第二章藥物作用機(jī)理藥理學(xué)

第二章藥物作用機(jī)理藥理學(xué)第1頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容第二節(jié)藥物的基本作用第四節(jié)機(jī)體對藥物的作用機(jī)制第三節(jié)藥物量效關(guān)系第一節(jié)藥理學(xué)概述第2頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)藥理學(xué)概述一、藥理學(xué)的概念及與其他學(xué)科的關(guān)系二、藥理學(xué)研究的內(nèi)容三、藥理學(xué)發(fā)展簡史四、藥理學(xué)的分支學(xué)科五、藥理學(xué)的主要研究任務(wù)六.藥理學(xué)研究與新藥申報第3頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥理學(xué)的概念 概念：藥理學(xué)(pharmacology)：是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的一門學(xué)科。 性質(zhì)：藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物的學(xué)科之一，是一門為臨床合理用藥，防治疾病提供基本理論的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科。藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理。是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)的橋梁和紐帶。 研究對象：機(jī)體。 研究手段：借助于很多學(xué)科的理論和技術(shù)，如生理學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)等，研究藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制，又研究機(jī)體對藥物處置過程的規(guī)律。藥理學(xué)研究的主要免疫學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)及病理學(xué)等，因此藥理學(xué)研究屬于廣義的生理科學(xué)范疇。一、藥理學(xué)的概念及與其他學(xué)科的關(guān)系第4頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理學(xué)是一門基礎(chǔ)科學(xué)，又是一門實驗科學(xué)。它應(yīng)用生物化學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)以及其他許多生物科學(xué)分支的知識、概念和技術(shù)，在整體器官、細(xì)胞或分子水平上研究藥物在任何一種動物的動態(tài)過程及其發(fā)揮的作用。因此，藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。

