【醫(yī)學遺傳學】【遺傳性】第18章-遺傳咨詢

Chapter18GeneticCounseling&GeneticScreening遺傳咨詢（geneticcounseling）也稱為“遺傳商談”，是綜合應用遺傳學和臨床醫(yī)學的基本原理和技術，與遺傳病患者或親屬以及有關社會服務人員討論遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、治療和預后等問題，解答來訪者所提出的有關遺傳學方面的問題，并在權衡對個人、家庭、社會的利弊的基礎上，給予婚姻、生育、防治、預防等方面的醫(yī)學指導。CommonIndicationsforGeneticCounseling18.1常見的遺傳咨詢情況生育過患有遺傳病或先天畸形的后代；夫婦雙方或一方，或有親屬是遺傳病患者或有遺傳病家族史；夫婦雙方或一方可能是遺傳病基因攜帶者或染色體結(jié)構(gòu)或功能異常；高齡孕婦；不明原因的不育、不孕和習慣性流產(chǎn)；近親結(jié)婚；一方或雙方接觸致畸因素：如生物、物理、化學、藥物、農(nóng)藥等。18.2遺傳咨詢的主要過程（1）認真填寫病歷(Collectionofinformation)（2）對患者作必要的體檢(Assessment)（3）對再發(fā)風險作出估計(Recurrencerisk)（4）與咨詢者商討對策(Decision-making)（5）隨訪和擴大咨詢(Follow-up)18.3再發(fā)風險評估-----單基因疾病單基因病的基因型已明確者，再發(fā)風險率按孟德爾定律計算。一般遵循以下原則：（1）常染色體顯性遺傳病再發(fā)風險率一般為50%；（2）常染色體隱性遺傳病再發(fā)風險率一般為25%；（3）X連鎖隱性遺傳病，母親為攜帶者，男孩患病風險為50%，女孩有50%為攜帶者；若父親為患者，母親正常，男孩全部正常，女孩都是雜合子。例一對新婚夫婦，由于女方的弟弟患有苯酮尿癥（PKU），害怕今后會生育PKU患兒前來咨詢。此例應首先證實女方弟弟是否確為PKU患者，如果證實，則其父母應為雜合子攜帶者。這對夫婦女方為攜帶者的概率為2／3，男方為攜帶者的概率可從我國PKU人群發(fā)病率計出。根據(jù)國內(nèi)11省、市新生兒篩查資料，PKU發(fā)病率為1：16500，由此算出基因頻率約為0.0078，攜帶者的頻率為1／65（2pq），故生育患兒風險為1／65×2／3×1／4＝1／390，風險率不高。18.3再發(fā)風險評估一個血友病家系①前概率(priorprobability)：按遺傳方式，列出有關成員可能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律得出的理論概率。②條件概率（conditionalprobability)：在某種遺傳假設特定的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。③聯(lián)合概率(jointprobability)：前概率與條件概率在個體上表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。④后概率（posteriorprobability)：是一個相對概率。是在假設特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所占的比率。后概率=某一事件的聯(lián)合概率/各事件聯(lián)合概率之和。圖18-2一個白化病家系18.3再發(fā)風險評估----染色體病例1某婦女曾生育過一先天愚型患兒，現(xiàn)再次妊娠，懼怕再生同病患兒前來咨詢。對此病人需先核實患兒核型是否21三體性。