肥胖發(fā)生機(jī)理假說與肥胖治療現(xiàn)狀

肥胖發(fā)生機(jī)理假說與肥胖治療現(xiàn)狀2005-11-259:42:00來源：合理用藥網(wǎng)頻道：方忠宏(復(fù)旦大學(xué)金山醫(yī)院上海200540)【摘要】肥胖已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康問題，并與多種疾病有密切關(guān)系。在美國(guó)有50%以上的成人屬于肥胖或超重，而且肥胖在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率在不斷增加。迄今為止，還沒有以肥胖發(fā)病率或死亡率作為基本目標(biāo)的系統(tǒng)性研究，對(duì)已有研究的分析表明，特意減肥者(IWL)的死亡率并未下降；藥物的治療作用有限，有些藥物有嚴(yán)重的副作用，近期不可能有減肥特效藥。有關(guān)leptin的減肥研究已受到世人的非常關(guān)注。雖然leptin的研究進(jìn)一步揭示了肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制，但總結(jié)有關(guān)leptin的研究，并不能支持leptin成為減肥的特效藥。通常的觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖的發(fā)生機(jī)理是能量攝入與消耗不平衡，營(yíng)養(yǎng)過剩所致。其實(shí)，維持能量平衡的機(jī)理非常復(fù)雜，受多種因素的影響；肥胖是人體代謝狀態(tài)的嚴(yán)重紊亂，肥胖與現(xiàn)代人類多種疾病的密切相關(guān)性提示了這一點(diǎn)?，F(xiàn)代生活環(huán)境中的多種因素造成了人體的“不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”，破壞了能量平衡機(jī)制，改變了能量攝入規(guī)律，使人體代謝機(jī)能失調(diào)，不應(yīng)是簡(jiǎn)單的能量攝入大于支出。作為肥胖發(fā)生機(jī)理假說，作者認(rèn)為：人體發(fā)生肥胖后依然存在著營(yíng)養(yǎng)不足，缺乏人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如已知或未知的微量元素、維生素及一些對(duì)人體生命活動(dòng)產(chǎn)生活化、傳遞生命信息的少量活性物質(zhì)，在此將其命名為“微量營(yíng)養(yǎng)素”。微量營(yíng)養(yǎng)素不足及正常人體不需要的成分存在于人體內(nèi)稱為“不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”。因?yàn)榍疤崾侨梭w缺乏必需的微量營(yíng)養(yǎng)素，人體肥胖后，微量營(yíng)養(yǎng)素的濃度更低，在這種情形下，人體中樞系統(tǒng)就發(fā)出攝食信息，以改善營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)槭澄镌粗械奈⒘繝I(yíng)養(yǎng)素含量低下，攝食增加又加重肥胖，使微量營(yíng)養(yǎng)素濃度降低，中樞就再次發(fā)出攝食信息，這樣的惡性前饋(worseningfeedforward)弓|起肥胖?！安涣紶I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”與人類目前的食物源的微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏有密切關(guān)系，高產(chǎn)及快速育肥技術(shù)使動(dòng)物能量攝入大于消耗的作用可通過食物鏈作用于人體，這就是說能量平衡機(jī)制的破壞早已在人類的食物鏈上存在了，人體肥胖實(shí)際上是食物鏈上肥胖效應(yīng)的積累，肥胖者體內(nèi)的抗Leptin及較高的血濃度給出這樣的提示。中醫(yī)以天人合一的基本理論為指導(dǎo)，發(fā)展了一整套的藥食同源的學(xué)術(shù)理論與經(jīng)驗(yàn)，很多中藥成分具有治療與營(yíng)養(yǎng)兼?zhèn)涞膬?yōu)勢(shì)，一些有益成分，如槲皮素就是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素之一，因此中醫(yī)藥在治療肥胖上有很大潛力可發(fā)揮?！娟P(guān)鍵詞】肥胖;治療;leptin;假說HypothesisofObesityMechanismandStatusofObesityTreatmentsFangZhonghong(JinshanHospital,FudanUniversity，Shanghai200540)Abstract:Obesityhasbecomeserioushealthissueglobally,whichiscloselyrelatedtomanymoderndiseases.IntheUS,morethanhalfAmericanadultsareoverweightorobese,andmorbidityofobesityisincreasingovertheworld.Up-to-date,theeffectsofobesitytreatmentsarelimited.Nostudiesofobesitytreatmentsusingtheprimaryoutcomesofmorbidityormortalitycanbefound.Theanalyzingoftheexistingstudiesindicatesthatintentionalweightloss(IWL)donotdecreasemortalityrate.Somedrugsforobesityhaveseriousside-effects,andtherewillbenopotentialdrugswithinthenearfutureinobesitytherapy.Theresearchofleptinonobesityispaidgreatattention,bywhichthemechanismofobesityandofrelateddiseasesaredisclosedfurther.Howeverleptinhasnotbeenprovedtobeapotentialdrugonobesitytherapy.Themechanismofobesityisgenerallyregardedasmoreenergyintakethanenergyexpenditure,theso-calledover-nutrition.Actuallythemaintainingoftheenergybalanceiscomplicated,whichisinfluencedbymanyfactors.Obesityistheconfusionofhumanmetabolism.Thecloserelationshipbetweenobesityandmanykindsofmoderndiseasessuggeststhis.Thedestructionofenergy-balancemechanismisduetomanymodernlifefactorsthatcause'unwellnutrientcondition'andchangetheprincipleoffoodintake.Soobesityisnotsimpleruleofmoreenergyintakethanenergyexpenditure.Thehypothesisisnutrient-deficiencyexistsinobesepeople,thatiscalled?micronutrients-deficiency'—theknownorunknownmicro-elements,vitamins,andsomesmallamountofactivesubstancesrelatingtohumanlifeactivationandtoinformationsending.?Micronutrients-deficiency'andsomeunessentialsubstancesexistwithinhumanbodyarecalled??unwellnutrientcondition''.Becausethepresumptionisthatthebodyisshortofmicronutrients,andtheconcentrationofmicronutrientsislowerwhenhumanbodybecomesobese,thecentralnervoussystem(CNS)setoutinformationtotakefoodtoimprovenutrition.Astheenergyintakemore,thebodybecomesheavier,andtheconcentrationofmicronutrientsbecomeslowerbecauseoflowconcentrationofmicronutrientsinfoodsource.AgainCNSsendsoutsignaltotakemorefood,andthebodyheavier.Therefore,worseningfeedforwardexistsandobesitybecomesreal.'Unwellnutrientcondition'iscloselyrelatedwithhumanfoodsource.Highproductivityandfast-growthmethodsinfeeding,makeanimals'weightgrowfasterbecauseofmoreenergyintakethanenergyexpenditure,suchaneffectcanbeaccumulatedtohumanbodybyfoodchain%thedestructionsofenergy-balancemechanismhavealreadyexistedinanimalbodyasfood,thehumanobesityisalsoaaccumulationfromthefoodchain.TheresistanceofLeptinanditshigherconcentrationinbloodinobesepeoplesuggestthis.BythetheoryofMan'sonenesswiththeuniverseinTraditionalChineseMedicine(TCM),asystematicacademictheoryandexperienceofherbsaswellasfood,arewelldeveloped.Someeffectiveingredientsofherbshaveadvantageofboththerapyandnutrition,forinstance,quercetinisoneoftheessentialmicronutrientsforhuman.SoTCMmusthasapotentialinobesitytreatments.【Keywords】obesity;treatment;leptin;hypothesis肥胖是一個(gè)極有現(xiàn)實(shí)意義的熱門話題，肥胖已成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)肅的健康問題，目前對(duì)肥胖的研究已滲透了生物、生化、生理、衛(wèi)生、藥學(xué)及臨床多個(gè)學(xué)科。