藥物劑型的簡介

藥物劑型的簡介在鼻腔內使用，經鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)。鼻腔給藥可避免肝臟首過效應，吸收快，生物利用度高。這一給藥途徑很早就已經不自覺地被應用，中國古代西藏就有把檀香木和蘆薈提取物吸入鼻腔止吐的記載，北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛，在印度醫(yī)學系統(tǒng)中鼻腔治療也是早已被人們認識的一種治療途徑，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知。近20年來,隨著新給藥途徑和新劑型的發(fā)展，鼻腔給藥逐漸受到人們的重視,成為制劑領域研究的熱點之一?！觥觥觥鼋陙?，通過鼻粘膜給藥已被認為是藥物能快速高效吸收的給藥方式之一?！?鼻粘膜細胞上有很多微細絨毛，因此大大增大了藥物吸收的有效面積，粘膜細胞下有著豐富的血管和淋巴管，藥物通過粘膜吸收后可以直接進入體循環(huán)，減少了藥物發(fā)揮功效的時間。■■在鼻腔內使用，經鼻粘膜吸收而發(fā)揮全身治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)?！霰乔唤o藥系統(tǒng)指經由鼻腔給藥，經鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部或全身治療或預防作用的一類制劑。■■《本草綱目》中用巴豆油紙拈，燃煙熏鼻，治療中風痰厥、氣厥、中毒等病癥。■漢代《傷寒雜病論》即開鼻藥治療急癥之先河，其治“卒死”系以“韭?lián)v汁，灌鼻中”，開竅回蘇?！觥鲋袊糯鞑鼐陀邪烟聪隳竞吞J薈提取物吸入鼻腔止吐的記載■北美印第安人通過鼻腔吸食一種樹葉的粉末來治療頭痛■在印度醫(yī)學系統(tǒng)中鼻腔治療也是早已被人們認識的一種治療途徑，而且鼻煙作為提神劑、鼻腔吸食可卡因和多種致幻劑早已為人們熟知.■經鼻給藥的理論依據■祖國醫(yī)學認為，人體在結構上是不可分割的，在功能上是相互為用的，在病機上是相互影響的。鼻是人體的官竅之一,位于頭面正中，與肺密切相關;鼻又位于頭面部，而“頭為諸陽之會”鼻與全身經脈相通，即“鼻通十二經脈和五臟六腑”。因此，通過經絡的傳導和調整作用,鼻腔給藥可治療全身病證?！鰟┬偷母淖兡軌蛴绊懰幬镌诒乔恢械臏魰r間以及藥物與鼻黏膜的接觸程度，從而改變藥物的鼻黏膜吸收.■鼻腔給藥的常用劑型有滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、脂質體和微球制劑。■滴鼻劑的制備方法簡單，成本低，是常用的鼻用制劑之一。但由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內的滯留時間僅有15-30min，因此在一定程度上影響了藥物的吸收和療效?！鰢婌F劑給藥后，藥物的分散均勻并以微小的液滴與鼻黏膜接觸；藥物在鼻腔中的滯留時間延長，藥物的吸收比較完全。■微球制劑是目前研究最多的鼻用劑型，它有很強的生物黏附性，藥物在鼻腔部位的滯留時間可延長至4h。此外，微球劑還能保護藥物不受酶的代謝，因此，在很大程度上提高了藥物的生物利用度。■脂質體具有類似生物膜的特性，能減輕藥物對鼻黏膜的毒性和刺激性，防止藥物被鼻黏膜上的酶降解，使給藥部位保持高的藥物濃度，能持續(xù)釋放被包封藥物，有長效緩釋作用。用脂質體為胰島素的載體，可保護胰島素免受降解，并促進其吸收?！鰢鴥韧庋芯窟M展目前，國外在鼻腔給藥方面開展了大量的基礎研究工作，已有大量鼻腔給藥制劑上市，劑型多為滴鼻劑、噴霧劑和鼻粉劑，其他劑型多處于實驗室研究階段。behl等1998年時報道國外已有上市的鼻腔給藥制劑45種，其中處方藥12種，非處方藥33種，還有45種鼻腔給藥制劑正在開發(fā)研究之中。