全自動旋轉(zhuǎn)式壓片機設備GMP驗證要求

全自動旋轉(zhuǎn)式壓片機設備GＭＰ驗證要求壓片生產(chǎn)作為固體制劑的一部分,其在整個藥品生產(chǎn)過程中占有相當大的份額,而壓片機設備則為片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵設備。片劑生產(chǎn)過程中，為了生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)而穩(wěn)定的產(chǎn)品，規(guī)范操作，防止藥品污染，對藥品生產(chǎn)操作全過程按ＧＭＰ要求進行控制，同時液對壓片生產(chǎn)裝備提出了相應的要求。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(１9９8年修訂),對藥品生產(chǎn)設備做了專門的規(guī)定,其中第四章第三十一條“設備的設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求,易于清洗、消毒和殺菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染”。第三十二條“與藥品直接接觸的設備表明均應光潔、平整，易清洗、消毒,耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學變化或吸附所生產(chǎn)的藥品"。一、ＧMP對壓片機設備設計、制造等各運行程序的要求1、GMP對設計工作程序的要求（1)設計方案中各項技術(shù)指標應符合國家、行業(yè)等有關(guān)法規(guī)、標準；（2)機器機構(gòu)中應具有必要的調(diào)節(jié)裝置,如手槍、充填調(diào)節(jié)、壓力調(diào)節(jié)、速度調(diào)節(jié)、片厚調(diào)節(jié)等；（3）機器結(jié)構(gòu)應包括必要的安全保護裝置,如電流過載保護裝置、除塵裝置等。某些機電一體化程度較高的機器還應具有批量廢片剔除裝置；（4）機器壓片室設計應滿足:密閉(與外界隔離），無污染,無死角，易觀察，易清洗,裝拆模具方便等要求；（5）機器材料選擇與零件表面處理:與物料直接接觸的零件應符合ＧMP要求，采用耐酸、耐堿、不會發(fā)生化學反應、對人體無害材料制造,表明經(jīng)化學處理的零件應無銹蝕、剝落現(xiàn)象；（６）電氣安全系統(tǒng)應符合國家標準，并有良好的接地裝置，開關(guān)、按鈕等應符合安全標準、法規(guī);(7)設計技術(shù)文件符合國家標準,能滿足機器的制造、安裝、運行等需要。2、GＭP對制造程序的要求（1)機器應按技術(shù)文件（圖樣、加工工藝等）采購、制造、裝配、調(diào)試；（２）采購符合技術(shù)要求的合格的原材料、標準件、配套件；(3)對主要關(guān)鍵零件的原材料，應定時進行必要的材料化學分析；（４）對與物料直接接觸的零部件表明化學處理工藝進行必要的控制;(5)提供必要的試車用物料,以保證機器出廠前的負荷試驗。3、ＧMP對安裝程序的要求按使用說明書中的機器安裝方法和要求進行;機器安裝環(huán)境應滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(ＧMＰ)》的第三章“廠房”中的有關(guān)規(guī)定；配制必要的輔助設施,如電源、壓縮空氣源、加料裝置等;空運轉(zhuǎn)試驗：檢查儀器、儀表的工作可靠性；檢查各調(diào)節(jié)裝置的調(diào)節(jié)范圍的適應性；檢查機器運行的穩(wěn)定性。4、GMＰ對運行程序的要求(１）按機器使用說明書、出廠標準及該機的性能指標進行；（2）選擇一種或幾種實物試車數(shù)據(jù):壓制片劑的形狀、大小、厚度,確定與之相適應的轉(zhuǎn)速.所壓制的片劑質(zhì)量,符合成品要求；（３）機器的操作應簡便、可靠(4）機器應清洗方便、無死角、無泄漏；（5）機器維護保養(yǎng)簡便，模具、加料器等零部件拆裝容易(6）機器壓片工作室無異常常漏粉或金屬屑、粒剝落現(xiàn)象。（7)壓片機設備的GMＰ驗證要求（一)、驗證目的壓片機設備GMP驗證,是指對機器的設計制造、安裝及運行各個環(huán)節(jié)進行評估和考察，以證實機器是否符合設計要求,符合藥品生產(chǎn)對設備的要求，也就是GＭP要求。（二）、驗證內(nèi)容1、設計確認２、安裝確認３、允許確認4、性能確認(三)驗證要求及驗證方法１、設計確認(設計確認要求及驗證方法見表１)設計確認也等于設備的預確認,是從設備的價格、性能及設定的參數(shù)方面,參照說明書加以考查，考查它是否適合生產(chǎn)工藝、校正、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，并提出書面報告，主要考慮因素有:設備性能參數(shù)。