藥理學(xué) 胰島素和口服降血糖藥

胰島素和口服降血糖藥

INSULINANDTHEORALHYPOGLYCEMICS藥理學(xué)系本章教學(xué)大綱

1.掌握胰島素、磺酰脲類、雙胍類的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng);2.熟悉胰島素增敏藥、阿卡波糖、瑞格列奈的藥理作用與應(yīng)用。3.了解胰島素常用制劑的分類。

糖尿病:

是由胰島素分泌不足或相對(duì)不足引起一種代謝紊亂疾病。典型癥狀:多飲、多食、多尿、體力體重減輕并發(fā)癥:眼、腎、腦、心臟、神經(jīng)、皮膚急性并發(fā)癥:高滲性非酮癥糖尿病昏迷,酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥:1)動(dòng)脈粥樣硬化癥:

心/腦:冠心病;腦溢血或腦血栓

腎:糖尿病性腎病—腎功能衰竭

肢體:間歇性跛行,肢端壞疽等

視網(wǎng)膜:微血管病變—白內(nèi)障,失明。2)神經(jīng)病變:多發(fā)性周圍神經(jīng)病變—早期感覺異常,麻木,刺痛等,晚期運(yùn)動(dòng)障礙—肌萎縮及癱瘓。3)皮膚及其他:營(yíng)養(yǎng)不良性皮膚潰瘍或關(guān)節(jié)炎。急性細(xì)菌性感染,皮膚真菌感染,肺結(jié)核糖尿病的患病率

1.時(shí)間:逐年增高趨勢(shì)

2.人間:中老年人＞年輕人腦力＞體力超重、肥胖者＞正常者

3.空間:城市＞農(nóng)村富裕＞貧窮地區(qū)發(fā)達(dá)＞發(fā)展國(guó)家糖尿病的危險(xiǎn)因素1.飲食因素:熱能入超,脂肪攝入過(guò)多2.生理病理因素:年齡增大、妊娠;感染、高血脂、高血壓、心肌梗塞、創(chuàng)傷等是誘發(fā)因素。3.社會(huì)環(huán)境因素:經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá),生活富裕,體力活動(dòng)減少。節(jié)奏加快,競(jìng)爭(zhēng)激烈,應(yīng)激增多。4.遺傳因素:節(jié)約基因的產(chǎn)生Ⅰ型Ⅱ型胰島素治療胰島素受體臨床特點(diǎn)

酮癥酸中毒好發(fā)人群主要環(huán)境因素遺傳因素占糖尿病人數(shù)

必須依賴正常起病急癥狀明顯有兒童、青少年病毒感染遺傳易感性

5—10%

有時(shí)需要低或正常起病緩慢癥狀輕或無(wú)無(wú)中老年飲食、肥胖很強(qiáng)的家庭聚集性

85—90%

Ⅰ和Ⅱ型糖尿病特征比較糖尿病的綜合治療飲食治療

最基本的方法,首先采用,長(zhǎng)期堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)治療

提高胰島素敏感性糖尿病教育及心理治療

調(diào)整心態(tài)、樹立信心藥物治療病情監(jiān)測(cè)第一節(jié)胰島素(insulin)一來(lái)源與化學(xué)1來(lái)源:胰島素是胰島β-細(xì)胞分泌的一種多肽激素

2合成,化學(xué):

①胰島素原————→胰島素

(86肽無(wú)活性)(有活性)

②胰島素為51肽,A,B兩鏈,由兩條雙硫鍵連接

藥用胰島素是從牛、羊、豬等家畜的胰腺中提取的轉(zhuǎn)化酶|S|S||S|S||S|S|—COO—人胰島素分子一級(jí)結(jié)構(gòu)PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyrLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn302520191510711671189101520NH+3NH+3—OOCA鏈B鏈【機(jī)制】胰島素與膜受體結(jié)合,激活第二信使,產(chǎn)生甘油二酯(DAG),三磷酸肌醇(IP3),進(jìn)行胞內(nèi)雙信使調(diào)控。細(xì)胞漿:IP3→絲氨酸蛋白激酶和磷酸酶相互作用調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種酶、底物及蛋白質(zhì)的磷酸化,去磷酸化。細(xì)胞膜DAG↑葡萄糖,aa轉(zhuǎn)運(yùn)↑PKC→Na+-K+-ATP酶↑→Na+-H+交換二藥理作用1對(duì)糖代謝的作用