目前在美國(guó)有幾乎一半的女性和三分之一的男性在努力減肥。各種減肥方法被廣泛宣傳。數(shù)種藥品、非處方產(chǎn)品和各種各樣的飲食調(diào)節(jié)方法被廣泛兜售，作為成功控制體重的希望，但多數(shù)未被證實(shí)［1］。美國(guó)人每年花費(fèi)數(shù)億美元用于減肥或減肥服務(wù)，希望盡快消除多余體重。關(guān)于肥胖的任何科學(xué)發(fā)現(xiàn)都很快成為媒介熱點(diǎn)。雖然公眾對(duì)肥胖具有高度警覺性，但是肥胖的流行在顯著增加。統(tǒng)計(jì)資料表明，25歲以上的美國(guó)成人中有63%的男性和55%的女性是肥胖或超重，在過去的30年中這一數(shù)字增加了25%［2,3］；美國(guó)6個(gè)州18歲以上成人肥胖發(fā)病率從1991年的12.0%上升為1998年的17.9%,增加最多的是18?29歲的青年人，從7.1%上升為12.1%［4］。對(duì)英國(guó)4?11歲兒童進(jìn)行的調(diào)查統(tǒng)計(jì)表明，從1984到1994年超重或肥胖的發(fā)生率為：英格蘭男孩從5.4%增到9.0%，女孩從9.3%增到13.5%；蘇格蘭男孩從6.4%到10.0%，女孩從10.4%到15.8%［5］。超重和肥胖在中國(guó)成人的發(fā)病率為24.4%和3.0%，在上海20歲以上的人群中為29.3%和4.5%［6］,上海小學(xué)生中肥胖率為7%?10%［7］。自從1992年以來，中國(guó)肥胖發(fā)病的年增長(zhǎng)率為22%?25%（2002.1.10.中央電視3臺(tái)報(bào)道）。肥胖的定義肥胖是一種慢性的持續(xù)狀態(tài)，以身體脂肪過多為特點(diǎn)，通常是由體重指數(shù)（BMI）［weight（kg）/height（m2）］來定義，BMI〉30是肥胖，BMI=25?29.9為超重［2］。早在1948年，肥胖就被定義為一種疾病，直到1980才引起醫(yī)學(xué)界的重視。由于肥胖與許多疾病有密切關(guān)系，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率很高，又在不斷增加，對(duì)肥胖的清楚了解，有助于與肥胖相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)和治療。肥胖是現(xiàn)代人類多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，包括2型糖尿病，膽道疾病，異常脂質(zhì)血癥，抗胰島素作用，睡眠窒息，呼吸困難，無休止的焦慮，冠心病，高血壓，骨關(guān)節(jié)炎各種癌癥，生殖激素異常，多囊卵巢綜合癥等［2］。肥胖發(fā)生的機(jī)理普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為：肥胖的發(fā)生是因?yàn)槟芰繑z入大于能量消耗導(dǎo)致脂肪在人體內(nèi)的堆積，即所謂的營(yíng)養(yǎng)過剩是肥胖發(fā)生的原因。多數(shù)的觀點(diǎn)把肥胖歸于高脂肪和高碳水化合物攝入量過大。因此在肥胖治療上都是著重于限制飲食的攝入,如各種各樣的食欲抑制劑及抑制脂肪類物質(zhì)吸收的藥物等被廣泛使用。常用的肥胖治療方法藥物治療化學(xué)藥物治療目前認(rèn)為較有效的藥是西布曲明（sibutramine），奧利司他（orlistat）［8］。西布曲明抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取而致厭食；奧利司他可阻斷胰腺脂酶的作用而抑制脂肪的吸收。西布曲明在與低熱量飲食、行為調(diào)節(jié)和體力活動(dòng)結(jié)合時(shí)，具有較好的減肥效果。一組參加人數(shù)多達(dá)1024人，為期24周的研究結(jié)果如下，實(shí)驗(yàn)組每日服藥15mg，體重平均減輕為5.3kg，對(duì)照組為0.9kg；體重減輕5%的百分率分別為53%和13%，在停止治療6周內(nèi)體重增加減輕部分的25%［9］。GABray等人對(duì)西布曲明進(jìn)行劑量與體重減輕的相關(guān)性研究。7個(gè)臨床中心共篩選了1463名肥胖病人，其中1047人隨機(jī)分組，每日所用劑量分別為：安慰劑，1，5，10，15，20，30mg，完成研究的人數(shù)為683名，采用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃的飲食，體力活動(dòng)及改變的生活方式，為期24周。結(jié)果表明體重減輕與劑量相關(guān)，與對(duì)照組相比，都有顯著性差異（PV0.05），24周后體減輕分別是：安慰劑、1、5、10、15、20、30mg；1.2%、2.7%、3.9%、6.1%、7.4%、8.8%、9.4%［10］。但關(guān)于西曲明的短期和長(zhǎng)期的安全性還缺少足夠的證據(jù)，常見副作用是頭痛、口干、厭食、便秘、失眠、咽炎，平均血壓升高1-3mmHg,心跳每分鐘增加4-5次，血壓升高是常見停止用藥的原因［9，10］。對(duì)5個(gè)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析表明，奧利司他與低熱量飲食(vl500kcal/d)結(jié)合可使體重適度減輕，實(shí)驗(yàn)組體重減輕6.1kg(劑量為120mg/d,分三次服用)，對(duì)照組為2.6kg。其主要副作用是大便軟、大便急，直腸產(chǎn)生脂滴，需補(bǔ)充脂溶性維生素［9］。