藥理學(xué) 第30章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

作用于血液及內(nèi)臟系統(tǒng)藥物醫(yī)科大學(xué)藥理教研室內(nèi)容第30章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物第31章作用于呼吸系統(tǒng)的藥物第32章作用于消化系統(tǒng)的藥物第34章影響自體活性物質(zhì)的藥物第37章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第38章甲狀腺激素和抗甲狀腺藥第39章胰島素及口服降血糖藥2第30章作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem3概述血液系統(tǒng)的重要性血液的流動性精確動態(tài)平衡抗凝血纖溶凝血抗纖溶4凝血亢進(jìn)，抗凝或纖溶減弱血栓形成凝血抗纖溶抗凝血纖溶5凝血抗纖溶抗凝血纖溶凝血低下，抗凝或纖溶增強(qiáng)出血傾向促凝血藥

抗血栓藥6

血小板聚集凝血途徑激活

纖維蛋白形成血栓形成過程纖維蛋白溶解藥抗凝血藥抗血小板藥物7本章內(nèi)容抗凝血藥抗血小板藥纖維蛋白溶解藥促凝血藥作用于造血系統(tǒng)的藥物血容量擴(kuò)充藥抗血栓藥8第一節(jié)抗凝血藥

Anticoagulants是一類干擾機(jī)體過程，而阻止血液凝固的藥物。生理性凝血9生理性凝血一系列凝血因子經(jīng)蛋白酶水解活化的級聯(lián)反應(yīng)過程。分內(nèi)、外源性兩種凝血途徑。有三階段。10ⅨⅪⅪaⅫⅩⅫaⅩ凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢa纖維蛋白多聚體血管內(nèi)皮損傷組織損傷ⅦaⅢCa2＋PLⅧaCa2＋PLⅨaⅤaCa2＋PLⅩaⅦ

PKKa11第一階段第二階段第三階段常用的抗凝血藥凝血酶間接抑制藥肝素（heparin）,低分子量肝素（LMWH）維生素K拮抗藥凝血酶直接抑制藥阿加曲班，水蛭素體外抗凝藥枸櫞酸鈉（sodiumncitrate）香豆素類（coumarin）12來源：最初取自肝，故名。內(nèi)源性肝素分布廣泛。藥用肝素從豬腸粘膜和豬、牛肺中提得。一、肝素（Heparin）13黏多糖硫酸酯普通肝素的分子量：3～30kD強(qiáng)酸性帶有負(fù)電荷

肝素2.

化學(xué)結(jié)構(gòu)143.體內(nèi)過程口服無效,多采用靜脈給藥t1/2為1-2h肝素154.藥理作用與機(jī)制抗凝作用：肝素16XIIXIIaXIXIaIXaXa組織損傷TFIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白VIIIaVIIaVa肝素VII抗凝血酶III(ATIII)XIX內(nèi)源性途徑外源性途徑Ca2+Ca2+PLCa2+PL174.藥理作用與機(jī)制抗凝作用：增強(qiáng)抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII)的活性，加速IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa等的滅活。肝素18Ⅺa

SerⅩaSerⅫaSerⅡaSerⅨaSerATIIIArg+Lys++生理性抗凝19肝素肝素ⅫaSerⅨaSerⅪa

SerXaSerⅡaSer肝素的作用機(jī)制ATIIIArg+LysATIIILys+Arg++1000倍!!!20Xa戊糖序列ATIIIATIII凝血酶(IIa)普通肝素肝素對凝血酶的滅活必須要與ATIII及凝血酶形成三聯(lián)復(fù)合物，而對Xa的滅活只需與ATIII結(jié)合即可214.藥理作用與機(jī)制抗凝作用：激活肝素輔助因子Ⅱ（HCⅡ）促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活抑制血小板聚集肝素224.藥理作用與機(jī)制抗動脈粥樣硬化作用

降血脂保護(hù)動脈內(nèi)皮細(xì)胞抗平滑肌細(xì)胞增殖抗炎作用肝素235.臨床應(yīng)用防治血栓栓塞性疾病彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）早期體外抗凝肝素246.不良反應(yīng)自發(fā)性出血：最常見處理：如輕度過量，停藥即可；