①增加葡萄糖的利用;

A胰島素提高細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的通透性。

B胰島素能促進(jìn)葡萄糖的酵解與氧化。如:葡萄糖激酶(肝內(nèi))已糖激酶(肝外)磷酸果糖激酶丙酮酸脫氫酶

C

胰島素還可促進(jìn)糖原合成。

②抑制糖異生及抑制肝糖原分解【藥理作用】2對(duì)脂肪代謝的影響(糖尿病脂肪分解太多)

①抑制脂肪的分解(抑制脂肪酶的活性)

②促進(jìn)脂肪的合成(脂肪酸合成脂肪)重癥糖尿病脂肪分解加快，酮體生成增多超過(guò)利用而積聚時(shí)，血中酮體堆積，酮癥酸中毒。3對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響:

①促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成(促進(jìn)氨基酸的活化、轉(zhuǎn)錄過(guò)程)

②抑制肝臟對(duì)蛋白質(zhì)的分解。4促生長(zhǎng)作用:

生長(zhǎng)激素和性激素對(duì)蛋白合成的促進(jìn)作用只有在胰島素存在時(shí)才表現(xiàn)出來(lái),這一點(diǎn)在胎兒生長(zhǎng)、器官發(fā)生及組織修復(fù)or再生時(shí)尤其重要。5促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

細(xì)胞外K+↓,細(xì)胞內(nèi)K+↑三臨床應(yīng)用1糖尿病的治療:①重型:胰島素依賴性糖尿病患者。

②輕、中型患者經(jīng)飲食控制及口服降糖藥治療無(wú)效者

③伴有合并癥的患者。④外科手術(shù)前后,分娩期。2.酮癥酸血癥及糖尿病昏迷的治療

3.非糖尿病應(yīng)用①高血鉀癥的治療

急慢性腎功能不全,大面積燒傷,擠壓綜合征,鉀鹽輸入過(guò)多,都可使血K+↑

胰島素可使K+進(jìn)入細(xì)胞,血鉀↓。②急性心梗時(shí)的心律不齊(細(xì)胞內(nèi)缺K+)

臨床上常用葡萄糖、胰島素、KCl組成極化液GIK用以防治心梗時(shí)的心律失常(又可減少缺血心肌中的游離脂肪酸)。③胰島素休克——精神分裂癥;④小劑量胰島素(5~10u)+葡萄糖——營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、胃下垂等。⑤皮下注射15u胰島素+iv500ml葡萄糖——乙醇中毒(加速氧化)四不良反應(yīng)1全身反應(yīng)(1)低血糖—最常見,以正規(guī)胰島素多見(降糖過(guò)快)一般由于給藥劑量過(guò)大or沒(méi)及時(shí)進(jìn)食or進(jìn)食過(guò)少or運(yùn)動(dòng)過(guò)量,癥狀與血糖水平有關(guān)(正常4.4~6.6mmol/L)3.9~4.4mmol/L:饑餓感、出汗、心跳↑2.8~3.9mmol/L:手足顫抖、頭暈、遲鈍、共濟(jì)失調(diào)<2.2mmol/L:抽搐、低血糖昏迷、休克→死亡。①用藥前告訴病人藥物低血糖反應(yīng)及防治措施。(口袋里放糖or餅干)②根據(jù)情況及時(shí)調(diào)整劑量(血糖檢測(cè))6點(diǎn)血糖(早餐前,餐后2h,午餐前,晚餐前,睡前,凌晨2點(diǎn))治療:輕癥口服糖水或葡萄糖重癥立即iv50%葡萄糖

注意:(注意與高血糖昏迷鑒別診斷,酮癥酸中毒,高滲性非酮癥酸中毒,糖尿病合并乳酸中毒)異體蛋白反應(yīng)(牛胰島素多見)(2)過(guò)敏反應(yīng)

輕微皮膚反應(yīng)少數(shù)血管神經(jīng)性水腫偶見過(guò)敏性休克(3)胰島素性水腫水鈉滯留

胰島素促進(jìn)腎小管回吸收鈉有關(guān),稱為胰島素水腫。出現(xiàn)顏面與四肢水腫,通常數(shù)日內(nèi)可自行吸收。(4)屈光失常血糖迅速下降,影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓,使晶狀體內(nèi)水分逸出而屈光率下降,發(fā)生遠(yuǎn)視