如速度、壓力、填充范圍等;符合GＭP要求的材質(zhì);便于清洗的結(jié)構(gòu);設備零件、計量儀表的通用性和標準化程度合格的供應商2、安裝確認（安裝確認要求及驗證方法見表2）安裝確認應包括計量及性能參數(shù)的確認。對安裝進行考察的目的在于保證工藝設備及輔助設備在規(guī)定的限度和承受能力下能正常持續(xù)運行。在設計或選擇了工藝設備后進行評估和確認以便確認在工藝所要求的允許限度內(nèi)設備性能良好，并檢查影響工藝及生產(chǎn)的關(guān)鍵部位的性能，用這些測得的數(shù)據(jù)制定設備的校正、維護保養(yǎng)、操作的書面規(guī)程即標準操作規(guī)程草案，為運行確認提供基礎.其主要內(nèi)容有:設備的規(guī)程是否符合設計要求；設備上計量儀表的準確性與精確度;設備安裝的地點；設備與提供的工程服務系統(tǒng)是否匹配。安裝確認可以制造商與用戶一起進行，也可以用戶單獨進行.3、運行確認（運行確認要求及驗證方法見表3)在完成設備安裝確認后，我們要根據(jù)草擬的標準操作規(guī)程對設備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗來確保該設備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達到規(guī)定的技術(shù)指標。這過程中有可能要對標準操作規(guī)程進行適當?shù)难a充和修改以及對設備的某些調(diào)整（所有這些資料匯總后，由驗證小組進行分析提出意見，報請有關(guān)領(lǐng)導審批）.期間主要考慮因素有以下幾方面：標準操作規(guī)程草案的適用性；設備運行參數(shù)的波動性；儀表的可靠性(確認前后各進行一次校驗)設備運行的穩(wěn)定性.４、性能確認（性能確認要求及驗證方法見表４)性能確認的目的是用戶確認,也是設計確認的再確認。是機器在用戶處正式模擬實際生產(chǎn)情況來檢驗機器的使用性能。性能確認可以制造商與用戶一起進行,也可以用戶單獨進行.性能確認一般用空白顆粒模擬確認機器的使用性能，也可根據(jù)實際情況采用相近似的生產(chǎn)批號用顆粒確認。驗證的批次及成品的規(guī)格,可根據(jù)機器特點或?qū)嶋H生產(chǎn)情況來確定。性能確認試驗的時間一般為1小時。取樣以每15分鐘一次，每次每出口取樣5片。表1設計確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1性能指標符合國家、行業(yè)或企業(yè)標準按標準內(nèi)容２電氣安全指標符合GB/Ｔ52２６．１《工業(yè)機械電氣設備第一部分通用技術(shù)條件》按標準內(nèi)容３各調(diào)節(jié)裝置性能應作用明顯,無失效、失控現(xiàn)象按技術(shù)要求檢查4各安全保護裝置性能應動作靈敏,可靠、無失效、失控現(xiàn)象按技術(shù)要求檢查5壓片工作室狀況密閉,無污染，無死角，易拆卸，易清洗按ＧMP要求檢查6材料質(zhì)量與物料直接接觸的零件采用耐酸、耐堿、不會發(fā)生化學反應、對人體無害的材料制造材料質(zhì)保書或化分報告7主要零件質(zhì)量主要尺寸公差和形位公差符合技術(shù)要求，表明經(jīng)化學處理的零件應無銹蝕、剝落現(xiàn)象目測和檢驗報告8主要標準件、配套件應符合技術(shù)要求及合格的，通用化程度高的元器件合格證和檢驗報告９技術(shù)文件能滿足技術(shù)性能要求及符合國家標準的工藝性和標準化審查10產(chǎn)品包裝符合國家標準規(guī)定的包裝方法：包裝箱上標志、內(nèi)容清晰，完整,無破損現(xiàn)象；包裝箱內(nèi)物件齊全，并備有必要的技術(shù)文件；產(chǎn)品使用說明書,合格證，裝箱單按標準檢查表2安裝確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1機器安裝情況安裝部位、安裝形式應符合技術(shù)要求和保養(yǎng)維修要求按使用說明書2環(huán)境狀況機器安裝環(huán)境應符合生產(chǎn)要求按GMP規(guī)范中的“廠房”要求3輔助設施配套情況輔助設施應齊全、完備，如電、氣、液及加料裝置等按使用說明書表3運行確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1機構(gòu)調(diào)整情況壓力調(diào)節(jié)、速度調(diào)節(jié)、充填調(diào)節(jié)、片厚調(diào)節(jié)等裝置應滿足調(diào)整要求。按技術(shù)要求檢查2機器空運轉(zhuǎn)試驗空運轉(zhuǎn)1-2小時，并檢查機器各部分傳動情況.應運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常噪聲；各調(diào)節(jié)裝置工作正常；各儀器、儀表工作可靠。