiàn)165例事件(描述的)為止。HCCprogram-overviewSingleAgentCombinationDoxorubicinUncontrPhII10874-MRRPhaseIJapan10875PivotalPhaseIII100554–FPFV8Mar–LPLVTTPFeb,282006PhI(HCC)10916-iMRRSupportPhIIb11546-FPFV13Apr–LPLVTTPDec,30,200620062005200420032007PhIIpost-TACEHCCJapan11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849PhaseIIIFPFVSep2005AdjuvantPhIIIGlobal-Japan2008索拉非尼:治療

HCC的Ⅲ期臨床研究

TACE術(shù)后HCC患者隨機分為兩組（日本）

TACE207例患者**預(yù)期事件:318例

失訪率:10%主要終點TTP(50%緩解)次要終點

存活率BAY43-9006207例患者*安慰劑按下列標(biāo)準(zhǔn)對患者分層：TACE對腫瘤的療效:CRor非-CRECOG評分:0or1#ofTACE:1or2腫瘤評價>=25%縮小/壞死

接受過TACE隨機分組多吉美治療晚期腎細(xì)胞癌的

非對照臨床研究（InvestigatorInitiatedTrial,IIT)

—中期分析研究背景：腎癌概況腎癌占所有腫瘤發(fā)病的2%～3%,占癌癥死亡的2%；腎癌的病理類型：透明細(xì)胞癌占75%～80%，乳頭狀細(xì)胞癌占15%，其它類型少見；約40%～60%腎癌病人在病程中因疾病進展需要接受全身系統(tǒng)治療；轉(zhuǎn)移性腎癌的5年生存率僅5%。研究背景：晚期腎癌的傳統(tǒng)治療晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效

-化、放療:高度抗拒

-IFNα:ORR:8%～10%OS:8.5～13mon-IL-2(高劑量):

-ORR:15%～20%OS:16.3mon治療相關(guān)死亡率:4%IL-2是既往唯一被美國FDA批準(zhǔn)(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。免疫治療失敗后:

-TTP:2.5mon-中位生存＜12mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效？

腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機制：

-VHL基因失活

-多種生長因子高表達(dá):VEGF,PDGF,TGF,EGFR

腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一；

-RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路。多