.2.局部反應(yīng):(1)注射部位紅腫,發(fā)熱,硬結(jié)。

多見于中性魚精蛋白鋅胰島素(NpH)或魚精蛋白鋅胰島素(PZI)初治期數(shù)周內(nèi),由于含有蛋白質(zhì)等所致,改變部位自行消失,不影響療效。(2)注射部位皮下脂肪萎縮或增生。脂肪萎縮成凹陷性皮脂缺失,多見于女青年及小兒大腿、腹壁等;皮下組織增生成硬塊,多見于男性臀部等,有時(shí)呈麻木刺痛,可影響吸收,須更換部位保證治療。3耐受性

急性:應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn),因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)激素增多①血中抗胰島素物質(zhì)↑

②妨礙葡萄糖攝取、利用慢性:停藥后再用藥出現(xiàn)。

①產(chǎn)生胰島素抗體,胰島素受體抗體②胰島素受體下調(diào)③血中抗胰島素物質(zhì)↑耐受性處理方案:①改用單組分人胰島素可明顯減少抗體產(chǎn)生,緩解抗藥性;②試改用口服抗糖尿病藥物及其相互的聯(lián)合;③在抗體濃度明顯增高的患者,必要時(shí)可試服強(qiáng)的松急性耐受病例:肺炎休克患者,深昏迷24小時(shí)以上,搶救過(guò)程中數(shù)次查血糖均在38.85~44.4mmol/L,采取抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等措施,同時(shí)iv常規(guī)胰島素50-60u,皮下40u,最后一次400u加入10mlNaCl加快靜脈推注,但血糖仍為44.4mmol.L,病人搶救無(wú)效死亡。說(shuō)明:病人產(chǎn)生了急性耐受,超大劑量幾乎無(wú)作用,但如果病人能夠度過(guò)休克關(guān),癥狀改善后,耐受性也會(huì)消除。【藥物相互作用】①噻嗪類、速尿、氯甲苯噻嗪(降壓藥)能抑制內(nèi)源性胰島素的分泌。應(yīng)增加劑量。②GC、Adr、β受體激動(dòng)劑升高血糖,拮抗胰島素作用③β-受體阻斷劑阻斷低血糖時(shí)的代償性升血糖作用,掩蓋心率加快等早期低血糖癥狀,有引起嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn),最好不要同用。④口服降糖藥、水楊酸鹽、單胺氧化酶抑制劑、奧曲肽、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、同化激素以及磺胺類藥物能加強(qiáng)胰島素的作用。⑤乙醇能抑制糖異生,減少肝臟葡萄糖輸出,應(yīng)用胰島素的病人大量飲酒可致嚴(yán)重的低血糖,甚至死亡。五體內(nèi)過(guò)程1口服無(wú)效(消化酶破壞),皮下注射。2在酸性溶液較穩(wěn)定,微堿性液中不穩(wěn)定。

3

t1/2,9-10min,維持?jǐn)?shù)小時(shí)。

主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵,再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸,或被腎胰島素酶直接水解

4延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間,制成中、長(zhǎng)效制劑

用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合,提高等電點(diǎn)(7.3);加入微量鋅使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑,不可靜脈注射六胰島素制劑分類藥物注射途徑作用時(shí)間(h)給藥時(shí)間開始高峰維持短效正規(guī)胰島素(regularinsulin)靜脈皮下立即0.52急救0.5-12-36-8餐前0.5h,3-4次/日①溶解度高;②iv

、

im、ih,適用重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者③ih,起效迅速,作用時(shí)間短（一）胰島素制劑及其作用時(shí)間胰島素制劑及其作用時(shí)間分類藥物注射途徑作用時(shí)間(h)給藥時(shí)間開始高峰維持早餐或晚餐前1h,1-2次/日中效低精蛋白鋅胰島素neutralprotaminehagedorn,NPHih2-4

8-1218-24慢胰島素;中性魚精蛋白鋅胰島素;諾和靈N;優(yōu)泌靈N胰島素制劑及其作用時(shí)間分類藥物注射途徑作用時(shí)間(h)給藥時(shí)間開始高峰維持精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsulin,PZI

ih3-614-2024-36早餐或晚餐前1h,1次/日長(zhǎng)效特慢鋅胰島素;