出血嚴(yán)重，緩慢靜注硫酸魚精蛋白預(yù)防：

嚴(yán)密監(jiān)測凝血時間或部分凝血活素時間。肝素256.不良反應(yīng)血小板減少癥（HIT）過敏反應(yīng)其他：如長期應(yīng)用可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松。肝素26抗凝特點：作用強(qiáng)大、迅速口服不吸收，靜脈給藥。體內(nèi)、體外均有抗凝作用。肝素27物理：過濾化學(xué)：解聚酶學(xué):酶解二、低分子量肝素

（Lowmolecularweightheparin,LMWH）切碎普通肝素平均相對分子質(zhì)量：1000~200028二、低分子量肝素

（Lowmolecularweightheparin,LMWH）切碎普通肝素平均相對分子質(zhì)量：1000~2000ATIIIATIIIATIII低分子量肝素29不同長度肝素分子的抗Xa與抗凝血酶活性肝素抗Xa因子和抗凝血酶(IIa)活性隨分子量的變化而變化30生物利用度高、半衰期長，皮下注射抗血栓作用較強(qiáng)：

對ATⅢ親和力高，對Xa選擇性抑制作用強(qiáng)。出血并發(fā)癥少：

對IIa抑制作用弱，且不宜致血小板減少。低分子量肝素31低分子量肝素依諾肝素(enoxaparin)替地肝素(tedelparin)32三、香豆素類(Coumarin)33三、香豆素類(Coumarin)醋硝香豆素4-羥基香豆素華法林雙香豆素34體內(nèi)過程：吸收快而完全，口服抗凝藥血漿蛋白結(jié)合率高，t1/2

為10-60h能通過胎盤屏障經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄香豆素類35藥理作用與機(jī)制：主要通過拮抗維生素K而發(fā)揮抗凝作用。香豆素類36凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)成熟的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氫醌型VitaminK環(huán)氧型VitaminKγ羧化酶環(huán)氧還原酶香豆素類藥物香豆素類抗凝機(jī)制37抗凝特點：起效慢，作用持久口服有效體內(nèi)抗凝有效，體外無效。過量出血，用維生素K對抗。香豆素類38臨床應(yīng)用：防治血栓栓塞性疾病預(yù)防術(shù)后血栓形成香豆素類39不良反應(yīng)：出血：最常見表現(xiàn)防治措施：嚴(yán)密觀察凝血酶原時間輕度出血者減量或停藥可以緩解中度或重度出血者給予維生素K香豆素類40不良反應(yīng)：其他胃腸反應(yīng)、粒細(xì)胞增多;華法林可能致肝損害，致畸香豆素類41藥物相互作用：能增強(qiáng)本類藥作用的藥物有：

某些非甾體抗炎藥、廣譜抗生素等。能減弱本類藥作用的藥物有：

肝藥酶誘導(dǎo)劑。香豆素類42四、凝血酶直接抑制藥

阿加曲班（Argatroban）

結(jié)合于凝血酶的催化部位，抑制其蛋白水解作用。水蛭素（Hirudin）

特異性地與凝血酶結(jié)合，形成1:1的復(fù)合物，使凝血酶被滅活。43其酸根與Ca2+可形成難解離的可溶性絡(luò)合物，導(dǎo)致血中Ca2+濃度降低。體外抗凝藥（血制品保存）。大量輸血或輸血過快時注意五、枸櫞酸鈉

(Sodiumcitrate)

44比較三種常用抗凝血藥物肝素雙香豆素枸櫞酸鈉抗凝機(jī)制加強(qiáng)ATIII對凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的滅活拮抗維生素K對凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化絡(luò)合Ca2+體內(nèi)外抗凝體內(nèi)，體外體內(nèi)體外作用迅速，強(qiáng)大，短暫緩慢，溫和，持久體內(nèi)過程口服無效，靜脈注射口服有效過量解救硫酸魚精蛋白維生素K鈣劑45第二節(jié)抗血小板藥