交感神經(jīng)興奮劑，如具有暫時(shí)減退食欲作用的苯丙胺等曾用于治療肥胖。苯丁胺、氟苯丙胺分別于1959年和1973年在美國(guó)市場(chǎng)上獲準(zhǔn)使用，只作為短期(三個(gè)月)的治療品種。在1992年后，有研究建議二者一起使用減肥效果更好。1996年FDA批準(zhǔn)氟苯丙胺及其右旋體的長(zhǎng)期使用。這些減肥藥物在1996年達(dá)到使用高峰，隨后就有了大量毒副作用的報(bào)告。很多接受這些藥物治療的人，發(fā)生心臟瓣膜形態(tài)功能失常。1997年7月18日，F(xiàn)DA發(fā)布了公共衛(wèi)生咨詢報(bào)告，33人因服用此類藥品發(fā)生心臟瓣膜變形和反胃［11］。在257例服用此類食欲抑制劑組和239例對(duì)照組的肥胖患者中，心臟瓣膜損害分別為23%和1.3%［11］。氟苯丙胺及其右旋體于1997年9月15日被取締了［8］。中醫(yī)藥治療中醫(yī)認(rèn)為肥胖與脾胃虛損、脾腎陽(yáng)虛有關(guān)，從而導(dǎo)致運(yùn)化失職，水谷不能轉(zhuǎn)化為氣血精微，而成為痰濁凝聚于體內(nèi)，進(jìn)而化為氣滯血瘀、濕熱等虛實(shí)夾雜的多種肥胖變癥，有人提出中醫(yī)治療肥胖的八個(gè)原則：化濕、祛痰、利水、通腹、消導(dǎo)、疏肝利膽、健脾、溫陽(yáng)［12］。已有的研究顯示許多中藥如梔子、澤瀉、大黃、蒼術(shù)、荷葉、山楂、丹參、生首烏、薏苡仁等在減肥方面有較滿意的效果［12,13,14］及一些有效成分如槲皮素和黃芩甙元對(duì)人體血脂等的代謝具有良好的調(diào)節(jié)作用，對(duì)治療肥胖有積極意義［15］。但是有關(guān)肥胖的中醫(yī)藥研究系統(tǒng)性、嚴(yán)密性還不夠。生物制劑目前對(duì)于肥胖研究最具吸引力的也許就是生物基因制品帶來的希望。人類重組Leptin(rL)是目前令人鼓舞的產(chǎn)品，Leptin又稱為ob蛋白，其資料是從ob小鼠身上得到的。此小鼠常染色體異常，致其脂肪組織無法分泌leptin蛋白而致肥胖。Leptin的功用是作為中樞系統(tǒng)的食物攝入和能量消耗信號(hào)，在純型結(jié)合的ob小鼠中,Leptin的不足是導(dǎo)致肥胖狀態(tài)的控制機(jī)制。對(duì)于此類動(dòng)物L(fēng)eptin是個(gè)特效藥。盡管人類也產(chǎn)生Leptin，但缺乏Leptin極少見［16］。雖然如此臨床對(duì)rL制劑的使用取得了一定效果。Heymsfield等人在1997.4-1998.10間進(jìn)行了leptin的減肥研究［17］，篩選合格者127人，志愿者每日皮下注射0(安慰劑)，0.01,0.03,0.10,0.30mg/kg及服用低能量飲食500kcal/d。志愿者分為A、B兩組，A組治療4周，B組治療24周。結(jié)果A組4周后體重減輕從對(duì)照者的0.4kg到用rL者的1.9kg(rL0.1mg/kg),B組24周后體重減輕從0.7kg(rL0.01mg/kg)到7.1kg(rL0.3mg/kg)。治療發(fā)生的不良反應(yīng)除注射局部的刺激反應(yīng)外，臨床上未見到器官系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。經(jīng)測(cè)定，志愿參加者的血漿rL濃度隨注射劑量而增加。藥代學(xué)測(cè)定的血濃度峰值在注射后4小時(shí)。在治療4周或24周后分別有38%或71%的人查出抗rL抗體。然而Leptin的生化作用比較復(fù)雜，近年來在控制體重及相關(guān)疾病治療上的重要進(jìn)展就是對(duì)Leptin的不斷認(rèn)識(shí)。Leptin作為身體脂肪量對(duì)CNS的指示信號(hào)在控制體重方面有重要意義，Leptin水平與身體的脂肪含量成正相關(guān)，女性Leptin的血濃度高于男性［18］。另有一項(xiàng)對(duì)鍛煉與血Leptin水平的研究，通過測(cè)試表明，在鍛煉開始前與鍛煉高峰時(shí)其血Leptin水平無差異，在鍛煉24小時(shí)后血Leptin降低，48小時(shí)后顯著降低［19］。肥胖與高血壓密切相關(guān)，65%?75%的原發(fā)高血壓被認(rèn)為是由肥胖所致，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明靜脈滴注Leptin，可通過腎上腺素能的作用使動(dòng)脈血壓和心率增加，這可能有助于解釋高血壓發(fā)病機(jī)制［20］。在高血壓治療中體重減輕10%者較體重未減輕者的用藥劑量顯著減少，血漿Leptin、胰島素及去甲腎上腺素水平顯著降低［21］。此外Leptin的血濃度在肥胖的多囊卵巢綜合癥(PCOS)婦女中顯著高于正常體重的PCOS患者，前者血胰島素水平也顯著增高［22］，研究還表明Leptin會(huì)引起骨質(zhì)疏松［23］.所以有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)eptin作為脂肪組織向大腦的傳入信號(hào)，反映能量的貯存。肥胖者體內(nèi)可能存在對(duì)血液循環(huán)中的高Leptin水平的抵抗機(jī)制，這提示外源性的Leptin治療肥胖可能無效［24］。3.2手術(shù)治療肥胖的手術(shù)治療一般只適合于嚴(yán)重的肥胖病人(BMI>40)。嚴(yán)重肥胖者在美國(guó)約有120萬人，病人遭受肥胖本身及醫(yī)學(xué)、心理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等因素的困擾，還有可能失業(yè)、高額保險(xiǎn)費(fèi)用。