藥理學(xué)第三章 治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化

治療藥物監(jiān)測與給藥個(gè)體化2主要內(nèi)容治療藥物監(jiān)測

(TDM)概念個(gè)體化給藥有效血藥濃度范圍在什么情況下需要TDM臨床常進(jìn)行TDM的藥物TDM臨床指征的一般原則血藥濃度的解釋與給藥方案設(shè)計(jì)3治療藥物監(jiān)測

TherapeuticDrugMornitoring，TDM

在藥代動力學(xué)PK（或結(jié)合藥效動力學(xué)PD）原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)(HPLC、LC-MS、HPCE），測定血液中(或其它體液中)藥物濃度，或同時(shí)測定藥物效應(yīng)，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價(jià)，設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，使給藥方案個(gè)體化。

4TDM定位及目的臨床醫(yī)學(xué)分支臨床藥理學(xué)臨床藥學(xué)通過個(gè)體化用藥，提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理用藥。5TDM與藥物治療

藥物選用不當(dāng)非TDM范疇

臨床診斷與藥理學(xué)(藥物治療學(xué))傳統(tǒng)的藥物治療方案是推薦的平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些卻出現(xiàn)了毒性反應(yīng)。

不同的患者對劑量的需求是不同的。6藥物治療與個(gè)體劑量個(gè)體差異：年齡、性別、體重、胖瘦、藥物代謝類型以及其他遺傳因素。

藥物劑型、給藥途徑及生物利用度：不同劑型及給藥途徑影響藥物的吸收，不同廠家的產(chǎn)品，可因生物利用度的差異而導(dǎo)致體內(nèi)藥量的顯著差異。7藥物治療與個(gè)體劑量疾病狀況：影響藥物處置的重要臟器，如心、肝、腎等功能的改變，亦影響藥物的t1/2及清除率，同樣會影響所需劑量。合并用藥引起的藥物相互作用等。PK、PD的相互作用。8TDM的核心是個(gè)體化給藥針對每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)(有明顯藥效指標(biāo)除外)。采取反復(fù)試驗(yàn)，不斷摸索的辦法，尋找較好的治療方案。這樣做不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且增加了病人發(fā)生毒副反應(yīng)的機(jī)會。9例1

抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過量時(shí)亦會引發(fā)心律失常。僅靠臨床觀察，有時(shí)無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。10例2

通過TDM和給藥方案個(gè)體化，使癲癇發(fā)作的控制率從47%提高到74%。毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44%，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后，中毒率控制在5%以下。

11血藥濃度與藥理效應(yīng)

藥效與受體部位或效應(yīng)部位的藥物濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到。血藥濃度間接地反映了藥物在組織及受體部位的濃度。藥物的藥理作用與血藥濃度之間的相關(guān)較之與每日總劑量的相關(guān)性要好得多。

12

劑量-濃度-效應(yīng)相關(guān)性

PK

PDAEmaxDCE50

D

CE

MCfECe13血藥濃度與藥理效應(yīng)相同的血藥濃度甚至對不同種屬的動物具有極為相似的藥理效應(yīng)。保泰松的抗炎有效劑量在兔和人分別為300mg/kg和10mg/kg，相差幾十倍，但是有效血藥濃度都在10~20μg/mL之間。游離藥物濃度與總濃度。藥效部位或效應(yīng)室濃度與藥效。14血藥濃度個(gè)體差異

42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時(shí)，測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(10~20ug/mL)的僅11例

(26.2%)，低于10ug/mL的23例

(54.8%)，高于20ug/mL的8例

(19%)，其中有3例超過30ug/mL。個(gè)體自身變異較大的藥物15影響血藥濃度及藥理效應(yīng)的因素

劑量-----------

血藥濃度-----------

藥理效應(yīng)

(1)個(gè)體間、內(nèi)的差異

(1)個(gè)體間、內(nèi)的差異

(2)藥物制劑的差異

(2)疾病狀況

(3)疾病狀況

(3)合并用藥

(4)合并用藥

(藥物相互作用)(藥物相互作用)(5)病人的依從性血藥濃度與藥理效應(yīng)將血藥濃度作為一個(gè)指標(biāo)來指導(dǎo)臨床用藥具有重要的意義。但是有些藥物血藥濃度的變化與藥效關(guān)系的時(shí)間性不一致。常見于有滯后作用的藥物（hitandrundrugs），如單胺氧化酶抑制劑、阿司匹林（抑制血小板）、某些抗膽堿酯酶藥、抗腫瘤藥物，由于藥物不可逆的破壞或滅活靶組織內(nèi)的受體或酶，在血藥濃度降至閾濃度以下后藥效仍然維持?jǐn)?shù)日甚至數(shù)周。1617在什么情況下不需要TDM

在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都進(jìn)行TDM。

血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。18舉例

抗高血壓藥物，血壓值本身就是客觀而簡便的指標(biāo)，觀察血壓下降的程度，即可知藥物作用的強(qiáng)弱及劑量是否合適。

降血糖藥、利尿藥、抗凝血藥等一般不需測定其血藥濃度,而直接測定藥效指標(biāo)。19在什么情況下不需要TDM血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強(qiáng)度時(shí)，測定血藥濃度便毫無意義。

例如，當(dāng)用氨基糖苷類治療下尿路感染時(shí)，血藥濃度與藥效并不相關(guān)，而是尿藥濃度與藥效相關(guān)。此時(shí)測定血藥濃度就無實(shí)質(zhì)意義。

20在什么情況下不需要TDM有些藥物的有效血藥濃度范圍很大，可以允許的治療范圍亦很大憑醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)給藥即可達(dá)到安全有效的治療目的，不需要TDM。

21需要TDM情況：

藥物的有效血濃度范圍狹窄。此類藥物多為治療指數(shù)小的藥物，如強(qiáng)心苷類。同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度差異的藥物，如三環(huán)類抗憂郁癥藥。具有非線性藥代動力學(xué)特性的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等。

22需要TDM情況：肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除

(利多卡因、茶堿等)或腎排泄

(氨基糖苷類抗生素等)的藥物時(shí)。長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥。23需要TDM情況：某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)

(或抑制)肝藥酶的活性而引起藥效降低

(或升高)，以及原因不明的藥效變化。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時(shí)。

24需要TDM情況：懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別。如地高辛治療心律失常時(shí)，過量也會引起心律失常。如苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。25需要TDM情況：藥代動力學(xué)的個(gè)體差異很大，特別是由于遺傳造成藥物代謝速率明顯差異的情況，如異煙肼的乙?；x。

常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理過量中毒，以及為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。當(dāng)病人的血漿蛋白含量低時(shí)，需要測定血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的血中游離濃度，如華法林、苯妥英鈉。

注：

藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常在μg/mL、ng/mL的水平。因此，TDM所使用的是一些高靈敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花費(fèi)較多的時(shí)間和金錢。

而濫用TDM將無疑會造成不必要的浪費(fèi)。26臨床常進(jìn)行TDM及給藥方案調(diào)整的藥物

作用類別藥物強(qiáng)心苷類

洋地黃毒苷，地高辛

抗心率失常藥

普魯卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮等

抗癲癇藥物

苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，酰胺咪嗪，撲米酮，乙琥胺，卡馬西平

抗躁狂藥

鋰鹽

抗哮喘藥

茶堿

27臨床常進(jìn)行TDM及給藥方案調(diào)整的藥物作用類別藥物三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪氨基糖苷類抗生素慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素

其它抗生素

氯霉素，萬古霉素

抗腫瘤藥甲氨蝶呤等

免疫抑制藥環(huán)孢素、FK506、雷帕霉素

抗風(fēng)濕藥水楊酸等

2829TDM臨床指征的一般性原則

病人是否用了適合其病癥的最佳藥物?

例如，當(dāng)其它抗生素有效時(shí)，卻使用氨基糖苷類并輔以TDM并不合理。

藥效是否不易于判斷?若有明確的藥效指標(biāo)就不需要TDM。血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情?

30TDM臨床指征的一般性原則藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄?

例如，氮基糖苷類與其它抗生素聯(lián)合用于預(yù)防感染時(shí)，其有效范圍比單獨(dú)使用時(shí)要寬得多。

療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM?

血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息?31TDM的流程申請：申請單（病人及用藥情況）。取樣：血樣。(唾液、腦脊液、尿液)測定：體內(nèi)藥物濃度測定方法。數(shù)據(jù)處理：參數(shù)估算，用藥方案設(shè)計(jì)。結(jié)果報(bào)告、分析和解釋：綜合判斷。32常用的TDM實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

樣品：一般采取血液樣品，測定其中藥物的總濃度。特殊情況下亦可測定唾液、腦脊液等其它體液樣品以及游離藥物的濃度、對映體濃度等。采血時(shí)間和方法：多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度

(安全有效范圍）

的符合程度。所測濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。

33常用的TDM實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)采血時(shí)間和方法

：用于設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，必須按照各方法的不同要求采血

。當(dāng)懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或急救時(shí)，可以隨時(shí)采血。注意事項(xiàng):采血試管不可隨意代用。有些藥物易被塑料試管吸附，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。需要抗凝時(shí)不可用干管。