如果證實核型為47，XX（XY），＋21，則其再發(fā)風險為1／650～1／1000。如果此婦女已35歲則再發(fā)風險會增加至1／350。又如發(fā)現(xiàn)母親為易位型攜帶者，則風險率大大增高，此時應囑該婦女作絨毛、羊水細胞的產(chǎn)前細胞遺傳學診斷。例2某男性，38歲，兩次結(jié)婚，第一妻妊娠8次均于妊娠2個月左右流產(chǎn)，故離婚，與第二妻婚后，女方受孕次亦均在3個月內(nèi)流產(chǎn)，要求明確流產(chǎn)原因及是否能再妊娠。女方核型正常，男主有13號染色體間的平衡易位t(13q;13q)。這類完全的羅氏易位攜帶者有5種：t(13q;13q)；t(14q;14q)；t(15q;15q)；t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于這類易位不能形成正常的配子，故不可能有正常的后代，這時應勸男方作絕育術，如雙方同意可進行人工授精領養(yǎng)。如果是非同源羅氏平衡易位，如t(13q;13q)等，則仍有3／4的機會生產(chǎn)畸形兒、流產(chǎn)或生育同樣的攜帶者，危害后代極大，也應勸阻再次妊娠。18.3再發(fā)風險評估----多基因疾病經(jīng)驗風險（empiricalrisk）與先證者關系唇裂±腭裂（%）單純腭裂（%）同胞（總風險）4.01.8同胞（無其他患病成員時）2.2同胞（有兩名患病同胞時）10.08.0同胞及雙親之一為患者時10.0子女4.33.0二級親屬0.6三級親屬0.3一般人群0.10.0418.3再發(fā)風險評估多基因遺傳病的復發(fā)風險率18.3再發(fā)風險評估----線粒體疾病12SrRNAm.1555A>G“千手觀音”

21位聾啞演員中18人有藥物史;部分耳聾患者對氨基糖甙類藥物有超敏性，導致臨床上常見的“一針致聾”現(xiàn)象。3.96631642合計4.2718422溫州2.866210麗水5.068158衢州3.334120臺州0.00061金華2.74273舟山6.408125紹興1.813166湖州4.359207杭州突變頻率a（%）A1555G突變陽性人數(shù)（人）非綜合征性耳聾人數(shù)（人）地區(qū)8.72780溫州門診0.00020寧波門診3001000101C1494T突變陽性人數(shù)（人）00.180.000.000.480.000.000.000.480.000.48突變頻率（%）0.000.000a:各地耳聾患者陽性突變?nèi)藬?shù)/非綜合征型耳聾人數(shù)浙江省各地市耳聾患者A1555G和C1494T突變頻率例1：先證者男性，6歲，先天性耳聾，父母聽力均正常，無家族史。求診時母親懷孕18周。耳聾基因檢測結(jié)果顯示先證者為GJB2g.235delC和g.512_513insAACG復合突變，父親攜帶GJB2g.235delC雜合突變，母親攜帶g.512_513insAACG雜合突變伴g.79G>A雜合+g.341A>G雜合變異（p.V27I+p.E114G），根據(jù)基因檢測結(jié)果的咨詢要點為：患者為GJB2基因復合突變引起的常染色體隱性遺傳耳聾，父母均為攜帶者，再生育風險為25%，羊水檢測可以幫助判斷胎兒的突變基因攜帶狀況。18.3再發(fā)風險評估結(jié)合基因診斷對遺傳方式難以確定的疾病進行遺傳咨詢例1：先證者男性，6歲，先天性耳聾，父母聽力均正常，無家族史。求診時母親懷孕18周。