嚴(yán)重肥胖者通過飲食和行為調(diào)節(jié)治療無效。目前認(rèn)為較好的是手術(shù)療法，即通過腹腔鏡放置可調(diào)節(jié)的硅酮樹脂環(huán)(LASGB)，所適用的對(duì)象是BMI>40，年齡一般在18?50歲之間，肥胖穩(wěn)定期滿5年，飲食或藥物治療無效滿一年，了解手術(shù)操作并具有依從性，不嗜酒，無藥物依賴性，能接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及該手術(shù)的規(guī)定飲食。但該手術(shù)有嚴(yán)重的不適和不良反應(yīng)。DeMaria等人對(duì)該手術(shù)進(jìn)行了為期4年的減肥效果評(píng)價(jià)：在36名接受此手術(shù)的肥胖癥患者中，15名因?yàn)榀熜Р焕硐?、環(huán)泄漏及環(huán)滑動(dòng)將手術(shù)環(huán)取出。在剩余的21人中8名2年后因療效不理想不再接受治療，6例2年內(nèi)體重?zé)o變化不再治療，只有4人體質(zhì)指數(shù)降到35以下或減去了50%的多余體重。該手術(shù)的并發(fā)癥有食管擴(kuò)張、環(huán)泄漏、感染、侵蝕、環(huán)滑動(dòng)，在非裔美國(guó)人中體重減輕不理想常見［25］。從總體講目前手術(shù)治療的研究資料較少。肥胖治療現(xiàn)狀分析目前的肥胖治療多集中于抑制食欲，或抑制脂類物質(zhì)的吸收上，但這可引起人體有益成分的攝入不足，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的惡化，如抑制脂肪的吸收也會(huì)導(dǎo)致脂溶性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)—脂溶性維生素等的缺乏，從而會(huì)引起許多不良后果，人為補(bǔ)充，除了劑量及活性成分的有效性外，還會(huì)產(chǎn)生藥物的不良反應(yīng)，并且抑制了胰腺脂酶的活性，即使補(bǔ)充脂溶性維生素也難以吸收。正因?yàn)槿绱?，?guó)際上的許多學(xué)者都對(duì)目前的藥物治療提出質(zhì)疑。從目前各種治療方案來看，各種研究方案都缺乏對(duì)肥胖治療的系統(tǒng)性評(píng)估，以低能量飲食等作為研究的基礎(chǔ)條件，沒有以根本的發(fā)病率或死亡率作為研究結(jié)果，取而代之的是以平均體重短時(shí)減輕的kg數(shù)或減輕原體重的5%的人數(shù)多少［9］，目前還沒有能使發(fā)病率或死亡率發(fā)生根本性改變的中樞性藥物［8］。從研究較多的化學(xué)藥物治療來看，停止治療后，體重又會(huì)增加，長(zhǎng)時(shí)間用藥治療的效果不夠肯定，當(dāng)藥物大量使用時(shí)常出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，Hirsch在分析了目前肥胖的藥物治療后，認(rèn)為近期不可能出現(xiàn)為大眾接受的不良反應(yīng)少的特效減肥藥［8］；英國(guó)Glasgow大學(xué)Lean教授曾指出［26］，醫(yī)生在肥胖領(lǐng)域的研究策略不可信，這些策略來自于對(duì)用首類藥物，如苯丙胺類處理肥胖的一知半解。脂肪在生理學(xué)上作為人體的能量貯備之用，正常人體的能量貯存在一個(gè)固定水平,就是說人體的能量攝入和消耗處于一種平衡狀態(tài)。通過分析人體維持能量貯存在一個(gè)固定水平的系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)此系統(tǒng)復(fù)雜精妙，人體內(nèi)存在許多反饋機(jī)制，使人體處于一種平衡狀態(tài)，中樞在能量不足時(shí)發(fā)出攝食信號(hào)，當(dāng)能量飽和時(shí)則發(fā)出終止能量攝入的信號(hào)。所以肥胖的形成意味著這一平衡的破壞，在人體能量過剩時(shí)中樞還在發(fā)出攝食信息，因此肥胖不是簡(jiǎn)單的能量攝入大于消耗，即并非所謂的營(yíng)養(yǎng)過剩，而是人體代謝的生化機(jī)制的嚴(yán)重紊亂，表明人體自身的能量平衡機(jī)制已遭受破壞。肥胖的發(fā)生及消除必會(huì)伴有復(fù)雜生理生化機(jī)制的相應(yīng)改變。當(dāng)許多研究結(jié)果顯示出治療肥胖的希望時(shí)，肥胖發(fā)病機(jī)理也顯得越來越復(fù)雜。肥胖雖與許多疾病密切相關(guān)，但肥胖不是病因，而應(yīng)是多種因素共同作用的結(jié)果，對(duì)肥胖的清楚認(rèn)識(shí)有助于相關(guān)疾病的治療。肥胖的起病原因及發(fā)病機(jī)理究竟如何呢？為什么有很多疾病與肥胖伴隨發(fā)生？為什么leptin作為人體能量貯存信號(hào)失去了能量的平衡作用呢！肥胖在世界范圍內(nèi)如此高的及不斷增高的發(fā)病率必定有一個(gè)物質(zhì)基礎(chǔ)。一個(gè)好的理論觀點(diǎn)就是能夠涵蓋已有的研究成果，能解釋現(xiàn)在肥胖面臨的所有問題。在此作者提出肥胖發(fā)病機(jī)理假說。肥胖發(fā)生機(jī)理假說能量攝入大于消耗導(dǎo)致肥胖是一種現(xiàn)象，嚴(yán)格說是一個(gè)結(jié)果，對(duì)這種結(jié)果的發(fā)生原因用假說在此加以解釋。假說認(rèn)為：肥胖發(fā)生是由于人體缺乏一些必需的微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)—命名為“微量營(yíng)養(yǎng)素”，包括已知和未知的微量元素、維生素及一些對(duì)生命活動(dòng)產(chǎn)生活化、傳遞生命信息的少量活性物質(zhì)。