魚精蛋白鋅胰島素由超量魚精蛋白鋅吸附短效胰島素形成的緩釋劑,近乎中性,注射后逐漸釋出胰島素,不能靜脈給藥,因精蛋白有抗原性1.化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)與人體提取的胰島素完全一樣。2.作用機(jī)制、臨床應(yīng)用等均與注射用普通胰島素相同。3.沒(méi)有異體抗原性,使用更加安全。4.注射胰島素有創(chuàng)傷性,臨床上病人依從性較差。口服胰島素克服上述不足。（二）人胰島素類似物1.速效胰島素類似物

①常規(guī)胰島素起效時(shí)間是30min(餐前30min注射),速效胰島素類似物是10min,患者在注射后可立即進(jìn)食,提供了更快、更方便的選擇;②模擬了人生理性的胰島素分泌模式,能快速起效并快速恢復(fù),能更好地控制餐后血糖水平;③藥物吸收較穩(wěn)定,在個(gè)體內(nèi)的變化以及個(gè)體間的差異較小。代表藥:門冬胰島素、賴脯胰島素門冬胰島素(insulinaspart)第一個(gè)重組超短效胰島素將人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代而成,通過(guò)電荷排斥效應(yīng)阻止胰島素單體或二聚體的自我聚合過(guò)程?！舅幚碜饔谩客ㄟ^(guò)與脂肪和肌細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合,促進(jìn)葡萄糖的攝取,抑制葡萄糖從肝臟的釋放,進(jìn)而起到降低血糖的作用?！九R床應(yīng)用】ih持續(xù)性泵入治療,起效迅速,餐前或餐后立即注射?！倔w內(nèi)過(guò)程】Ih,5~15min起效,Tmax為52min,Cmax為41mU/L,1~2h作用最強(qiáng),可維持4~5h?！静涣挤磻?yīng)】低血糖反應(yīng)。

賴脯胰島素(insulinlispro)

通過(guò)顛倒人胰島素B鏈28位、29位脯氨酸和賴氨酸的順序。1.ih,15min起效,達(dá)峰30~60min,持續(xù)2~4h,故吸收快、起效快、峰效應(yīng)早及持續(xù)時(shí)間短。餐前、進(jìn)餐時(shí)或餐后15min內(nèi)應(yīng)用。2.胰島素峰值高,總體血糖控制較好,低血糖事件發(fā)生少,使餐時(shí)血糖替代治療,順應(yīng)性好,可減少注射傳統(tǒng)胰島素飯后早期高血糖及后期低血糖的現(xiàn)象。2.超長(zhǎng)效胰島素類似物

用于24h長(zhǎng)期控制。甘精胰島素(insulinglargine)是在人胰島素B鏈的C端加上兩個(gè)帶正電荷的精氨酸殘基,在A鏈21位以電荷為中性的甘氨酸替代對(duì)酸敏感的天冬酰胺,從而可在酸性環(huán)境中保持穩(wěn)定,顯著延長(zhǎng)其活性。【新的給藥方法】1.鼻腔植入法將胰島素小片植入患者鼻腔,使之緩慢釋放胰島素,可維持幾天或幾周藥效。

2.關(guān)閉環(huán)系統(tǒng)(closed-loopsystems)為一小型胰島素釋放裝置,這種裝置可根據(jù)體內(nèi)血糖水平調(diào)節(jié)給藥的劑量和速度,其中包括葡萄糖傳感裝置、微型計(jì)算機(jī)、泵和胰島素儲(chǔ)存庫(kù)。

3.開放環(huán)系統(tǒng)(open-loopsystems)

以血糖的監(jiān)測(cè)來(lái)調(diào)節(jié)常用劑量,采用皮下注射給藥方法,能很好的控制血糖水平。第二節(jié)

口服降血糖藥1.促胰島素分泌藥磺酰脲類:甲磺丁脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖非磺酰脲促胰島素分泌類瑞格列奈胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑和二肽基肽酶抑制劑依克那肽2.胰島素增敏劑噻唑烷二酮類曲格列酮雙胍類苯乙雙胍、二甲雙胍其他胰島素增敏劑

脂肪酸代謝干擾劑3.葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖4.胰淀粉樣多肽類似物普蘭林肽5.醛糖還原酶抑制劑:依帕司他(一)磺酰脲類

劑量半衰期作用持續(xù)最大劑量代謝產(chǎn)物

(mg)(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))(mg)