按技術(shù)指標及標準檢查表４性能確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1片劑質(zhì)量外觀光潔,無缺陷片劑厚度片重差異:±７．5%（平均重量0．3g）±5。0%（平均重量０.３g）片劑硬度：大于6kg目測測量法稱量法硬度計測定２運行質(zhì)量有較高的除塵效果無不可調(diào)整的異常漏粉現(xiàn)象運轉(zhuǎn)平穩(wěn),無異常振動現(xiàn)象目測目測目測3清洗方便，無死角,無泄漏加料器、料斗、模具等裝拆方便目測2、試車時間:連續(xù)負荷運行１小時，每隔15分鐘取樣一次,共取４次.３、片劑與轉(zhuǎn)速確定:當壓制片厚４毫米的∮16毫米斜邊形片時，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速５0轉(zhuǎn)／分鐘；當壓制片厚３毫米的∮５.5毫米斜邊形片時,轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分鐘.（三)評定規(guī)則1、設計性能評定各性能指標符合設計要求，屬機器合格,反之屬機器不合格.２、片劑成品質(zhì)量評定（1）片劑重量差異評定a、計算公式（Ｇmin—G20）＋／Ｇ20×100％－———-—－－－—-—-—-(１）(Gｍaｘ—G20）+/G20×10０％-—-—---—－－—-—－-(２）其中：（１)式-—-－片劑最大重量差異限度公式;（２）式-－——片劑最大重量差異限度公式;Gmin－-－-－被檢片劑最小重量;?Gmax————－被檢片劑最大重量；Ｇ20-－—————被檢片劑２0片平均重量.b、片劑重量差異在規(guī)定范圍內(nèi)，屬合格;反之就屬不合格。Ｃ、允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次,如仍不合格,則該機器為不合格.（２）片劑硬度評定從２0片片劑中任意抽取四片,測定片劑硬度，符合規(guī)定的屬合格，反之不合格.允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格,則該機器為不合格.（３）片劑外觀外觀光潔，無缺陷，屬合格，松片、裂片、麻點屬不合格。允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格，則該機器為不合格.3、電氣安全評定電氣安全批示合格,屬機器合格，反之屬機器不合格。4、調(diào)節(jié)裝置評定各調(diào)節(jié)裝置性能合格，屬機器合格,反之屬機器不合格。允許經(jīng)過調(diào)整后再測定一次，如仍不合格,則該機器為不合格.5、安全保護裝置評定各安全保護裝置性能合格，屬機器合格，反之屬機器不合格。6、壓片工作室評定壓片工作室符合功能要求，屬機器合格,反之屬機器不合格。允許進行修整.7、材料質(zhì)量評定材料符合ＧMP要求的，屬機器合格，反之屬機器不合格。8、主要零件質(zhì)量評定主要零件質(zhì)量符合技術(shù)要求和產(chǎn)品標準的，屬機器合格,允許有不影響機器性能的若干項指標超標.9、主要標準件、配套件質(zhì)量評定主要標準件、配套悠揚質(zhì)量符合要求的,屬機器合格，反之，屬機器不合格。允許進行調(diào)整,使之達到要求。１0、技術(shù)文件質(zhì)量評定技術(shù)文件種類和質(zhì)量滿足要求的，屬機器合格，如不符則需改進。1１、產(chǎn)品包裝質(zhì)量評定產(chǎn)品包裝質(zhì)量符合要求的,屬產(chǎn)品包裝合格。12、機器安裝評定機器安裝、環(huán)境狀況、設施配套符合要求,屬機器安裝情況符合，可以進入空運轉(zhuǎn)試驗，反之則需整改,以達到要求。13、空運轉(zhuǎn)試驗評定機器空運轉(zhuǎn)試驗達到要求，屬機器合格，反之需整修，如整修后仍達不到要求，則機器不合格，退回制造商。1４、機器性能評定a、片劑質(zhì)量評定按表4第２項進行；ｂ、機器允許質(zhì)量評定機器允許質(zhì)量符合要求的，屬機器合格，反之則需整修，如整修后仍達不到要求，則機器不合格,退回制造商.c、機器維護保養(yǎng)評定機器維護保養(yǎng)狀況得到用戶滿意的，屬機器合格，如有意見的,則需在改進設計予以糾正。表５設計確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1性能指標1.1最大工作壓片力80KＮ1．2最大壓片直徑16ｍm(按機型確定)實物壓制1．3最大片劑厚度８mm實物壓制1。4最大壓片產(chǎn)量９.5萬片／時根據(jù)轉(zhuǎn)速計算1.５最高轉(zhuǎn)速75ｒ/ｍｉn測速儀測定1．6軸承在傳動中的溫升≯4０℃溫度計測定１．7空載噪音≯82Db（Ａ）聲級計測定1.8轉(zhuǎn)臺工作端面跳動量不大于0.