降鈣素、賴氨酸加壓素、去氨加壓素、那法瑞林等藥物的鼻腔制劑已獲美國fda批準。國內鼻腔給藥途徑已受到重視，已有許多臨床應用方面的報道。鼻腔給藥存大的最大問題是其對鼻粘膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題，如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，發(fā)現(xiàn)和選擇低毒高效的吸收促進劑是藥學工作者特別是藥劑專業(yè)人員的重要任務。由于鼻腔給藥具有許多其他給藥途徑所無法比擬的優(yōu)越性，該類制劑必將得到迅速發(fā)展，一大批目前只能通過注射或口服給藥的藥物將出現(xiàn)鼻腔給藥劑型減輕用藥的損傷性、提高療效，更好地為人類健康服務?！觥鲇捎诒乔唤o藥具有許多其他給藥途徑所無法比擬的優(yōu)越性，該類制劑必將得到迅速發(fā)展，一大批目前只能通過注射或口服給藥的藥物將出現(xiàn)鼻腔給藥劑型，減輕用藥的損傷性、提高療效，更好地為人類健康服務?！觥霰乔唤o藥可產生局部作用和全身作用，可替代肽類和蛋白類藥物的靜注給藥?！瞿壳爸饕难芯渴侨绾翁岣弑乔唤o藥后藥物實際吸收劑量的重現(xiàn)性，及選擇理想的高效、低副作用的吸收促進劑。■鼻腔粘膜免疫也引起了人們的興趣，因為該給藥方式可降低疫苗免疫的成本，同時可避免目前注射免疫的許多副作用。從保護鼻粘膜的角度考慮，應選擇間歇用藥、治療指數(shù)較大的藥物。國外現(xiàn)已有8種起全身作用的鼻用制劑鼻腔給藥的應用領域.:.用于一些突發(fā)狀況和救急，如睡眠導入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。?:?鼻腔給藥還可以用于一些需長期治療的疾病，如糖尿病、骨質疏松、避孕和子宮內膜易位等。???鼻腔疫苗的研制也是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。-如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應產生抗體來治療流感的。???發(fā)揮中樞神經系統(tǒng)作用。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉運至大腦，起效迅速，并可達到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。效果良好的上市藥品已上市的大分子藥物品種?賴氨酸加壓素鼻腔噴霧劑(主要用于防治、控制尿頻、尿失禁及夜間遺尿癥等)，?催產素鼻腔噴霧劑(用作子宮收縮劑)，?蛙降鈣素鼻噴霧劑，畸形性骨炎、高血鈣癥、絕經期骨質疏松高濃度去氨加壓素鼻腔噴霧劑?胰島素鼻用制劑。上市的小分子藥物?舒馬曲坦(sumatriptan)?佐米曲坦(zolmitriptan)麥角胺(ergotamine)用于偏頭痛急性發(fā)作的治療布托啡諾(butorphanol)中度至重度疼痛，如術后、外傷、癌癥、腎或膽絞痛等的止痛。雌二醇(estradiol)女性雌性激素缺乏?安乃近滴鼻劑主要應用于幼兒退熱存在問題優(yōu)缺點鼻腔給藥的優(yōu)點?:?鼻粘膜面積相對較大，粘膜下血管非常豐富，動脈、靜脈和毛細血管交織成網狀，藥液可迅速吸收自血管進入體循環(huán)，吸收速度和肌肉注射相似。?藥物經鼻黏膜吸收后直接進入體循環(huán)，可免受胃腸道中酶的破壞和肝臟對藥物的首過效應，提高生物利用度。???胃腸道中容易破壞的藥物，極性大而胃腸道難于吸收的藥物，鼻粘膜都能很好的吸收。???分子量大的多肽類、蛋白類藥物，也能在吸收促進劑的存在下較好地吸收。???