第一代

甲磺丁脲

5004-56-103000弱活性

氯磺丙脲

100 3624-72500強(qiáng)活性

第二代

格列吡嗪

52-416-2430無(wú)活性

格列本脲

2.510-1616-2415中度活性格列喹酮301-28180無(wú)活性

格列美脲

19168無(wú)活性

第三代格列齊特

8010-1224320無(wú)活性一促胰島素分泌藥機(jī)制:與胰島B細(xì)胞膜磺酰脲受體結(jié)合→抑制ATP敏感的鉀通道(KATP)膜除極化→激活電壓依賴性鈣通道→胞外Ca2+內(nèi)流→胞內(nèi)游離Ca2+↗→觸發(fā)胞吐作用及胰島素釋放一藥理作用1降血糖作用

⑴對(duì)胰腺的作用:直接刺激胰島β-細(xì)胞分泌胰島素

本類藥物對(duì)正常人和胰島功能未完全喪失者有降糖作用,而對(duì)Ⅰ型病人or胰腺切除者無(wú)效.⑵對(duì)胰腺外組織:

①增加組織對(duì)胰島素的反應(yīng),肝糖原合成酶↑→糖原合成↓→↓糖原分解

②靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目及敏感性↑

③增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、利用

④胰島素和生長(zhǎng)抑素↑→間接抑制胰高血糖素。2水排泄的影響

促進(jìn)抗利尿激素分泌和增強(qiáng)其作用,故有抗利尿的作用。但可能產(chǎn)生稀釋性低血鈉癥對(duì)病人不利。氯磺丙脲格列本脲3對(duì)凝血功能的影響

達(dá)美康:能減弱血小板粘附力,刺激纖溶酶原的合成?；謴?fù)纖溶活力;降低微血管對(duì)血管活性胺的敏感性,對(duì)預(yù)防or減輕糖尿病人微血管并發(fā)癥有一定意義。二臨床應(yīng)用1糖尿病:用于Ⅱ型的輕、中型。胰島功能未完全喪失者,65~75%療效好。有胰島素抵抗性者,刺激內(nèi)源性胰島素分泌,增強(qiáng)胰島素作用。2尿崩癥:增加腎小管對(duì)抗利尿素的敏感性

3對(duì)凝血功能的影響：預(yù)防或減輕糖尿病患者微血管并發(fā)癥有一定作用。三不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉2過(guò)敏反應(yīng)

皮疹、蕁麻疹、光敏性皮炎

3持久性的低血糖癥

較嚴(yán)重(氯磺丙脲)。4其它：膽汁淤滯性黃疸、粒細(xì)胞減少等;精神錯(cuò)亂、眩暈、共濟(jì)失調(diào)(氯磺丙脲)等。5藥物失效:早期失效:(1-6個(gè)月)飲食控制不好,胰島細(xì)胞受損。晚期失效:(1~2年)對(duì)于“繼發(fā)性失效”原因多種(如:飲食不當(dāng),合并用藥,并發(fā)癥,胰島β細(xì)胞抗體產(chǎn)生等)

格列吡嗪1.第二代磺酰脲類降糖藥,降糖作用為甲磺丁脲(D860)的100倍。2.↓甘油三酯,↑高密度脂蛋白水平,改善脂代謝,有利于預(yù)防動(dòng)脈硬化。3.口服,起效快,30min起效,1-2.5h達(dá)高峰,持續(xù)24h,t1/2為2-4h。4.較少發(fā)生低血糖。格列齊特(gliclazide,達(dá)美康)1.第三代磺酰脲類藥,溫和,為D860的10-20倍,適于老年患者。2.↓血小板粘附與聚集,加速纖維蛋白溶解,消除微血栓,對(duì)糖尿病微血管病有防治作用。3.OP,30’起效,2-6h高峰,持續(xù)24h,t1/210-12h。4.患者耐受性好,偶有頭暈、惡心、腹痛與皮疹,劑量過(guò)大也可致低血糖反應(yīng)?！安蜁r(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”

機(jī)制:通過(guò)與特異性受體結(jié)合,阻斷β細(xì)胞KATP通道,增加鈣內(nèi)流。刺激胰島分泌胰島素,模仿胰島素的生理分泌。作用特點(diǎn):快15’起效,1h達(dá)峰值,t1/21h,降餐后血糖,快、較強(qiáng)、短。餐前用藥