2.藥理學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系第5頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（生理、生化、病理等）（生藥、藥化、藥劑、制藥等）基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)藥劑學(xué)醫(yī)學(xué)藥理學(xué)藥學(xué)臨床醫(yī)學(xué)治療學(xué)（內(nèi)、外、兒、婦科等）（藥物療效及不良反應(yīng)等）藥理學(xué)與其他學(xué)科的關(guān)系第6頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月機(jī)體治療作用致病力體內(nèi)過程不良反應(yīng)抵抗力耐藥性病原體藥物治療作用藥物與機(jī)體的作用：第7頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥理學(xué)研究的內(nèi)容藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）：研究在藥物影響下機(jī)體細(xì)胞功能如何發(fā)生變化，稱為藥物效應(yīng)動力學(xué)，簡稱藥效學(xué)。受體作用機(jī)制研究等。藥物代謝動力學(xué)：(pharmacokinetics)：研究藥物本身在體內(nèi)的過程，即機(jī)體如何對藥物進(jìn)行處理，包括藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，稱為藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)。第8頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamies，簡稱藥效學(xué))是指藥物對機(jī)體的作用，即研究藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生理、生化效應(yīng)，引起藥物效應(yīng)的機(jī)制，以及藥效強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系，以闡明藥物作用。包括受體、酶、離子通道等作用機(jī)制。藥效學(xué)是藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容之一，對指導(dǎo)臨床合理用藥，充分發(fā)揮藥效，避免或減少藥物不良反應(yīng)具有重要意義。第9頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物代謝動力學(xué)藥動學(xué)是研究機(jī)體對藥物處置（Drugdisposition）的動態(tài)變化。即藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程(ADME)。第10頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月三、藥理學(xué)發(fā)展簡史1.可分為三個階段：經(jīng)驗藥理學(xué)：從遠(yuǎn)古到17世紀(jì)；早期的經(jīng)驗積累實驗藥理學(xué)：從17世紀(jì)到19世紀(jì)初；現(xiàn)代藥理學(xué)：從19世紀(jì)初到如今；第11頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗藥理學(xué)與現(xiàn)代藥理學(xué)階段19世紀(jì)初，有機(jī)化學(xué)和實驗生理學(xué)的興起為形成和建立現(xiàn)代藥理學(xué)奠定了基礎(chǔ)。藥理學(xué)真正成為一門現(xiàn)代科學(xué)是從十九世紀(jì)中葉開始。第12頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展趨勢向微觀和宏觀兩個方向發(fā)展，如分子藥理學(xué)與行為藥理學(xué)；趨向分化，越來越多的藥理分支學(xué)科與其他學(xué)科相互交叉滲透；第13頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理學(xué)發(fā)展過程中的代表人物法國人馬堅第，藥理學(xué)先驅(qū)；法國人伯納德，是個生理學(xué)家，主要研究消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的生理和藥理過程。確定了箭毒的作用位點，揭示了藥物的作用具有明顯的選擇性的重要特性。德國R.Buchheim(1820～1879):是一位生理學(xué)家，最早提倡建立藥理學(xué)科，在自己家里建立了第一個藥理實驗室，成為世界上第一位藥理學(xué)教授，寫出第一本藥理教科書，為開創(chuàng)實驗藥理學(xué)做出貢獻(xiàn)。德國O.Schmiedeberg(1838～1921):是R.Buchheim的學(xué)生，發(fā)展實驗藥理學(xué)到器官藥理學(xué)。當(dāng)時全世界20個國家的120名留學(xué)生在他的指導(dǎo)下工作，藥理研究內(nèi)容非常廣泛。這些留學(xué)生回國后成為各國開創(chuàng)藥理學(xué)研究的專門人才，不少人成為知名的藥理學(xué)家。為此他被稱為“世界藥理學(xué)之父”。美國藥理學(xué)之父:JohnJaccbAbel第14頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月代表人物：德國PaulEhrlich用自己研制的砷凡納明治療梅毒，開創(chuàng)了化學(xué)藥物治療傳染病的新紀(jì)元。榮獲1908年的NobelPrize。他的研究提示了藥物的構(gòu)效關(guān)系模式，表明藥理學(xué)與合成化學(xué)的密切關(guān)系，從化學(xué)治療和抗原-抗體反應(yīng)提出“receptor”（受體）一詞，創(chuàng)始了至今已超越一個世紀(jì)成為現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)科學(xué)普遍接受的基本理論。英國的A.Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素（1928年）;與費(fèi)羅利和錢恩共同榮獲1945年Nobelprize。使化學(xué)治療進(jìn)入了抗生素時代。直至今日仍是藥理學(xué)的研究熱點。美籍華裔學(xué)者陳克恢詳細(xì)的研究了麻黃堿的藥理作用，發(fā)現(xiàn)它主要是對心血管系統(tǒng)有作用。鄒剛教授在1962年確認(rèn)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用部位主要在丘腦第三腦室周圍灰質(zhì)。第15頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月四、藥理學(xué)的分支學(xué)科系統(tǒng)：神經(jīng)藥理學(xué)(neuropharmacology)[精神藥理學(xué)(psychopharmacology)]心血管藥理學(xué)(cardiovascularpharmacology)內(nèi)分泌藥理學(xué)(endocrinepharmacology)免疫藥理學(xué)(immunopharmacology)腫瘤藥理學(xué)(Oncologypharmacology）生殖藥理學(xué)(reproductivepharmacology)研究手段：基礎(chǔ)藥理學(xué)（basicpharmacology）生化藥理學(xué)(biochemicalpharmacology)分子藥理學(xué)(molecularpharmacology)遺傳藥理學(xué)(pharmacogenetics)臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)時間藥理學(xué)（Chronopharmacology）毒理學(xué)：Regulatorytoxicology第16頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月五、藥理學(xué)的主要研究任務(wù)藥理學(xué)主要研究任務(wù)是在藥效學(xué)和藥動學(xué)研究基礎(chǔ)上：指導(dǎo)臨床合理使用藥物，使藥物能最大限度發(fā)揮其治療作用，減少不良反應(yīng)。開發(fā)新藥。發(fā)現(xiàn)老藥新用途，為其他學(xué)科的發(fā)展提供實驗資料。因此藥理學(xué)對醫(yī)學(xué)及藥學(xué)發(fā)展都具有十分重要的作用。