提高患者的順應性，用藥方便，適合自身給藥。?鼻粘膜給藥利用鼻腔與顱腔在解剖生理上的獨特聯(lián)系，使得藥物繞過血腦屏障進入大腦，可方便、有效地治療腦內疾病。?可實現(xiàn)疫苗免疫＞80%的免疫系統(tǒng)在黏膜上；90%的傳染性物質通過黏膜進入我們的體內。-提高肽類藥物的生物利用度肽類藥物的分子極高，相對分子質量大，并容易被為腸道消化酶代謝，故口服給藥的生物利用度極低，通常只能注射給藥，而人類鼻腔粘膜的表面積約為150cm2,粘膜上有很多微細絨毛，大大增大了藥物吸收的有效面積，鼻腔的粘膜層很薄，粘膜下存在豐富的血管和淋巴管，藥物容易通過鼻腔粘膜吸收減少對腸胃道的刺激對于胃酸中不穩(wěn)定的藥物或者對胃腸道有刺激的藥物，鼻腔給藥也是一條可供選擇的給藥途徑。-增加藥物向腦內遞釋鼻腔是頭蓋骨的一部分，腦組織中有一些神經束河它直接相連，兩者之間的屏障膜為嗅粘膜。其屏障作用遠遠小于血腦屏障，鼻腔給藥后，除大部分藥物被呼吸道粘膜吸收進入血液循環(huán)外，還有小部分藥物能夠透過鼻粘膜直接進入腦組織。-鼻腔黏膜免疫鼻腔粘膜免疫跟其他部位免疫不同，不僅能夠誘導局部粘膜免疫應答，而且也能夠誘導系統(tǒng)免疫應答，其免疫效果與皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效。使用方便，患者依從性好與注射給藥相比，鼻腔給藥使用方便，可自行用藥，對機體損傷輕或無，患者依從性好，無纖毛毒性及刺激性的藥物制劑適于長期給藥，并可減少傳染性疾病的傳播。同時，也適用于由于各種原因而無法口服給藥的患者。cone在研究可卡因和二醋嗎啡的吸毒者鼻腔給藥時指出該途徑可避免靜注引起的感染，減少疾病的傳播。最近，以鼻腔作為非損傷性免疫途徑日益得到重視。eyles等研究了破傷風類毒素的溶液和微球鼻腔給藥的給藥量與免疫反應的關系指出鼻腔可作為非損傷性免疫途徑。hu等研究發(fā)現(xiàn)呼吸道合胞體病毒(respiratorysyncytialvirus,rsv)的免疫刺激復合物鼻腔給藥較皮下注射能產生更快、更強、更加持久的局部和系統(tǒng)抗體反應。速效鼻腔給藥吸收迅速、起效快，非肽類藥物的鼻腔吸收速度接近靜注，與其使用方便的特點相結合，非常適于急救、自救。cone研究發(fā)現(xiàn)吸毒者鼻腔給予二醋嗎啡，5min血藥濃度達最大值，接近靜脈注射給藥(2min)。li等通過動物實驗證明，地西洋(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)等抗驚厥藥物鼻腔給藥可用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的急救。nielsen等研究了布美他尼(bumetanide)溶液兔鼻腔噴霧給藥，其最佳處方的血藥達峰時間為2~5min。國內劉玉玲等用地西泮滴鼻治療小兒驚厥，結果顯示，地西泮滴鼻給藥平均顯效時間明顯優(yōu)于肌內注射組(p<0.01=。作者認為，地西泮溶液滴鼻給藥是一種方便、安全、快速控制驚厥發(fā)作和持續(xù)狀態(tài)的有效方法，對驚厥的院外現(xiàn)場搶救，尤其是嬰幼兒驚厥急救、防止驚厥性腦損傷具有重要的實用價值。鼻腔給藥的缺點纖毛毒性(藥物、附加劑、滲透促進劑和防腐劑)。?:?鼻粘膜給藥的劑量受限。?:.藥物在鼻黏膜上停留的時間短，這對藥物的鼻粘膜吸收有影響。立題依據解決問題創(chuàng)新點增加藥物鼻黏膜吸收的途徑???加入吸收促進劑改變給藥劑型改變藥物結構??? 加入肽酶和蛋白酶抑制劑等對吸收促進劑的要求???與藥物和其他輔料的相容性好；???用藥后能夠迅速起到促滲的作用；?對粘膜的作用可逆且時間短暫；?在吸收部位表面僅單向降低粘膜屏障的功能；?無藥理活性，無毒并且價格便宜。