這些微量營(yíng)養(yǎng)素可以是外源的，也可以是在外源基礎(chǔ)上通過人體的生理生化機(jī)制合成的。而微量營(yíng)養(yǎng)素不足及正常人體不需要的成分存在于體內(nèi)稱為“不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”。因?yàn)椤安涣紶I(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”，人體中樞發(fā)出攝食指令，以改善營(yíng)養(yǎng)狀況。然而由于微量營(yíng)養(yǎng)素在食物源上的濃度較低，攝食雖增加，微量營(yíng)養(yǎng)素在體內(nèi)濃度并未增加，隨體重增加其有效濃度反而降低。這樣中樞繼續(xù)發(fā)出攝食信號(hào)，構(gòu)成了惡性前饋(worseningfeedforward)，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生；另一方面，由于缺乏“微量營(yíng)養(yǎng)素”，人體對(duì)貯存能量(如脂肪)的利用能力下降。這應(yīng)是肥胖者很少有人能通過主動(dòng)節(jié)食達(dá)到減肥，體重超標(biāo)者還貪吃，以及肥胖者發(fā)生諸多相關(guān)疾病的原因。為什么會(huì)發(fā)生“不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)”呢？這就關(guān)系到生物一醫(yī)學(xué)一社會(huì)問題。作為生產(chǎn)力發(fā)展的標(biāo)志就是食物能在單位時(shí)間內(nèi)或單位面積內(nèi)產(chǎn)量越高越好。通過化學(xué)肥料、試劑、雜交技術(shù)使糧食產(chǎn)量大幅度提高，通過高效飼料、藥物及基因工程等手段可使作為人類食物源的動(dòng)物如雞、鴨、牛、羊、豬、魚、蝦等的能量攝入大于消耗，從而達(dá)到短時(shí)間內(nèi)快速育肥，產(chǎn)量增加，產(chǎn)值大大增加。人類曾注意到六六六、DDT等通過食物鏈積累到人體內(nèi)時(shí)就禁止其生產(chǎn)使用，今天的肥胖流行極可能是人類食物鏈的“肥胖效應(yīng)”的積累，食源上的化學(xué)成分及相關(guān)成分到了人體內(nèi)可同樣會(huì)產(chǎn)生使人體能量攝入大于消耗的效果。肥胖者產(chǎn)生的抗leptin作用及其高的血濃度提示了這樣信息。當(dāng)今人類的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)在追求高產(chǎn)，人類飼養(yǎng)的動(dòng)物性食物從海洋到陸地都在想方設(shè)法進(jìn)行快速育肥及增產(chǎn)。這樣的食物不可能含有與自然條件下低產(chǎn)量時(shí)等量的微量營(yíng)養(yǎng)素，而且一些化學(xué)成分隨著食物鏈進(jìn)入人體后，會(huì)產(chǎn)生一系列的生化效應(yīng)，影響到人體內(nèi)一些生命活性物質(zhì)的生成及正常人體的代謝活動(dòng)，破壞人體的能量平衡機(jī)制，使能量攝入大于消耗。人類的動(dòng)物性食源經(jīng)歷了“天然f家養(yǎng)f快速育肥”三步，今天人類自身體重也與之相適應(yīng)的增加，應(yīng)是生命進(jìn)化過程中的物質(zhì)環(huán)境改變所致。也許與人人含有癌基因一樣，人人都有可變?yōu)榉逝值倪z傳基礎(chǔ)，今天的物質(zhì)條件提供了肥胖基因表達(dá)的時(shí)空效應(yīng)。人類在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中，其生理機(jī)能與自然環(huán)境條件相適應(yīng)。在野生動(dòng)物世界里，我們看到獵狗追逐野兔，獅子捕食麋鹿，猿猴在樹上攀來跳去采食野果的情景，其食物是如此來之不易。在自然選擇的條件下，動(dòng)物的食物來自廣袤的大自然，在尋食過程中，自身代謝也得到改善，將體內(nèi)多余無效的成分代謝分解，在這樣條件下食物的營(yíng)養(yǎng)成分均衡，含有有害或無益的成分較少。今天人類的情形改變了，地球上人口劇增，基因工程、藥物、試劑不斷用于開發(fā)高產(chǎn)食物。條件改變，食物的營(yíng)養(yǎng)成分也隨之改變，如野山人參與人工種植品的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值不一樣，不同產(chǎn)地的同一種中藥材的有效成分有明顯差異，研究表明［27］，丹參市場(chǎng)品種丹參酮IIA百分含量為0.62%,而擬野生環(huán)境栽培的品種丹參酮IIA3.23%。然而人類的生理機(jī)能與生命世界緩慢演化的物質(zhì)環(huán)境相適應(yīng)，不能快速適應(yīng)這種急劇變化的物質(zhì)環(huán)境，而今日的生物基因技術(shù)使人類生存的物質(zhì)環(huán)境更變加快，從而引發(fā)人類產(chǎn)生肥胖及其相關(guān)疾病。近幾十年來歐美等國(guó)的肥胖發(fā)病率迅速增加，與其20世紀(jì)60?70年代以來開發(fā)的高產(chǎn)農(nóng)畜牧業(yè)技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)生的略顯滯后的生物效應(yīng)相一致。在此基礎(chǔ)上解釋運(yùn)動(dòng)等與肥胖的關(guān)系，多數(shù)是認(rèn)為現(xiàn)代人類各種舒適條件或懶惰造成肥胖。