耳聾基因檢測結(jié)果顯示先證者為GJB2g.235delC和g.512_513insAACG復合突變，父親攜帶GJB2g.235delC雜合突變，母親攜帶g.512_513insAACG雜合突變伴g.79G>A雜合+g.341A>G雜合變異（p.V27I+p.E114G），根據(jù)基因檢測結(jié)果的咨詢要點為：患者為GJB2基因復合突變引起的常染色體隱性遺傳耳聾，父母均為攜帶者，再生育風險為25%，羊水檢測可以幫助判斷胎兒的突變基因攜帶狀況。18.3再發(fā)風險評估結(jié)合基因診斷對遺傳方式難以確定的疾病進行遺傳咨詢18.4遺傳篩查遺傳篩查（geneticscreening）遺傳篩查是在人群中對某種特定的基因型進行檢測，以確定攜帶此基因型的個體，這種基因型可能是致病基因或疾病易感基因，或者是能往下傳遞造成后代患病的基因。遺傳篩查是一項系統(tǒng)工程，是公共衛(wèi)生的一級預防措施。18.4遺傳篩查產(chǎn)前篩查新生兒篩查攜帶者篩查癥狀前篩查產(chǎn)前篩查孕早期篩查:血清學+超聲形態(tài)學孕中期篩查:血清學+超聲形態(tài)學目的：減少殘疾兒的出生，提高人口素質(zhì)理論上講，每一位孕婦都有必要參加遺傳篩查!出生缺陷的預防一級預防（孕前干預）針對各種可能導致出生缺陷的原因在孕前采取各種有效措施，防止出生缺陷的產(chǎn)生，這是預防出生缺陷最關鍵的環(huán)節(jié),也應該是最有效的途徑。出生缺陷的預防二級預防:實施“產(chǎn)前診斷管理辦法”，建立全國性產(chǎn)前診斷網(wǎng)絡，實現(xiàn)產(chǎn)前篩查診斷的有機結(jié)合。出生缺陷的預防三級預防:使出生缺陷及時得到治療和控制，開展新生兒和嬰幼兒體系體檢。產(chǎn)前篩查的主要病種21-三體綜合征神經(jīng)管缺陷18-三體綜合征篩查≠確診產(chǎn)前診斷本著自愿參加的原則，由醫(yī)務人員指導您開展產(chǎn)前保健。可能出現(xiàn)假陽性和假陰性對于高危孕婦最后確診還需要做羊水穿刺，行羊水染色體檢查妊娠早期孕婦體內(nèi)血清標志物時間:孕8-14周標志物MoM值水平PAPP-A0.43↓Free-HCGβ2.0-2.5↑1:300為截點檢出率:63%及早發(fā)現(xiàn),實行人工流產(chǎn).妊娠早期孕婦超聲形態(tài)學超聲時間:孕9-13末周頸背透明帶(nuchaltranslucency,NT)NT：≥3mm風險6%NT:≥4mm風險飆升31%NT:≥7.5mm風險50%妊娠早期超聲發(fā)現(xiàn)異常胎兒鼻骨缺乏95%以上胎兒鼻骨在孕9-13周末可觀察21-三體胎兒中，60-70%胎兒鼻骨缺失，結(jié)合血清學檢查，檢出率可達95%-97%18-三體胎兒中，50%鼻骨缺失13-三體胎兒中，30%鼻骨缺失妊娠中期的孕婦體內(nèi)血清標志物時間:懷孕15-20周，有二聯(lián)或三聯(lián)標志物MoM值水平AFP0.7-0.8↓uE30.6↓HCG1.8↑截斷點：1：270檢出率：67%患兒假陽率：5%超聲波檢查在胎兒畸形

產(chǎn)前篩查中有重要作用長期高分辨率超聲波圖像可進一步提供胎兒解剖學信息1次妊娠建議至少3次超聲檢查

建議3次超聲檢查時間孕18—22周：最佳檢出期，查大多畸形。孕32—34周：查出部分畸形孕38—39周：再次確認有無畸形，監(jiān)測胎兒生長發(fā)育、胎盤、羊水產(chǎn)前篩查流程圖孕婦產(chǎn)前檢查門診采集標本產(chǎn)前檢查實驗室高風險B超核準孕周低風險重新測定風險繼續(xù)妊娠高風險隨訪產(chǎn)前診斷神經(jīng)管畸形