第17頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月六.藥理學(xué)研究與新藥申報無論是化學(xué)藥物、天然藥物、生物藥物，在新藥申報時都明確要求藥理學(xué)研究的內(nèi)容。新藥臨床前藥理學(xué)研究：又稱非臨床研究是藥物能否進(jìn)入臨床的關(guān)鍵。內(nèi)容參考：“新藥藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則”。主要分17各大類，94個類別，要求各不相同。新藥臨床藥理學(xué)研究：I，II，III，IV期臨床研究。第18頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物對機(jī)體的作用機(jī)制是藥效學(xué)研究的主要內(nèi)容，是研究藥物對機(jī)體的作用及作用的機(jī)制，作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。

藥物效應(yīng)動力學(xué)的研究內(nèi)容之一第二節(jié)藥物的基本作用第19頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物作用（微觀）：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用機(jī)理，是動因，是分子反應(yīng)機(jī)制。2.藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用機(jī)理是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。第二節(jié)

藥物的基本作用一、作用方式和類型概念：第20頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）藥物作用的方式A、按藥物作用部位分類：

I.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。（局麻藥物普魯卡因）

II.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。大部分的空腹喝注射藥物都屬此類。如：氟尿嘧啶，阿司匹林，羅紅霉素等第21頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月B、按用藥目的分：對因治療和對癥治療對因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治療腦膜炎。對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。第22頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月C、從藥物作用先后分:原發(fā)作用和繼發(fā)作用原發(fā)（直接）作用：指藥物被吸收后對機(jī)體首先產(chǎn)生的作用。繼發(fā)（間接）作用：通過神經(jīng)反射或體液調(diào)節(jié)機(jī)制引起遠(yuǎn)隔器官功能改變。第23頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2.藥物的作用類型

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。莫達(dá)非尼vs安定興奮（亢進(jìn)）/抑制(麻痹)（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達(dá)到治療目的作用。（3）補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）:補(bǔ)充機(jī)體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。第24頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

（一）、

藥物作用的特異性（specificity）

通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如藥物與受體之間相互作用：阿托品對抗乙酰膽堿對外分泌腺和平滑肌的作用，但不影響乙酰膽堿對骨骼肌的作用。阿司匹林-前列腺素合成酶抑制劑；新斯的明-膽堿酯酶抑制劑；司立吉林-單胺氧化酶B抑制劑；而對其他受體影響不大。第25頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月特點：（二）、藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。第26頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異如P-G；（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；碘主要分布于甲狀腺內(nèi)，甲狀腺內(nèi)的濃度為血液中的25～50倍，甲狀腺是人體組織中含碘量最高的，這與碘在人體的生理功能主要是由甲狀腺激素來表達(dá)是相符合的。有特殊的鈉離子一鉀離子一三磷酸腺苷酶(Na+-K+-ATP酶)來進(jìn)行調(diào)節(jié)（3）組織器官對藥物的敏感性。第27頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）、藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。常見的疫苗（乙肝疫苗、流感疫苗、HIV疫苗等）。防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用治療作用：藥物針對治療疾病的需要所發(fā)生的作用。第28頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月青霉素用于腦膜炎，在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀1.藥物的防治作用（治?。┑?9頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2、不良反應(yīng)

不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)，稱不良反應(yīng)。藥源性疾病：是由于藥物所引起的、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM引起的N性耳聾。種類：不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴性等。第30頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月3、藥物的不良反應(yīng)種類1）歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）2）我國于1989年正式成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。/第31頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月A、副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與治療作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。第32頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月B、毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性，致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點：反應(yīng)比副作用大，對人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。第33頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月C、變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