新趨勢引領研發(fā)潮流用于突發(fā)疾病和替代某些注射劑發(fā)揮全身作用由于鼻腔給藥可以經由鼻黏膜快速吸收入血，達到體循環(huán)，因而可以用于一些突發(fā)狀況和救急，如勃起功能障礙、睡眠導入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需長期治療的疾病，如糖尿病、骨質疏松、避孕和子宮內膜易位等。治療這些疾病的新藥多為蛋白及多肽類藥物，通常只能注射給藥才能吸收，鼻腔給藥成為這類藥物新的給藥途徑。用作疫苗鼻腔疫苗的研制也是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。一些注射用疫苗并非都能達到100%的免疫效果，如鼠疫疫苗。還有一些疾病，如破傷風和白喉在全球引起的死亡率很高，目前批準的這類類毒素疫苗需用注射器進行注射，患者的依從性低。為了方便人們獨立使用，提高疫苗的覆蓋率和有效率，尋求注射以外的免疫途徑是當前疫苗的研究熱點?，F(xiàn)已對破傷風和白喉經鼻給藥疫苗進行了大量的研究，經常使用的促滲透劑有環(huán)糊精、膽鹽、表面活性劑和陽離子聚合物等，劑型多為微球和脂質體。動物實驗結果顯示，這類鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈現(xiàn)出良好的效果。隨著對黏膜給藥發(fā)揮局部作用或全身作用研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)，在黏膜給藥發(fā)揮局部或全身作用的同時，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產生自體免疫，對藥物效力起到加強的作用。黏膜作為身體的一種特殊屏障，它的表面除了有豐富的毛細血管網外，還有豐富的淋巴管網，它對外來物質有一定的識別功能，并能產生相應的自體免疫反應。蛋白及多肽類藥物作為免疫抗原，可激發(fā)黏膜免疫反應，對于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且還可起到局部黏膜免疫作用，從而能更有效地預防那些經黏膜感染的疾病。如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應產生抗體來治療流感的。發(fā)揮中樞神經系統(tǒng)作用目前有一種看法認為，藥物可以經鼻腔直接到達大腦，所以一些在中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物經鼻黏膜給藥后，起效快，療效確切。有人認為，吸入可卡因之所以能很快地產生安樂感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能夠從鼻腔直達中樞神經系統(tǒng)，并且有選擇性地分布在大腦特定區(qū)域。動物實驗顯示，經鼻吸入可卡因后，在最初的時間段，其在大腦內的濃度高于靜脈注射的濃度。其他多種藥物研究結果與此類似，藥物經鼻給藥后在大腦特定靶部位的濃度高于其他給藥途徑的濃度。然而，值得強調的是，出現(xiàn)在腦組織部位的藥量小于鼻腔給藥總量的1%。目前研發(fā)關鍵在于，如何提高藥物達到中樞神經系統(tǒng)的比例。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉運至大腦，起效迅速，并可達到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景?？傊乔唤o藥系統(tǒng)有著巨大的開發(fā)潛能。其起效迅速、療效顯著、患者依從性高，被認為是替代注射給藥最可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的獨特聯(lián)系，又為腦內遞藥提供了新的途徑。