Plateletinhibitors46GPⅡb/Ⅲa受體活化血小板聚集并結(jié)合纖維蛋白原---阿司匹林噻氯匹定阿伯西馬抗血小板藥血管損傷，膠原暴露

血小板粘附、釋放

TXA2ADP

47抑制血小板代謝的藥物阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物----噻氯匹定血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥----阿伯西馬抗血小板藥分類48TXA2合成酶（血小板）花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2腺苷酸環(huán)化酶(AC,血小板)促進(jìn)血小板聚集ATP5’-AMP抑制血小板聚集(-)腺苷酸環(huán)化酶(AC)cAMPPGI2合成酶（血管內(nèi)皮）阿司匹林(-)依前列醇環(huán)氧酶(+)PDEcAMP雙嘧達(dá)莫(-)利多格雷(-)(-)(-)(+)(+)491.阿司匹林(Aspirin),環(huán)氧酶抑制劑應(yīng)用注意：小劑量

2.利多格雷(Ridogrel),強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度的TXA2受體阻斷劑3.依前列醇

(Epoprostenol),腺苷酸環(huán)化酶活化藥4.雙嘧達(dá)莫

(Dipyridamole),磷酸二酯酶抑制藥一、抑制血小板代謝的藥物50二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物

噻氯匹定(Ticlopidine)

選擇性地干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化主要用于防治動脈血栓栓塞性疾病尤其適用于不宜使用阿司匹林治療的患者51三、血小板膜糖蛋白受體阻斷藥

阿伯西馬(阿昔單抗，abciximab)

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥，阻止血小板和纖維蛋白原相結(jié)合，抑制血小板聚集

52凝血系統(tǒng)抗凝、纖溶系統(tǒng)血栓栓塞性疾?。究鼓幙寡“逅幦芩ㄋ?3第三節(jié)

纖維蛋白溶解藥

Fibrinolytics

54纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(+)(+)纖維蛋白溶解藥(+)55一代纖溶藥全身纖溶作用鏈激酶(streptokinase，SK)尿激酶(urokinase，UK)二代纖溶藥對血栓具有選擇性阿尼普酶(anistreplase)組織型纖溶酶原激活物(t-PA)常用纖維蛋白溶解藥56一、鏈激酶(STREPTOKINASE，SK)從C組β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提得的一種非酶性蛋白質(zhì)。SK與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，促使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶而溶栓?？乖?7鏈激酶＋纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解系統(tǒng)和藥物作用部位纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(+)(+)纖溶酶原58一、鏈激酶(STREPTOKINASE，SK)從C組β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提得的一種非酶性蛋白質(zhì)。SK與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，促使纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶而溶栓?？乖赃x擇性低,易出血59鏈激酶治療血栓栓塞性疾病,尤對新鮮血栓效果好。心肌梗死早期治療臨床應(yīng)用：60二、尿激酶(UROKINASE,UK)尿激酶是從人尿中分離得來的一種糖蛋白。UK可直接激活纖溶酶原，促使其變?yōu)槔w溶酶而溶栓。無抗原性61纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白溶解系統(tǒng)和藥物作用部位纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物尿激酶(+)(+)62二、尿激酶(UROKINASE,UK)尿激酶是從人尿中分離得來的一種糖蛋白。UK可直接激活纖溶酶原，促使其變?yōu)槔w溶酶而溶栓。主要用于對SK過敏者。無抗原性選擇性低,易出血63第一代纖維蛋白溶解藥

鏈激酶（Streptokinase）尿激酶（Urokinase）來源機(jī)制應(yīng)用不良反應(yīng)特點缺點與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶C組β-溶血性鏈球菌血栓栓塞性疾病出血，過敏反應(yīng)早期使用；鏈球菌感染過的患者須首劑量加倍人尿中分離直接激活纖溶酶原選擇性差出血對鏈激酶過敏者可用64三、阿尼普酶(ANISTREPLASE)是鏈激酶與乙?；w溶酶原形成的復(fù)合物。進(jìn)入血液后逐漸去乙?；患せ钐攸c：t1/2較長，選擇性高。65四、組織型纖溶酶原激活劑