０５ｍm百分表測定2片劑成品質(zhì)量2．1片劑外觀外觀光潔、無缺陷目測2。２片劑厚度規(guī)定要求卡尺測定２。3片重差異±6.5%(平均重量﹤0．3ｇ)±4．０％（平均重量≥0．3ｇ）天平稱測定2．４片劑硬度﹥６kg硬度計測量３電氣安全指標3。1電氣系統(tǒng)絕緣電阻≮2M∩500Ｖ搖表3.２電氣系統(tǒng)耐壓試驗1分鐘1500Ｖ，無擊穿、閃絡現(xiàn)象耐壓試驗儀3。3電氣系統(tǒng)接地電阻≮4∩接地電阻測試儀４調(diào)節(jié)裝置性能序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法4。１物料流量調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測4。2充填調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯,無失效失控現(xiàn)象目測4．3片厚調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測4.４速度調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效失控現(xiàn)象目測5安全保護裝置性能5.1電流過載保護裝置當電流超過額定值時，電源自動切斷,停機目測6壓片工作室狀況密閉,無污染,無死角,易拆卸,易清洗按GＭＰ要求檢查7材料質(zhì)量與物料直接接觸的零件采用不銹鋼、聚四乙烯等耐酸堿、無毒材料制造材料質(zhì)保書、化分報告或檢驗報告8主要零件質(zhì)量8．１轉(zhuǎn)臺主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測８。2上導軌曲面粗糙度和表明硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測８.３下導軌曲面粗糙度和表明硬度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測８.4主軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測８.５壓輪主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測８．6壓輪軸主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求按檢驗規(guī)范檢測9主要標準件、配套件應符合技術(shù)要求及合格的，通用化程度高的元器件合格證和檢驗報告１0技術(shù)文件1０．1技術(shù)圖樣滿足性能要求及符合國家標準校核及標準化審查序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1０.２工藝文件能指導制造、裝配、調(diào)試的工藝性審查10。3采購文件能滿足技術(shù)要求及符合國家標準的校核及標準審查11產(chǎn)品包裝１1.１包裝箱符合國家標準規(guī)定的包裝方法:包裝箱上標志、內(nèi)容清晰，完整，無破損現(xiàn)象按圖樣及標準檢查1１。2箱內(nèi)物品物品齊全按裝箱單檢查表６安裝確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1機器安裝情況機器防震墊安裝就位，并校準機器水平，機器四周及高空留出大于2米的空間按使用說明書檢２環(huán)境狀況2.1環(huán)境溫度溫度:18—2４℃相對濕度：4５%－6５％溫、濕度計2．2空氣潔凈度潔凈級別:30萬級顆粒計數(shù)儀測定3輔助設施配套情況配置電源，吸粉箱,篩片機,真空上料器等按使用說明書檢表７運行確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1機構(gòu)調(diào)整1。1片厚調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯,無失效、失控現(xiàn)象目測1。３充填調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測1。４平移調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測1。5變頻調(diào)速裝置調(diào)節(jié)作用明顯，無失效、失控現(xiàn)象目測2機器空運轉(zhuǎn)試驗空運轉(zhuǎn)１—2小時2.１空運轉(zhuǎn)狀況運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無異常噪聲按技術(shù)指標及標準檢查2。2儀器儀表工作狀況工作可靠目測表8性能確認序號驗證內(nèi)容驗證要求驗證方法1片劑