（過敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無關(guān)。用藥理拮抗劑解救無效。

產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。第34頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月特點：（1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。第35頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月E、繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。D、后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類。第36頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月指少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，如G-6-PD缺乏（一種遺傳性酶缺乏病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，俗稱蠶豆病）。G6PD缺乏癥的臨床表現(xiàn)與一般溶血性貧血大致相同。禁食蠶豆或蠶豆生加工品，避免在蠶豆開花、結(jié)果或收獲季節(jié)去蠶豆地。禁止使用的藥物：乙酰苯胺、磺胺、乙?；前贰⒒前愤拎?、噻唑酮、甲苯胺藍(lán)等；慎用的藥物：撲熱息痛、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、維生素C、維生素K、氯霉素、鏈霉素、異煙肼等

反應(yīng)程度與劑量成正比。F、特異質(zhì)反應(yīng)（idiocrasy）

第37頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月G、藥物依賴性（drugdependence）：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。第38頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第39頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物作用的雙重性防治作用（治病）不良反應(yīng)（致病）預(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等總結(jié)第40頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容第二節(jié)藥物的基本作用第四節(jié)機(jī)體對藥物的作用機(jī)制第三節(jié)藥物量效關(guān)系第一節(jié)藥理學(xué)概述第41頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)藥理學(xué)概述藥理學(xué)(pharmacology)：是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理的一門學(xué)科。藥理學(xué)的研究內(nèi)容：藥物效應(yīng)動力學(xué)（pharmacodynamics）：研究在藥物影響下機(jī)體細(xì)胞功能如何發(fā)生變化，稱為藥物效應(yīng)動力學(xué)，簡稱藥效學(xué)。受體作用機(jī)制研究等。藥物代謝動力學(xué)：(pharmacokinetics)：研究藥物本身在體內(nèi)的過程，即機(jī)體如何對藥物進(jìn)行處理，包括藥物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，稱為藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)。藥理學(xué)主要研究任務(wù)是在藥效學(xué)和藥動學(xué)研究基礎(chǔ)上：1指導(dǎo)臨床合理使用藥物，使藥物能最大限度發(fā)揮其治療作用，減少不良反應(yīng)。2開發(fā)新藥。3發(fā)現(xiàn)老藥新用途，4為其他學(xué)科的發(fā)展提供實驗資料。第42頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)藥物的基本作用一、作用方式和類型按藥物作用部位分類按用藥目的分從藥物作用先后分藥物的作用類型：調(diào)節(jié)功能，抗病原體及抗腫瘤，補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）二、藥物作用的特異性、選擇性和兩（雙）重性藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致病）預(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等第43頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月三、藥物對機(jī)體的作用機(jī)制特異性作用機(jī)制:（一）受體機(jī)制（二）藥物作用的非受體機(jī)制 1.影響酶的活性；2．影響離子通道；3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；4.影響代謝；5．影響免疫；6.理化反應(yīng)；7.補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)藥物的作用機(jī)制分為非特異性和特異性作用兩大類：非特異性作用機(jī)制：藥物通過理化性質(zhì)（如酸堿性、脂溶性、P、表面張力、滲透壓等）起作用。在體內(nèi)均勻起作用。如全麻藥等。特異性作用機(jī)制：宏觀上：藥物通過對受體、酶、遞質(zhì)等的影響而起作用。微觀上：藥物與生物大分子的作用，分子藥理學(xué)。第44頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月B.受點：受體某個部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點。C.配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。（一）受體機(jī)制1．受體相關(guān)的概念：A.受體（receptor）:能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的大分子物質(zhì)，主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分。第45頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2.受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。第46頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月3.受體與藥物結(jié)合（受體動力學(xué)）