Neuraltubedefects是一組主要包括無腦畸形和脊柱裂等疾病的嚴重出生缺陷,大約1500個出生嬰兒中有一個嬰兒發(fā)生脊柱裂開放性神經(jīng)管畸形（ONTD）基于不同人群，發(fā)生率為1/100095﹪的ONTDS是偶然發(fā)生的,無家族史基因和環(huán)境因素可發(fā)產(chǎn)生影響放射性污染化學污染有關脊柱裂咨詢?nèi)绻麐D女生育過一個脊柱裂嬰兒，再次懷孕生育脊柱裂孩子的危險性增大。約1/40的可能。如果生育過二個脊柱裂的嬰兒，再次懷孕生育脊柱裂孩子的危險約1/20個可能。婦女有某些慢性健康問題，包括糖尿病，癲癇（服用某些搞癲癇藥物）都會增加生脊柱裂嬰兒的危險性，約1/100。

新生兒篩查立法依據(jù)和起草過程

《母嬰保健法》第二十四條規(guī)定：醫(yī)療保健機構(gòu)對嬰兒進行體格檢查和預防接種，逐步開展新生兒疾病篩查、嬰兒多發(fā)病和常見病防治等醫(yī)療保健服務。立法依據(jù)和起草過程《母嬰保健法實施辦法》第三條規(guī)定，母嬰保健技術服務包括新生兒疾病篩查；第二十五條規(guī)定，醫(yī)療、保健機構(gòu)應當按照國家有關規(guī)定開展新生兒先天性、遺傳性代謝病篩查、診斷、治療和監(jiān)測。立法依據(jù)和起草過程《新生兒疾病篩查管理辦法》于1995年著手起草，經(jīng)組織專家多次進行討論修改并征求各省意見，2008年12月1日由衛(wèi)生部部務會議討論通過。新生兒疾病篩查定義和說明新生兒疾病篩查是指在新生兒期對嚴重危害新生兒健康的先天性、遺傳性疾病施行專項檢查，提供早期診斷和治療的母嬰保健技術。新生兒疾病篩查的疾病種類新生兒遺傳代謝病先天性甲狀腺功能減低癥苯丙酮尿癥等新生兒聽力障礙衛(wèi)生部根據(jù)需要對全國新生兒疾病篩查病種進行調(diào)整。省級衛(wèi)生行政部門可以根據(jù)本行政區(qū)域的實際情況，增加本行政區(qū)域內(nèi)新生兒疾病篩查病種，并報衛(wèi)生部備案。篩查的程序新生兒遺傳代謝病篩查程序血片采集、送檢、實驗室檢測、陽性病例確診和治療新生兒聽力篩查程序初篩、復篩、陽性病例確診和治療組織管理與質(zhì)量管理衛(wèi)生部全國新生兒疾病篩查的監(jiān)督管理工作根據(jù)醫(yī)療需求、技術發(fā)展狀況、組織與管理的需要等實際情況制定全國新生兒疾病篩查工作規(guī)劃和技術規(guī)范組織管理與質(zhì)量管理省級人民政府衛(wèi)生行政部門：本行政區(qū)域新生兒疾病篩查的監(jiān)督管理工作建立新生兒疾病篩查管理網(wǎng)絡組織醫(yī)療機構(gòu)開展新生兒疾病篩查工作根據(jù)實際情況，制定本地區(qū)新生兒遺傳代謝病篩查中心和新生兒聽力篩查中心設置規(guī)劃指定具備能力的醫(yī)療機構(gòu)為本行政區(qū)域新生兒疾病篩查中心

新生兒疾病篩查中心職責新生兒遺傳代謝病篩查的實驗室檢測、陽性病例確診和治療，聽力篩查陽性病例確診、治療掌握本地區(qū)新生兒疾病篩查、診斷、治療、轉(zhuǎn)診情況；負責本地區(qū)新生兒疾病篩查人員培訓、技術指導、質(zhì)量管理和相關的健康宣傳教育；承擔本地區(qū)新生兒疾病篩查有關信息的收集、統(tǒng)計、分析、上報和反饋工作。新生兒遺傳代謝病篩查實驗室篩查實驗室設在新生兒疾病篩查中心，應當具備下列條件具有與所開展工作相適應的衛(wèi)生專業(yè)技術人員，具有與所開展工作相適應的技術和設備；符合《醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理辦法》的規(guī)定；符合《新生兒疾病篩查技術規(guī)范》的要求。醫(yī)療機構(gòu)及其人員的責任開展新生兒疾病篩查是提高出生人口素質(zhì)，減少出生缺陷的預防措施之一。醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務人員應當開展新生兒疾病篩查的宣傳教育工作。