我們期待著，在不久的將來會有更多的鼻腔給藥產品面市。鼻腔給藥研究新動向鼻腔疫苗作為注射以外的免疫途徑是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。目前絕大部分的免疫采取的都是注射途徑，顯然患者的依從性低，尤其對于兒童。而且，耐藥性菌株產生的周期不斷縮短，新近禽流感A（H5N1））等疫情的連續(xù)爆發(fā)，這些都不僅迫切要求疫苗的有效和安全，尤其還要求其能夠實現(xiàn)迅速普及性免疫。由此，科研工作者們開始積極開發(fā)新型的更理想的免疫途徑。研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔黏膜免疫不僅能夠誘導局部黏膜免疫應答，而且也能誘導系統(tǒng)免疫應答，尤其能更有效地預防那些經鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果與皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更強烈。同時，鼻腔黏膜免疫給藥方便，較之注射用疫苗不會給病人帶來痛苦，改善了患者的依從性，適合大范圍人群免疫而無注射針頭引起交叉感染之虞并降低治療費用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取決于抗原的劑型。目前常用的劑型有微球和脂質體，所選用的高分子材料有丙交酯乙交酯共聚物和脫乙酰殼多糖。已被FDA批準的第1個鼻腔噴霧式流感疫苗FluMist用于預防A型和B型流感病毒引起的流感，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應產生抗體來治療流感的。在臨床實驗中，20228名受試者被評價，包括10000多名5?17歲的兒童。兒童接種疫苗后，預防流感的有效率約為87%。在18?49歲的成人中，F(xiàn)luMist可減輕流感引起的發(fā)熱、上呼吸道疾病等癥狀［31］。近年來，基于鼻腔與顱腔在解剖生理上的獨特聯(lián)系，研究者們發(fā)現(xiàn)了鼻腔給藥的另一潛在的優(yōu)勢，即可為腦部疾病治療提供有效的給藥途徑。藥物經鼻黏膜吸收入腦主要有3條通路：嗅神經通路、嗅黏膜上皮通路和血液循環(huán)通路。前兩條通路均與藥物直接吸收入腦有關，后一條通路需藥物先吸收進入血液循環(huán)再透過血腦屏障入腦。與當前使用的其他方法如腦室內給藥相比，鼻腔給藥是無侵入性地將藥物導入腦脊液。這一非侵入性給藥方法更簡單、安全并且節(jié)省費用。對于那些目標受體位于中樞神經系統(tǒng)，且療效與腦功能有關的藥物比如用于帕金森氏病、阿爾茲海默氏病或偏頭痛的藥物，尤其是常規(guī)給藥途徑下腦內濃度極低的藥物，優(yōu)勢更為明顯。與鼻腔給藥進入體循環(huán)而發(fā)揮全身治療作用的研究相比，鼻腔給藥靶向于中樞神經系統(tǒng)的研究尚處于探索階段，如在作用機制方面尚不成熟，缺乏不同動物（鼠、狗、羊、猴）之間以及動物和人之間差異性的研究；在制劑學方面尚處于起步階段，只有較少的制劑用于臨床，Pharmacia公司的用于替代性戒煙的尼古丁，如Sandoz公司用于治療偏頭痛的二氫麥角胺鼻腔給藥制劑。人們對腦部疾病鼻腔給藥的興趣還在日益增加，相信隨著該領域研究的深入，有望使鼻腔給藥在阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、腦部腫瘤、精神分裂癥、中風等腦部疾病的治療上有所突破。需要指出的是，鼻腔給藥也存在其局限性，如藥物經鼻黏膜的吸收會受黏液纖毛的清除、鼻黏膜的酶屏障等作用的影響等。4鼻腔給藥系統(tǒng)