多數(shù)藥物與受體上的受點結(jié)合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。第47頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（2）部分激動藥：既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性的藥物。（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。第48頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性藥物。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。使激動藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。第49頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月4、受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：2．受體增敏(受體的上調(diào)

):指長期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長期使用激動藥，組織或細(xì)胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用腎上腺素（Adr），產(chǎn)生耐受性。第50頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月5、跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類：

1、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。受體興奮時離子通道開放，產(chǎn)生效應(yīng)。第51頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2、G-蛋白（GPr

）偶聯(lián)受體由一大類通過G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。3、酪氨酸激酶受體4、細(xì)胞內(nèi)受體5、細(xì)胞因子受體6.細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)第52頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）藥物作用的非受體機(jī)制1.影響酶的活性

抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE；奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。

激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活：如碘解磷定能使AchE復(fù)活。第53頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻鈣離子內(nèi)流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。第54頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月4.影響代謝抗癌藥通過干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細(xì)胞核酸代謝過程。5．影響免疫免疫增強(qiáng)藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。第55頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月6.理化反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。7.補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。第56頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)藥物量效關(guān)系一、藥物劑量二、量效曲線

第57頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月概念：劑量（Dose）指一次給藥后產(chǎn)生藥物治療作用的數(shù)量。

確定劑量的依據(jù)：1、藥物的性質(zhì)性能（理化性質(zhì)）2、用藥方法（劑型、用藥次數(shù)等）3、患者情況（年齡、體重、性別等）第58頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)藥物量效關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。一、藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。第59頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。

5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。

6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。

7.致死量（lethaldose）:

導(dǎo)致死亡的劑量。

第60頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第61頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月

量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表示。二、量效曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。第62頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。此時增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。

強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）強(qiáng)度（效價）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價成反比。第63頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。第64頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第65頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)機(jī)體對藥物的作用機(jī)制