設有產(chǎn)科或者兒科的醫(yī)療機構(gòu)，應當按照《新生兒疾病篩查技術規(guī)范》的要求，開展新生兒遺傳代謝病血片采集及送檢、新生兒聽力初篩及復篩工作。醫(yī)療機構(gòu)及其人員的責任不具備開展新生兒疾病篩查血片采集、新生兒聽力初篩和復篩服務條件的醫(yī)療機構(gòu)，應當告知新生兒監(jiān)護人到有條件的醫(yī)療機構(gòu)進行新生兒疾病篩查血片采集及聽力篩查。從事新生兒疾病篩查的醫(yī)療機構(gòu)和人員，應當嚴格執(zhí)行新篩技術規(guī)范，保證篩查質(zhì)量。開展新生兒疾病篩查的醫(yī)療機構(gòu)應當及時提供病例信息，協(xié)助新生兒疾病篩查中心做好前款工作。篩查的自愿和知情選擇新生兒疾病篩查遵循自愿和知情選擇的原則。醫(yī)療機構(gòu)在實施新生兒疾病篩查前，應當將新生兒疾病篩查的項目、條件、方式、靈敏度和費用等情況如實告知新生兒的監(jiān)護人，并取得簽字同意。病患兒的確診新生兒遺傳代謝病篩查中心發(fā)現(xiàn)新生兒遺傳代謝病陽性病例時，應當及時通知新生兒監(jiān)護人進行確診。開展新生兒聽力初篩、復篩的醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)新生兒疑似聽力障礙的，應當及時通知新生兒監(jiān)護人到新生兒聽力篩查中心進行聽力確診。病患兒治療醫(yī)療機構(gòu)發(fā)現(xiàn)新生兒患有遺傳代謝病和聽力障礙的，應當及時告知其監(jiān)護人，并提出治療和隨診建議。有條件的醫(yī)療機構(gòu)應當開展新生兒遺傳代謝病的治療工作。省級衛(wèi)生行政部門根據(jù)具體情況，協(xié)調(diào)有關部門，為患有遺傳代謝病和聽力障礙的新生兒提供治療方面的便利條件。新篩中心的監(jiān)督管理衛(wèi)生部組織專家定期對新生兒疾病篩查中心進行抽查評估。經(jīng)評估不合格的，省級人民政府衛(wèi)生行政部門應當及時撤銷其資格。新生兒遺傳代謝病篩查實驗室應當接受衛(wèi)生部臨床檢驗中心的質(zhì)量監(jiān)測和檢查?？h級以上地方人民政府衛(wèi)生行政部門應當對本行政區(qū)域內(nèi)開展新生兒疾病篩查工作的醫(yī)療機構(gòu)進行監(jiān)督檢查。罰則醫(yī)療機構(gòu)未經(jīng)省、自治區(qū)、直轄市人民政府衛(wèi)生行政部門指定擅自開展新生兒遺傳代謝病篩查實驗室檢測的，按照《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》第四十七條的規(guī)定予以處罰。第四十七條診療活動超出登記范圍的，由縣級以上人民政府衛(wèi)生行政部門予以警告、責令其改正，并可以根據(jù)情節(jié)處以3000元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷其《醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》。罰則開展新生兒疾病篩查的醫(yī)療機構(gòu)違反本辦法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級以上地方人民政府衛(wèi)生行政部門責令改正，通報批評，給予警告違反《新生兒疾病篩查技術規(guī)范》的未履行告知程序擅自進行新生兒疾病篩查的；未按規(guī)定進行實驗室質(zhì)量監(jiān)測、檢查的；違反本辦法其他規(guī)定的?！缎律鷥杭膊『Y查技術規(guī)范》組成