勞動(dòng)強(qiáng)度降低，運(yùn)動(dòng)減少能誘發(fā)肥胖，但更可能的是人的懶惰來自內(nèi)因，如2型糖尿病患者有抗胰島素作用，胰島素對(duì)葡萄糖不敏感，說明葡萄糖被人體可利用度降低。先是微量營(yíng)養(yǎng)素不足使人體乏力，產(chǎn)生懶惰，而后懶惰與肥胖就構(gòu)成了相互促進(jìn)。這可以解釋為什么眾人對(duì)肥胖保持高度警覺，還有很多的肥胖者及不斷增高的肥胖發(fā)病率，為什么體重超標(biāo)者不能堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)。盡管運(yùn)動(dòng)和健身活動(dòng)有益，最近的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，40%的美國(guó)人懶動(dòng)，即休閑時(shí)不能堅(jiān)持進(jìn)行鍛煉、體育活動(dòng)和體力勞動(dòng)［1］。有希望的治療方法顯然肥胖是一個(gè)生物—醫(yī)學(xué)—社會(huì)問題，對(duì)于肥胖應(yīng)從多個(gè)方面進(jìn)行預(yù)防治療，在愛護(hù)生態(tài)資源的同時(shí)，心理采取主動(dòng)，選取適當(dāng)飲食和保健運(yùn)動(dòng)，以避免不良后果的發(fā)生。Koplan和Dietx令人深信的建議：國(guó)家和以社區(qū)為基礎(chǔ)的公共衛(wèi)生的戰(zhàn)略措施，即在大眾水平上的預(yù)防肥胖是必需的［1］。對(duì)于肥胖治療，飲食和行為調(diào)節(jié)一直發(fā)揮著重要作用oRobinson在1996.9?1997.4間對(duì)198名3-4年級(jí)的小學(xué)生進(jìn)行分組對(duì)照研究，結(jié)果表明減少兒童看電視、錄像的時(shí)間，能顯著降低BMI［28］。Ludwig等人對(duì)美國(guó)5個(gè)地方的2909名18?30歲健康人進(jìn)行為期10年的研究表明［29］，高纖維飲食可降低血胰島素水平，高纖維飲食與心血管的危險(xiǎn)因素—過高體重、向心性肥胖、血壓升高、高甘油三酯血癥、低HDL-C和高LDL-C、高血纖維蛋白原成負(fù)相關(guān)。飲食和行為調(diào)節(jié)需要長(zhǎng)期堅(jiān)持下去才能發(fā)揮作用，在體育鍛練48小時(shí)后leptin水平有顯著變化，這些都有積極意義。除了這些正面的作用，沒有不良反應(yīng)，因此飲食和行為調(diào)節(jié)作為肥胖的預(yù)防治療值得推薦，并堅(jiān)持下去。中醫(yī)藥在“天人合一”的理論原則指導(dǎo)下，發(fā)展了整套的治病理論。因?yàn)橹嗅t(yī)藥傾向于遵從自然的生理，選用自然療法，具有藥食同源的特點(diǎn)，很多來自于大自然的藥材具有多種營(yíng)養(yǎng)及藥用成分，許多天然中藥材都有寶貴的營(yíng)養(yǎng)及藥用價(jià)值，具有調(diào)整人體不良營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的潛能，如槲皮素具有多方面的營(yíng)養(yǎng)與治療作用［30］，應(yīng)是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素之一。每味中藥都是一個(gè)復(fù)方，因此中醫(yī)是一種自然醫(yī)學(xué)，也是一種生態(tài)醫(yī)學(xué)，從而有助于解決肥胖這一“生物-醫(yī)學(xué)-社會(huì)”問題。中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥復(fù)方容易達(dá)到治病與營(yíng)養(yǎng)兼?zhèn)涞膬?yōu)點(diǎn)，通過改善人體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高人體生命活動(dòng)的動(dòng)力，及提高對(duì)已貯存能源的可利用度，因此從肥胖發(fā)生機(jī)理假說來講，中藥在治療肥胖方面具有一定優(yōu)勢(shì)。但中醫(yī)藥的一些研究需要進(jìn)一步增加系統(tǒng)性、嚴(yán)密性，中藥材也面臨著生態(tài)破壞及增產(chǎn)技術(shù)的污染。中醫(yī)藥對(duì)治療肥胖的進(jìn)一步研究，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥的潛力,并促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)科的發(fā)展。另外，中西藥結(jié)合治療也應(yīng)有一定的潛力，在服用化學(xué)藥物的同時(shí)，在服用適當(dāng)?shù)闹兴?，一方面用于減輕其反良反應(yīng)，另一方面改善人體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。這方面的研究有待于開展。肥胖不是簡(jiǎn)單的營(yíng)養(yǎng)過剩，而是營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良。肥胖是當(dāng)今社會(huì)的醫(yī)藥衛(wèi)生難題，盡管人類要征服肥胖還有很長(zhǎng)的路，但研究有重要意義，比如肥胖者的高Leptin水平可能有助于解釋高血壓、糖尿病、骨關(guān)節(jié)炎等的發(fā)病原因，從而有助于解決相關(guān)健康問題，有助于推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展。