一、藥物的體內(nèi)過程二、藥物作用的機(jī)制第66頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程(absorption,distribution,metabolism,andexcretion)。在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，常把吸收和分布稱為處置，而將代謝和排泄稱為消除。藥物代謝也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化，而吸收、分布和排泄稱為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。定量地研究藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的科學(xué)稱為藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥代動力學(xué)。藥代動力學(xué)研究機(jī)體對藥物的作用規(guī)律，是藥理學(xué)的內(nèi)容之一（藥理學(xué)的另一個內(nèi)容是藥效學(xué)，即研究藥物對機(jī)體作用規(guī)律的科學(xué)）。第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物的體內(nèi)過程（ADME)第67頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（二）藥物的吸收（三）藥物的分布和影響因素（四）藥物的代謝（五）藥物的排泄。第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物的體內(nèi)過程第68頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月概念：指藥物進(jìn)入體內(nèi)到排除體外的過程。包括吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄過程。藥物的體內(nèi)過程ADME第69頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的體內(nèi)過程ADME第70頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月包括吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排泄過程(ADME)第71頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月一、藥物的體內(nèi)過程（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1.被動轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)是指藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的藥物濃度成正比。特點：A.不需消耗ATP。B.只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。第72頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖第73頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月1)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)又稱脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion），脂溶性的藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。（1）藥物的脂/水分配系數(shù)（lipid/aqueouspartitioncoefficient)愈大，在脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度愈快（2）解離型極性大，脂溶性小，難以擴(kuò)散；非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散。（3）非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)（Ka）和體液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式說明。被動轉(zhuǎn)運(yùn)分類和影響因素：第74頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）弱酸性藥物[HA]/[A-]=log-1（pKa-pH）（5）弱堿性藥物[BH+]/[B]=log-1（pKa-pH）（6）當(dāng)pH=pKa時，[HA]=[A-]或[BH+]=[B]，pKa是等于弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時溶液的pH值。根據(jù)藥物的pKa值和環(huán)境的pH值之差，可算出簡單擴(kuò)散達(dá)到動態(tài)平衡時，解離型和非解離型藥物的比值。（7）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離。第75頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（8）弱堿性藥物則相反，在酸性環(huán)境中大部分解離，在堿性環(huán)境中不易解離。（9）每個藥物都有特定的pKa值。（10）某些酸性或堿性藥物的pKa值與酸性強(qiáng)度的關(guān)系：其酸性藥物pKa越低，酸性越強(qiáng)；堿性藥物pKa越高，堿性越強(qiáng)。（11）在生理pH變化范圍內(nèi)，弱酸性和弱堿性藥物大多數(shù)呈非解離型，被動擴(kuò)散較快。（12）一般說，pKa3~7.5的弱酸藥及pKa7~10的弱堿藥受pH的影響較大。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，以及極性強(qiáng)的季銨鹽因可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。第76頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2)濾過(filtration)：又稱水溶擴(kuò)散（aqueousdiffusion）是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物。借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。3)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carriertransport）是通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)——通透酶（permease）幫助而擴(kuò)散。不需要供應(yīng)ATP。被動轉(zhuǎn)運(yùn)分類和影響因素：第77頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月膜上還存在多種離子通道（ionchannelprotein）可分別選擇性地與Na+、K+、Ca+結(jié)合形成通道，允許相應(yīng)的離子迅速地順著濃度差移動。如果離子通道蛋白的開放和關(guān)閉，主要受膜兩側(cè)電位差的影響，稱電壓依賴性通道（voltagedependentchannel,VDC)；主要受化學(xué)物質(zhì)決定，稱化學(xué)依賴性通道(chemicaldependentchannel,CDC)。第78頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2.主動轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)（countercurrenttransport）： 轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如：鈉、鈣、氫、胺泵等。特點：1.可發(fā)生飽和現(xiàn)象2.可出現(xiàn)競爭性抑制3.缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物可抑制主動轉(zhuǎn)運(yùn)第79頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月3.膜動轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動，稱膜動轉(zhuǎn)運(yùn)。1)胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2)胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞。某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等。第80頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）藥物的吸收和影響因素1.藥物的吸收吸收（absorption)是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。1）消化道吸收（小腸）2）注射部位吸收3）呼吸道吸收4）皮膚和粘膜吸收第81頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2.影響藥物吸收的因素1.藥品的理化性質(zhì)2.首過效應(yīng)（first-passeffect）：口服藥物在胃腸道吸收后，首先進(jìn)入肝門靜脈系統(tǒng)，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟，部分可被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低。3.吸收環(huán)境第82頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）藥物的分布和影響因素1.藥物的分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程稱分布。1）與血漿蛋白結(jié)合2）局部器官血流量3）組織的親合力4）體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)5）體內(nèi)屏障：A、血-腦屏障（BBB)：血-腦之間有一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障。它有利于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。B、胎盤屏障：將母親與胎兒血液隔開的胎盤也起屏障作用，稱胎盤屏障。第83頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）藥物的代謝藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。這些酶往常己慣稱為藥物代謝酶，簡稱藥酶。藥物生物轉(zhuǎn)化的意義在于：使藥理活性改變。由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱滅活；由無活性或活性較低的藥物變有活性或活性較強(qiáng)的藥物，稱活化。第84頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月1.藥物代謝的反應(yīng)藥物在體內(nèi)代謝的步驟，常分為兩組：其反應(yīng)方式第一相：有氧化、還原及水解反應(yīng)；和第二相為結(jié)合反應(yīng)。1）第一相反應(yīng)（1）氧化反應(yīng)：包括羥化、醇或醛的脫氫、脫胺氧化等。這些反應(yīng)可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化。A.微粒體酶系催化的反應(yīng)B.非微粒體酶系催化的反應(yīng)和酶系：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（2）還原反應(yīng)（3）水解反應(yīng)第85頁，課件共96頁，創(chuàng)作于2023年2月2)第二相反應(yīng)（結(jié)合