(TISSUSE-TYPEPLASMINOGENACTIVATOR,t-PA)1984年用DNA重組技術(shù)合成獲得成功與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶而溶栓。溶栓作用較強(qiáng)，快，再通率及再灌注率高,副作用小。66第二代纖維蛋白溶解藥

阿尼普酶（Anistreplase）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）來源機(jī)制應(yīng)用不良反應(yīng)特點去乙?；溂っ概c乙酰化纖溶酶原形合成的復(fù)合物急性心肌梗塞，血栓栓塞性疾病大劑量可引起出血人胎盤中提純或DNA重組技術(shù)激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原對血栓中纖溶酶原具有選擇性67纖溶酶原纖溶酶(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶(+)(+)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和藥物作用部位t-PA纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物阿尼普酶(+)乙?；?+)(+)68第三代纖維蛋白溶解藥雷特普酶單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物

增強(qiáng)溶栓選擇性，減少出血、延長t1/2

69促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，水解纖維蛋白和纖維蛋白原。治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機(jī)化的血栓無效纖維蛋白溶解藥70不良反應(yīng):主要是出血，鏈激酶具有抗原性纖維蛋白溶解藥71第四節(jié)促凝血藥促凝血藥是用于治療因凝血因子缺乏、血小板減少或纖溶功能過強(qiáng)等所致凝血功能障礙的一類藥物。72凝血因子制劑血漿、凝血酶、抗血友病球蛋白促進(jìn)凝血因子成熟的藥物維生素K抗纖溶藥氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸促凝血藥分類73基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。天然來源的K1、K2是脂溶性，

人工合成的K3、K4是水溶性。作為

-羧化酶的輔酶，參與肝內(nèi)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的成熟。一、維生素K

(VitaminK)74凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)成熟的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氫醌型VitaminK環(huán)氧型VitaminKγ羧化酶環(huán)氧還原酶維生素K作用機(jī)制75臨床應(yīng)用：梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒、新生兒出血香豆素類藥物過量長期運(yùn)用廣譜抗生素

維生素K(VitaminK)76競爭性抑制纖溶酶原激活物；高濃度可直接抑制纖溶酶活性臨床用于纖溶亢進(jìn)所致的各種出血和鏈激酶、尿激酶過量所致出血過量可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗死二、氨甲苯酸與氨甲環(huán)酸77第五節(jié)

作用于造血系統(tǒng)的藥物抗貧血藥78

貧血是指循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)量或血紅蛋白量低于正常。缺鐵性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血再生障礙性貧血798081常用抗貧血藥鐵制劑葉酸維生素B1282吸收：十二指腸和空腸上段，F(xiàn)e3+必須轉(zhuǎn)為Fe2+吸收。一、鐵制劑內(nèi)源性鐵（衰老的紅細(xì)胞）外源性鐵來源83消耗過多、吸收不良攝入不足而需要增加妊娠,哺乳婦女嬰幼兒慢性失血胃,十二指腸切除術(shù)后機(jī)體缺鐵原因84影響鐵吸收的因素(＋)吸收(－)吸收胃酸↑胃酸↓VitaminC抗酸藥胃酸、果糖、半胱氨酸高磷、高鈣食物、茶、四環(huán)素85一、鐵制劑1.常用鐵劑口服鐵劑

硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨注射鐵劑

右旋糖酐鐵、山梨醇鐵862.藥理作用鐵為機(jī)體必需的微量元素鐵為血（?。┘t蛋白的主要組成成分，也是某些酶的組成成分主要用于治療缺鐵性貧血一、鐵制劑873.不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)急性鐵中毒去鐵胺(deferoxamine)

灌胃或肌內(nèi)注射以結(jié)合殘存的鐵進(jìn)行急救。一、鐵制劑88來源廣泛存在于動、植物中，尤以酵母、肝及綠葉蔬菜中含量較多。人體必須從食物中獲得。二、葉酸89葉酸

二氫葉酸