34常用的TDM實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)注意事項(xiàng):準(zhǔn)確記錄病人服藥時(shí)間及采血時(shí)間。如果不準(zhǔn)確記錄服藥及采血時(shí)間，測得的結(jié)果便難以分析和解釋。血樣應(yīng)立即送檢測部門處理，以免放置過程出現(xiàn)分解。應(yīng)避免溶血，溶血會影響一些藥物的測定結(jié)果，如使地高辛的測定值偏低。

35測定什么成分原形藥物濃度：血清、血漿、全血游離藥物濃度活性代謝物：撲米酮-苯巴比妥對映體監(jiān)測36血藥濃度測定方法簡介

可供血藥濃度測定的方法很多，如高效液相色譜法、氣相色譜法、熒光偏振免疫法、放射免疫法、化學(xué)發(fā)光法等。熒光偏振免疫法在我國的大醫(yī)院內(nèi)較為普及，因?yàn)槠渚哂胁僮骱啽?、分析快速、靈敏準(zhǔn)確、一機(jī)可分析多種藥物等優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)是試劑盒昂貴，測試費(fèi)用高。

藥物分析質(zhì)量控制

37有效血藥濃度范圍

多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)及毒副反應(yīng)具有良好的相關(guān)性。有效血藥濃度范圍

(therapeuticrange)通常是指最低有效濃度

(minimumeffectconcentration，MEC)與最低毒副反應(yīng)濃度

(Minimumtoxicconcentration,MTC)之間的血藥濃度范圍。

38有效血藥濃度范圍臨床上常將此范圍作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。又稱為治療窗、靶濃度或治療指數(shù)有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每一個(gè)人和每一個(gè)具體情況。

39個(gè)體化目標(biāo)濃度與效應(yīng)

與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對的上下限，也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。目標(biāo)濃度的設(shè)立必須考慮治療指征、病人的各種生理病理參數(shù)、以往治療該病人的經(jīng)驗(yàn)以及病人的反應(yīng)等，注重血藥濃度與藥理效應(yīng)之間相關(guān)關(guān)系的個(gè)體化。40血藥濃度的解釋

年齡：血濃有效范圍

體重、身高，遺傳背景

合并用藥：藥代動力學(xué)相互作用劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間

給藥途徑、劑型、甚至廠家批號病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量、依從性等41給藥方案

確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。

目標(biāo)血藥濃度范圍:一般以文獻(xiàn)報(bào)道的安全有效范圍為目標(biāo)濃度參考值。特殊病人可根據(jù)臨床觀察藥物的有效性或毒副反應(yīng)來確定。

42給

藥

方

案藥代動力學(xué)參數(shù)的確定:

可采用文獻(xiàn)報(bào)道的群體藥代動力學(xué)參數(shù)。

特殊病人需測定及求算其個(gè)體化參數(shù)。系統(tǒng)測定個(gè)體化參數(shù)比較復(fù)雜，需在臨床藥師的協(xié)助下完成。給藥個(gè)體化個(gè)體化目標(biāo)濃度的設(shè)定個(gè)體化資料的掌握測定濃度，盡可能獲得個(gè)體PK參數(shù)計(jì)算并調(diào)整劑量達(dá)到預(yù)期或重新評估其他標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與運(yùn)用4344穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法

D’=D

C’/C

D’

校正劑量

D原劑量

C’

目標(biāo)濃度

C測得濃度(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系或等比關(guān)系。(2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后,

即為穩(wěn)態(tài)濃度（偏谷或偏峰濃度）。

舉例：（假設(shè)劑量與濃度成線性關(guān)系）某哮喘病人口服茶堿，每8h一次，每次100mg，兩天后測得偏谷濃度為4.2ug/ml，試調(diào)整至合適劑量。解:茶堿的t1/2為7.7h，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。茶堿的最低有效濃度一般為7ug/ml，因此設(shè)C'=8ug/ml，原劑量D=l00*3，測得濃度C=4.2ug/ml，則:D'=100*3*8/4.2=571mg若按每日3次給藥，則每次劑量為:571/3=190mg該病人可改為每8h服藥一次，每次200mg。4546重復(fù)一點(diǎn)法(非穩(wěn)態(tài))

對于一些藥代動力學(xué)參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)變異較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來設(shè)計(jì)給藥方案。采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù):消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。

給與病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。47重復(fù)一點(diǎn)法48