在現(xiàn)有媒介文化中，普遍追求苗條，宣傳刻意塑造出來（如刻意厭食）的模特，與人類現(xiàn)實(shí)相背，不利于大眾健康。Calle等人對(duì)1百萬美國(guó)人跟蹤14年對(duì)BMI與死亡率的調(diào)查統(tǒng)計(jì)表明，BMI在22.0?24.9內(nèi)死亡率最低［31］；對(duì)已有研究的結(jié)果的分析表明，特意減肥者的死亡率沒有降低［32］。嚴(yán)重的濫用和誤用藥物很值得引起注意。沒有關(guān)于該系統(tǒng)如何運(yùn)轉(zhuǎn)的全部知識(shí)，得到更多的是危害，而不是益處。治療必須面向眾人，適合于日常生活。而作為生物—醫(yī)學(xué)—社會(huì)問題是營(yíng)造一種健康的文化氛圍，以健康的心理、適當(dāng)?shù)娘嬍臣芭囵B(yǎng)各種良好的生活習(xí)慣，盡可能減少肥胖的發(fā)生，必要時(shí)在衛(wèi)生專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行合理的保健治療，從而保證得到體重減輕的益處，而不是害處。（致謝：復(fù)旦大學(xué)金山醫(yī)院院長(zhǎng)蔡則驥教授審閱本文，并提出修改意見，在此深表感謝！）參考文獻(xiàn)FontanarosaPB.Patients,Physicians,andWeightControl［J］.JAMA,1999,282（16）:1581-2.MustA,SpadanoJ,FieldAE,etal.Thediseaseburdenassociatedwithoverweightandobesity[J].JAMA,1999,282(16):1523-9.FlegalMD,CarrollRJ,KuczmarskiRJ,etal.OverweightandobesityintheunitedStates:prevalenceandtrends,I960?1994[J].IntJObesRelatMetabDisorder,1998,22:34-47.MokodadAH,SerdulaMk,BowmanBA,etal.ThespreadoftheobesityepidemicintheUnitedStates,1991-1998[J].JAMA,1999,282:1519-22ChinnS,RonaRJ.PrevalenceandtrendsinoverweightandobesityinthreecrosssectionalstudiesofBritishchildren,1974-94[J].BMJ,2001,322:24-26.賈偉平.肥胖及糖尿病防治中值得高度重視的問題[J],上海醫(yī)學(xué)，2003,26(1)：1?2.7方忠宏，徐紅冰.藥物治療肥胖的現(xiàn)狀及展望[J].上海醫(yī)藥,2000,21(6):31-2.HirschJ.Magicbulletforobesity[J].BMJ,1998,317:1136-8.ArterburnD,NoelPH.ObesityJ].BMJ,2001,322：1406-9[Medline].GABray,GLBlackburn,JMFerguson,etal.Sibutramineproducesdose-relatedweightloss[J].ObesityResearch,1999,7:189-198.KhanMA,HerzogCA,PeterJVSt,etal.Theprevalenceofcardiacvalvularinsufficiencyassessedbytransthoracicechocardiographyinobesepatientstreatedwithappetite-suppressantdrugs[J].NEnglJMed,1998,339:713-8.張淼，羅偉生.肥胖形成的飲食因素及中醫(yī)藥治療肥胖的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥研究,2003,16(2):54-56.李博萍，潘鏡章，韓超.減肥中藥及方劑的藥理研究進(jìn)展[J].中草藥，1999,30(7)：548-551.鮑榮琦.調(diào)脂湯治療高血脂癥32例[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，18(6)：373-374.李宗友.槲皮素和黃苓貳元對(duì)氧化修飾低密度脂蛋白的抑制作用[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊(cè)，1999,21(3):42.MontagueCT,FarooqiIS,WhiteheadJR,etal.Conventionalleptindeficiencyisassociatedwithearlyonsetobesityinhumans[J].Nature,1997,387:903-8.HeymsfieldSB,GreenbergAS,FujiokaK,etal.Recombinantleptinforweightlossinobeseandleanadultsrandomized,controlled,Dose-EscalationTrial[J].JAMA,1999,282(16):1568-75.TommaselliGA,DiCaroC,NolaB,etal.ChangesofLeptininmenopause[J].MinervaGinecol,2001,53(3):193-8[Medline].OliveJL,MillerGD.DifferentialeffectsofMaximal-andmoderate-intensityrunsonplasmaleptininhealthytrained