應(yīng)用:II型低血糖:較磺酰脲類藥物少見。代表藥物:瑞格列奈,那格列奈(二)非磺酰脲促胰島素分泌類(三)胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑和二肽基肽酶抑制劑其適應(yīng)證：?jiǎn)斡枚纂p胍、磺酰脲類制劑或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的糖尿病患者。

胰高血糖素樣肽-1是腸黏膜上的神經(jīng)內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的一種腸降血糖素

依克那肽是長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。通過(guò)長(zhǎng)效激動(dòng)GLP-1受體,在不引起低血糖和體重增加的基礎(chǔ)上治療2型糖尿病。1.胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑

2.二肽基肽酶抑制劑（DPP-4抑制劑）

二肽基肽酶Ⅳ：能夠迅速裂解和失活腸促胰島素,神經(jīng)肽和細(xì)胞因子。①DPP-4抑制劑可增強(qiáng)這些物質(zhì)生物活性,從而降低空腹和餐后的葡萄糖濃度及糖化血紅蛋白水平,改善胰島素敏感性和β細(xì)胞功能.②DPP-4抑制劑促進(jìn)粒細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生,刺激骨髓增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量。二胰島素增敏劑(一)噻唑烷二酮類代表藥物曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體(peroxisomalproliferatorsactivatedreceptorγ,PPARγ),調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄,增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成,增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn),從而改善胰島素耐受及發(fā)揮降血糖作用?！舅幚碜饔谩孔饔冒l(fā)揮須胰島素存在。常與胰島素或其他口服降糖藥合用1.改善胰島素耐受空腹血糖、餐后血糖、血漿游離脂肪酸水平明顯降低,降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素耐受。

2.改善脂肪代謝紊亂

顯著降低Ⅱ型糖尿病患者甘油三酯,增加總膽固醇和HDL-C的水平。3.改善胰島β細(xì)胞功能減少細(xì)胞死亡來(lái)阻止胰島β細(xì)胞的衰退,增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素含量。4.防治并發(fā)癥

抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生,抗動(dòng)脈粥樣硬化?！九R床應(yīng)用】

用于胰島素耐受和Ⅱ型糖尿病?！静涣挤磻?yīng)】

1.安全性

該類藥物具有良好的安全性和耐受性,低血糖發(fā)生率低。2.副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。3.嚴(yán)重反應(yīng)

曲格列酮對(duì)極少數(shù)病人具有肝毒性,引起肝功能衰竭甚至死亡,(二)雙胍類二甲雙胍（甲福明、降糖片）丁雙胍（丁福明）苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）——有些國(guó)停用。苯乙雙胍二甲雙胍丁雙胍一藥理作用1.降血糖

①促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取、利用

②增強(qiáng)組織中糖的無(wú)氧酵解

③抑制腸道吸收葡萄糖

④抑制肝糖原異生

⑤對(duì)抗血液中升高血糖的物質(zhì):胰高血糖素,生長(zhǎng)激素,皮質(zhì)激素等特點(diǎn):①對(duì)正常人幾乎沒(méi)有降糖作用

②對(duì)糖尿病人有效

③對(duì)胰島功能完全喪失者有效

2.抑制腸道VB12吸收→體重減輕3.降血脂(延緩并發(fā)癥)降低甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL。二臨床應(yīng)用

輕重均可

輕癥尤適用于肥胖及單純控制飲食無(wú)效者；與胰島素或磺酰脲類合用于中、重度2型糖尿病。三不良反應(yīng)

1消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉2乳酸性酸血癥

增加糖尿的酵解而不增加有氧氧化,死亡率高達(dá)50%。(三)其他胰島素增敏劑脂肪酸代謝干擾劑游離脂肪酸葡萄糖氧化↓,糖原異生↑↓外周組織對(duì)葡萄糖的利用血糖↑,胰島素抵抗↑脂肪酸代謝干擾劑依托莫司通過(guò)抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ而明顯減少NIDDM患者的脂肪酸氧化,增加葡萄糖的利用、降低血糖,還可降低血脂和對(duì)抗酮血癥。對(duì)1、2型糖尿病均有效。

制劑:阿卡波糖(acarbose)

1競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶,延遲蔗糖、糊精、麥芽糖等多糖分解為單糖,并在腸道的吸收產(chǎn)生葡萄糖減慢。三、葡萄糖苷酶抑制劑2降低病人餐后血糖,對(duì)空腹